抗血小板藥和抗凝藥的臨床合理應(yīng)用

抗血小板藥和抗凝藥的臨床合理應(yīng)用第1頁/共113頁

血栓形成有三個主要因素：血管壁改變（內(nèi)皮細(xì)胞損傷、抗栓功能減弱）血液成分改變（血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成）血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成）血管壁血液成分血流改變第2頁/共113頁動脈血栓疾病預(yù)防和治療—合理應(yīng)用抗血小板藥物建議第3頁/共113頁動脈粥樣硬化血栓病

—世界上首位死亡原因動脈硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌癥暴力死亡愛滋病死亡數(shù)(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8個發(fā)達(dá)和發(fā)展中地區(qū)第4頁/共113頁

人類可以伴動脈粥樣硬化而生存，但卻會因動脈粥樣硬化血栓形成而死亡。第5頁/共113頁動脈粥樣硬化與血栓形成FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46附壁血栓(如TIA/UA)

脂質(zhì)池巨噬細(xì)胞內(nèi)部張力外部切變力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如IS/MI)動脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓第6頁/共113頁動脈粥樣硬化血栓形成和微循環(huán)Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑塊破裂微血管阻塞栓子形成冠脈微栓塞腦血管微栓塞第7頁/共113頁動脈粥樣硬化血栓形成——

全身性和進(jìn)展性疾病改編自LibbyP.Circulation.2001;104:365-372動脈硬化穩(wěn)定性心絞痛//間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛MI缺血性腦卒中/TIA嚴(yán)重腿部缺血間歇性跛行CV死亡ACS血栓形成第8頁/共113頁動脈粥樣硬化血栓形成

—具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中風(fēng)/TIA

危重的下肢缺血臨床無癥狀心血管死亡年齡增長穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛}ACS第9頁/共113頁動脈粥樣硬化血栓形成的主要臨床表現(xiàn)一過性缺血發(fā)作缺血性中風(fēng)心絞痛（穩(wěn)定性、不穩(wěn)定性）心肌梗死間歇性跛行急性肢體缺血,靜息痛,壞疽,壞死缺血性猝死第10頁/共113頁ACS中的新術(shù)語CannonCP.JThrombThrombolysis.1995;2:205-218.抗血栓形成治療穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定性心絞痛非

Q-波MI溶栓劑直接PCIQ-波MI分－

小時天－周STEMIUA/NSTEMI動脈粥樣硬化血栓形成新術(shù)語老術(shù)語斑塊破裂第11頁/共113頁

血栓形成

動脈粥樣硬化斑塊及其表面損傷

血管內(nèi)膜下基底膠原纖維暴露血小板活化、黏附、聚集反應(yīng)

激活凝血系統(tǒng)血栓形成

第12頁/共113頁日益增多的證據(jù)表明，血小板在動脈硬化的發(fā)病、血栓形成（尤其是動脈血栓）過程中起重要作用抗血小板藥可延長血栓性疾病患者縮短了的血小板生存期，在動脈粥樣硬化的抗栓療法中居重要地位其療效已得到國際各中心大量臨床肯定。

第13頁/共113頁

粥樣硬化斑塊、表面糜爛、斑塊破裂

血管內(nèi)皮損傷

激活血小板

激活凝血系統(tǒng)

血栓形成

血栓形成

第14頁/共113頁血小板在血栓形成中的作用：

血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在異?；驌p傷的內(nèi)皮表面，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板釋放ADP使更多的血小板發(fā)生更致密的聚集形成牢固不能解聚的團(tuán)塊

血栓第15頁/共113頁已形成的動脈粥樣硬化斑塊，表面靡爛及斑塊破裂，使血管損傷，激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受體以V.W因子為橋梁粘附于內(nèi)皮下膠原纖維上，同時血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成復(fù)合物（GPⅡb/Ⅲa）即纖維蛋白原受體，通過纖維蛋白原使鄰近的血小板間發(fā)生聚集、變形，形成白色血栓。血小板膜磷脂在磷脂酶作用下釋放花生四烯酸轉(zhuǎn)化為TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收縮，血栓形成。第16頁/共113頁血管內(nèi)皮損傷血小板凝血酶系統(tǒng)內(nèi)源性5-HT多巴胺腎上腺素內(nèi)源性ADP釋放血小板膜糖蛋白Ib（GPIb））血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成復(fù)合物（GPIIb/IIIa）纖維蛋白受體血小板膜磷脂粘附于內(nèi)皮下膠原纖維血小板聚集纖維蛋白原磷脂酶花生四烯酸TXA2血栓形成血管收縮–）激活VWF第17頁/共113頁血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結(jié)合位點ADP凝血酶血小板第18頁/共113頁抗血小板藥物血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸(ASA)磷酸二酯酶抑制劑潘生丁西洛他唑ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得）血小板纖維蛋白原受體拮抗劑

糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑—阿昔單抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等

第19頁/共113頁阿司匹林

(Aspirin)藥理作用血栓素A2抑制劑

抑制血小板的第二相聚集。

1.抑制環(huán)氧酶，阻礙AA衍變?yōu)門XA2。

2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。

3.抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放。用法：阿斯匹林：50mg~300mgq.d.第20頁/共113頁雙嘧達(dá)黃（Dipyridamoll）潘生丁

藥理作用：磷酸二酯酶抑制劑

抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小板內(nèi)環(huán)核肝酸含量（CAMP），增強(qiáng)內(nèi)源性

PGI2而起作用。抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集。高濃度時（50mg/ml）可抑制血小板釋放反應(yīng)。用法：25—100gTid第21頁/共113頁培達(dá)（西洛他唑）

（磷酸二酯酶抑制劑）抑制各種制聚劑引起的血小板聚集和解聚藥理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP濃度上升，抑制血小板聚集；比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更強(qiáng)力抑制血小板，并對血小板聚集塊有解離作用第22頁/共113頁能抑制血小板的二相聚集，對一相聚集也有抑制作用減少冠脈介入治療后的再狹窄率使血管平滑肌細(xì)胞cAMP濃度上升，使血管擴(kuò)張增加末梢動脈的血流量用法：50mgBid第23頁/共113頁

噻氯匹定(Ticlopidine)(抵克立得力抗栓)

ADP-受體拮抗劑

藥理作用：

①

ADP誘導(dǎo)——血小板膜上GPIIb/IIIa受體與纖維蛋白結(jié)合部位的暴露——結(jié)合↓

——血小板聚集↓

（一）第24頁/共113頁

ADP介導(dǎo)②血小板誘導(dǎo)劑（凝血酶活化因子）纖

（—）維蛋白原與血小板GPIIb/IIIa受體結(jié)合——血小板聚集第25頁/共113頁③降低纖維蛋白原與“低親和性”結(jié)合部位的親和力——血小板聚集

ADP亞型受體介導(dǎo)

(抑制)④

ADP腺苷環(huán)化酶（AC）

cAMP血小板聚集

用法：力抗栓

0.25Bid第26頁/共113頁氯吡格雷（Clopidogrel，波立維）

ADP-受體拮抗劑

噻吩吡啶類化合物,結(jié)構(gòu)類似噻吩吡啶具有不可逆的血小板抑制作用。藥理作用：

1.抑制ADP受體——纖維蛋白原與血小板

GPIIb/IIIa受體結(jié)合——血小板聚集

2.抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。

3.減少有功能的ADP受體的數(shù)量——對激活的

AC抑制作用——CAMP——血小板聚集第27頁/共113頁通過選擇性抑制ADP與其受體結(jié)合發(fā)揮作用阻斷血小板聚集的進(jìn)程

波立維阻斷ADP受體

ADPADP纖維蛋白原結(jié)合位點波立維波立維纖維蛋白原結(jié)合減少纖維蛋白原血小板第28頁/共113頁波立維的藥理學(xué)吸收(口服):快速，不受食物或者抗酸藥物影響代謝:快速肝臟代謝半衰期:8小時(但對于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為7–10天)排泄:5天后50%出現(xiàn)在尿中，

46%通過大便標(biāo)準(zhǔn)劑量:75mg每天一次負(fù)荷劑量300mg能快速起作用3小時內(nèi)提供全部的抗血小板效果1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.第29頁/共113頁波立維的藥理學(xué)

波立維與心血管病人任何經(jīng)常處方藥物沒有明顯的不良藥物-藥物相互作用;在同時服用其他藥物的病人，波立維超過阿司匹林的好處依然維持當(dāng)與其他抗血栓藥物(華法林、肝素等)同時應(yīng)用時，應(yīng)當(dāng)注意1.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.第30頁/共113頁氯吡格雷75mg最佳的抗血小板劑量N=20N=20N=21N=30N=21N=11N=22N=20N=20N=19N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰劑10mg25mg50mg75mg100mg250mgb.i.d.-20-100102030405060平均I抑制

%

血小板聚集噻氯匹定第31頁/共113頁負(fù)荷量氯吡格雷在3Ｈ內(nèi)提供快速

和全部抗血小板效果11.Dataonfile,Sanofi-Synthélabo,1999,internalreportPDY3494.100-200204060801.536242748時間(小時)平均抑制(%)氯吡格雷75mg氯吡格雷300mg*與氯吡格雷

75mg比較，*p<0.002(n=20/組)*****健康志愿者第32頁/共113頁GPIIb/IIIa單克隆抗體血小板纖維蛋白受體拮抗體藥理作用

特異地阻斷纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板聚集延長出血時間，減輕血栓重量，延長血管堵塞時間。對心率、血壓及血小板沒有明顯影響。

可減輕PTCA后死亡率、心梗發(fā)生率和需要再次血管再通手術(shù)發(fā)生率。第33頁/共113頁血小板纖維蛋白受體拮抗體

（CTE3Fab，商品名Reopro）

AbciximabTirofiban、

RGD多肽IntegrelinEptifibatide

Lamifiban

第34頁/共113頁結(jié)論

所有危險病人都應(yīng)該考慮常規(guī)長期抗血小板治療廣泛高危病人抗血小板治療可降低嚴(yán)重血管事件:急性腦卒中和急性心肌梗死(MI)先前的腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作和先前的心肌梗死冠狀動脈疾病(如不穩(wěn)定性心絞痛、心衰)外周動脈疾病(如間歇跛行)栓塞高危(如房顫)其他高度危險因素(如糖尿病)11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.BraunwaldEetal.

JAmCollCardiol2000;36:970–1062.3.BertrandMEetal.EurHeartJ2000;21:1406–32.第35頁/共113頁結(jié)論

長期使用低劑量阿司匹林

(75–150mg/天)與較高劑量的阿司匹林一樣有效1

ADP受體拮抗劑（波立維）是唯一已經(jīng)顯示優(yōu)于阿司匹林的抗血小板制劑1,2在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用第二個抗血小板藥物

(如氯吡格雷*或一種

GPIIb/IIa拮抗劑)帶來額外的更多獲益11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.

AntiplateletTrialists’

Collaboration.BMJ1994;308:81–106.3.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed

2001;345:494–502.第36頁/共113頁靜脈血栓栓塞性疾病預(yù)防和治療----抗凝藥物的合理進(jìn)展第37頁/共113頁深靜脈血栓(DVT)、肺栓塞(PE)?肺栓塞(PulmonaryEmboliPE)是指血栓移動至肺動脈,

減少或阻斷血流的一種嚴(yán)重臨床病癥，有較高的病死率?栓塞肺動脈的栓子75%～90%來源于下肢深靜脈和盆腔靜脈叢內(nèi)的血栓?深靜脈血栓(DVT)是指在下肢靜脈、腹股溝或上肢遠(yuǎn)端靜脈形成血栓第38頁/共113頁DVT的自然病程

?未經(jīng)治療的近端DVT1/3至2/3的患者可發(fā)生臨床PE

另外1/3的患者可發(fā)生亞臨床PE

在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)，未經(jīng)治療的PE可復(fù)發(fā)

?靜脈炎后綜合征(10-30%的DVT)與慢性靜脈功能不全相關(guān)的疼痛、水腫、皮膚變色、以及潰瘍

第39頁/共113頁

VTE：一種威脅生命的疾病PE死亡人數(shù)11%患者2周內(nèi)死亡?17%患者3個月內(nèi)死亡?死亡病例中45%死于PE?復(fù)發(fā)性PE8%PE患者于3個月之內(nèi)復(fù)發(fā)34%復(fù)發(fā)病例于2個月之內(nèi)死亡47%復(fù)發(fā)病例于3個月之內(nèi)死亡GoldhaberSZ,etal.

Lancet1999;353:1386–1389.01020304050607080904026810121416從診斷日起

(天)

*excludesPEfirstrecognisedatnecropsy?includesPEfirstrecognisedatnecropsy

急性PE之后的累積死亡率

第40頁/共113頁VTE

“無聲的殺手”尸體解剖：醫(yī)院死亡者10-25%與PE有關(guān)1住院患者大約1%死于PE190%以上PE患者血栓來源于DVT280%PE患者無起病臨床癥狀32/3PE死亡在1-2小時內(nèi)發(fā)生3第41頁/共113頁是否亞洲VTE發(fā)病率低?第42頁/共113頁VTE前瞻性登記研究

Prospective

Registry

On

Venous—Thromboembolic

Events

(PROVE)第43頁/共113頁EligiblepatientsbyCountry-Total

Total=3,361analysablepatientswithultrasoundconfirmedDVTAsiancountries:45.5%Non-Asiancountries:54.5%

第44頁/共113頁PROVE顯示

?整個PROVE入組人群相比，亞洲人群和西方人群有十分相近的DVT危險因素

?極少數(shù)有DVT危險因素的病人已經(jīng)在早期接受了血栓預(yù)防

?

DVT的發(fā)生部位,臨床癥狀,發(fā)生科室等情況,亞洲人群和西方人群未存在明顯差異

?在亞洲國家DVT的預(yù)防明顯低于西方國家第45頁/共113頁Virchow血栓形成三因素：血流停滯、血管壁損傷、血液高凝狀態(tài)

?身體活動減少合并創(chuàng)傷、手術(shù)和其他嚴(yán)重的疾病血栓栓塞病史、心輸出量減少、腫瘤、心臟病、肥胖、口服避孕藥和妊娠等

?凝血機(jī)制異常：抗凝血酶缺乏、蛋白C和蛋白S乏血小板減少癥和纖溶酶原激活抑制物增加

?上腔靜脈留置插管、放置起博器血栓病—21世紀(jì)醫(yī)生面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)

靜脈血栓、肺栓塞危險因素第46頁/共113頁靜脈血栓形成的常見部位

?

小腿腓腸肌部位是DVT形成的最常見部位,

如無預(yù)防,發(fā)生率約30-60%

?腘靜脈或股靜脈發(fā)生率約10-20%

?靜脈管徑越大所形成的栓子也越大第47頁/共113頁病例報告李xx，女、27歲。第2胎妊娠3個月時出現(xiàn)左下肢疼痛、腫漲、潮紅;反復(fù)咳嗽，診為支氣管炎，抗菌素治療未能痊愈。10天后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院超聲發(fā)現(xiàn)左髂、股靜脈血栓閉塞；引產(chǎn)術(shù)后給LMWH14天未能緩解。于2003年7月29日轉(zhuǎn)入我院。靜脈造影示左髂總靜脈完全閉塞，血栓延伸入下腔靜脈。第48頁/共113頁血栓一直延伸到腎靜脈開口下方，且在下腔靜脈內(nèi)漂浮擺動。第49頁/共113頁血栓一直延伸到腎靜脈開口下方，且在下腔靜脈內(nèi)漂浮擺動。第50頁/共113頁腎靜脈以上尚未見有靜脈血栓。第51頁/共113頁從上腔靜脈徑路在腎靜脈上方植入IVC過濾器第52頁/共113頁造影示IVC過濾器開放通暢，從而保證下腔靜脈內(nèi)巨大血栓萬一脫落亦不至于造成大面積肺栓塞。但如何處理血栓呢？外科認(rèn)為手術(shù)取栓風(fēng)險太大，需待血栓相對機(jī)化固定后才考慮第53頁/共113頁盡管病人DVT發(fā)生已超過1個月，但仍嘗試溶栓治療。給UK100萬U(首劑）、50萬Ux7天。同時給以LMWH抗凝2003年8月12日復(fù)查造影，IVC過濾器開放通暢第54頁/共113頁左下肢紅、腫、痛完全消失；再給病人以華發(fā)令抗凝治療。隨訪6個月未再發(fā)第55頁/共113頁如履薄冰、戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢！第56頁/共113頁VTE：經(jīng)常得不到及時診斷所有致死性PE病例在死亡前得到診斷的不足一半

1約80%DVT病例無臨床表現(xiàn)2,31.GoldhaberSZ,etal.AmericanJournalofMedicine,1982,73:822-826.2.LethenH,etal.AmericanJournalofCardiology,1997,80:1066-1069.3.SandlerDA,etal.J.RoyalSoc.Med,1989,82:203-205.DVT致死性PE第57頁/共113頁VTE的預(yù)防理論基礎(chǔ)VTE在臨床上表現(xiàn)可不明顯VTE和PE經(jīng)常得不到及時正確診斷確診后再治療使易感病人處于過高的危險中疾病的初發(fā)癥狀可能就是致命的肺栓塞VTE的預(yù)防非常必要！第58頁/共113頁預(yù)防治療將降低病人的VTE和PE的發(fā)生率第59頁/共113頁不作預(yù)防情況下，內(nèi)、外科總的

DVT的危險性和發(fā)生率

病人組 DVT發(fā)生率 95%CI (加權(quán)平均數(shù))卒中 54% 49%-59%擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù) 51% 47%-54%多發(fā)創(chuàng)傷 48% 43%-53%脊髓損傷 38% 31%-66%全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) 34% 30%-39%后路前列腺切除術(shù) 30% 26%-34%普外科 25% 24%-27%婦產(chǎn)科手術(shù) 24% 16%-34%心肌梗死 24% 18%-30%普通內(nèi)科 27% 19%-36%神經(jīng)外科 22% 20%-28%老年科(>65歲) 9% 5-15%75%-80%20%-25%發(fā)病危險性第60頁/共113頁與DVT有關(guān)的臨床因素年齡:促使靜脈回流的肌肉泵作用缺乏以前有靜脈血栓病史靜脈功能不足，靜脈曲張充血性心衰慢性呼吸衰竭肥胖年齡:血液流變學(xué)和凝血系統(tǒng)的改變癌癥手術(shù)制動失代償?shù)某溲孕乃ソ谛募」Ｈ酗L(fēng)合并癱瘓炎癥感染脫水心肌梗塞肥厚性心肌病腎病綜合征患者疾病血流淤滯DVT的危險性高凝狀態(tài)血管內(nèi)皮破壞手術(shù)感染第61頁/共113頁行動計劃

增強(qiáng)醫(yī)生和病人對于靜脈栓塞疾病的認(rèn)知

?針對疾病知識、預(yù)防措施的國內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查

?針對VTE的危險，和血栓預(yù)防指南進(jìn)行更多的繼續(xù)教育

?針對危險評估使用更簡單的診斷方法

?針對不同的預(yù)防措施、不同的危險分層、不同的病人進(jìn)行療效－利益評估第62頁/共113頁行動計劃增加各個學(xué)科之間的橫向聯(lián)系和交流，建立對于靜脈栓塞疾病立體化的防治網(wǎng)絡(luò)，（心內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、監(jiān)護(hù)中心、普通外科、骨外科、腫瘤科、老年科、血管外科，…）第63頁/共113頁預(yù)防（Prevention）>

治療（Treatment）

VTE第64頁/共113頁SeventhACCPConsensusConferenceonAntithromboticTherapyChest2004;126:338S-400SW.Geerts,chairG.PineoJ.HeitD.BergqvistM.LassenC.ColwellJ.Ray第七屆ACCP

血栓栓塞預(yù)防指南第65頁/共113頁ACCP

預(yù)防深靜脈血栓指南

在中國的應(yīng)用

靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療

--中國專家共識

中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會

第66頁/共113頁ACCP抗栓和溶栓治療指南

—證據(jù)級別推薦方法第67頁/共113頁VTE

的干預(yù)策略

識別高?；颊哳A(yù)防性抗凝第68頁/共113頁個體預(yù)防個體血栓栓塞危險性評估根據(jù)危險性制定血栓預(yù)防方案分組預(yù)防依據(jù)患者特點分入不同組別對各組患者進(jìn)行血栓預(yù)防血栓預(yù)防方法第69頁/共113頁血栓危險因素很難界定，根據(jù)疾病種類及病程而有所不同預(yù)防治療復(fù)雜性（不同危險因素會產(chǎn)生相互作用）個體危險性評價及血栓預(yù)防的臨床益處尚未得到肯定無法證實哪些患者無需進(jìn)行血栓預(yù)防障礙：患者依從性不足強(qiáng)烈推薦進(jìn)行分組血栓預(yù)防個體化血栓預(yù)防的依據(jù)第70頁/共113頁認(rèn)識DVT的危險因素遺傳性的高凝狀態(tài)抗凝血酶III因子缺乏C蛋白缺乏S蛋白缺乏C蛋白活性抵抗V因子R506Q條帶突變高半胱氨酸血癥凝血素基因突變（2021A）纖維蛋白溶酶原不足血纖維蛋白原異常獲得性高凝狀態(tài)吸煙肥胖妊娠口服避孕藥激素替代治療肝素相關(guān)性血小板減少癥抗磷脂綜合征惡性腫瘤抗腫瘤藥物骨髓增殖性綜合征腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)病炎性腸病第71頁/共113頁血栓栓塞危險性分組危險水平DVT，％PE，％腓腸肌近端臨床致死性低度危險

<40歲、無危險因素的小手術(shù)患者20.40.2<0.01中度危險有其它危險因素的小手術(shù)患者年齡40~60歲、無危險因素的手術(shù)患者10~202~41~20.1~0.4高度危險

>60歲，或40~60歲但合并危險因素（VTE病史、腫瘤、凝血因子高凝狀態(tài)）的外科手術(shù)患者20~404~82~40.4~1.0極度高危險有多重危險因素的外科手術(shù)患者（>40歲、腫瘤、VTE病史）髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，髖部骨折，嚴(yán)重創(chuàng)傷，脊柱損傷40~8010~204~100.2~5第72頁/共113頁

患者群：內(nèi)科：無活動障礙，住院時間短外科：手術(shù)時間<30min，可以活動無其他危險因素推薦的預(yù)防措施：無特殊預(yù)防治療活動低?；颊叩?3頁/共113頁

患者群：內(nèi)科：臥床/病重 外科：大型普外手術(shù)、泌尿及婦科手術(shù)證據(jù)證明：LDUH~LMWH

可供選擇的抗凝方法：LDUH

LMWH

IPC（高出血危險性）治療開始：越快越好治療時間：出院（而不是“可以活動”）中?；颊叩?4頁/共113頁

患者群：接受大型骨科手術(shù)的患者可供選擇的抗凝藥物：LMWH

fondaparinux（未上市）

OVKA（INR2-3）治療開始：術(shù)后（若HFS延遲進(jìn)行，術(shù)前即開始預(yù)防）抗凝時間：>10天（2~4周）高?；颊叩?5頁/共113頁

危險性50~70%的癥狀性VTE和80~90%的肺栓塞發(fā)在非外科病人普通內(nèi)科病人如不作預(yù)防，DVT的發(fā)生率約15%；但有癥狀的病人并不常見，故難于確定具體預(yù)防對象大多數(shù)內(nèi)科病人有多個危險因素預(yù)防建議：給以UFH/LMWH可使有或無癥狀的VTE的發(fā)病風(fēng)險減少50%內(nèi)科病人預(yù)防性治療的最佳時期尚未明確內(nèi)科患者的血栓預(yù)防第76頁/共113頁哪些內(nèi)科患者需要預(yù)防？第77頁/共113頁內(nèi)科重癥患者血栓預(yù)防治療的推薦方案第一步:系統(tǒng)評估所有住院病人因內(nèi)科急癥住院的病人/需制動3天或以上的病人第二步:對因下列原因住院/有下列危險因素的病人考慮進(jìn)行血栓預(yù)防治療住院原因危險因素充血性心力衰竭NYHAIII/IV年齡>60歲/腫瘤患者急性肺疾病既往有VTE病史/肥胖/靜脈曲張急性感染性疾病慢性心臟病/慢性肺疾病內(nèi)科炎癥性疾病接受激素治療/血栓栓塞體質(zhì)第三步:無禁忌癥者給予血栓預(yù)防治療2周UFH/LMWH對抗凝治療有禁忌癥者給予漸進(jìn)式加壓襪/間歇加壓泵治療對非常高危者應(yīng)聯(lián)合使用LMWH/UFH和機(jī)械裝置第78頁/共113頁

建議接受外科手術(shù)的癌癥患者，采取與其當(dāng)前危險狀態(tài)相匹配的預(yù)防性抗栓治療（1A，參照相關(guān)外科手術(shù)部分的建議)

由于急性疾病而臥床的癌癥住院患者，建議采取與其當(dāng)前的危險狀態(tài)相適宜的預(yù)防性抗栓治療（1A，參照相關(guān)內(nèi)科患者處理的相關(guān)建議）對于長期置入中心靜脈導(dǎo)管（CVCs）的癌癥患者，建議無需常規(guī)預(yù)防血栓形成（2B）。特別建議不使用LMWH

（2B），并反對使用固定計量的華法林（1B)癌癥患者的血栓預(yù)防第79頁/共113頁癌癥患者的血栓預(yù)防腫瘤病人發(fā)生VTE的風(fēng)險比普通內(nèi)科病人高6倍，占所有新發(fā)VTE的20%；腫瘤病人行外科手術(shù)時發(fā)生DVT和致命性PE的風(fēng)險比非腫瘤病人分別高2倍和3倍腫瘤病人如發(fā)生VTE，其死亡率比不伴VTE的腫瘤病人高3.5倍腫瘤病人的VTE預(yù)防比非腫瘤病人更為重要：發(fā)生率高，死亡率高，診斷更困難，治療效果更差，更容易發(fā)生出血并發(fā)癥臥床或能活動的腫瘤病人建議給以LMWH/LDUH預(yù)防VTE(1A)對于腫瘤病人給以LMWH（4周~1年）作預(yù)防性治療，可明顯改善病人的存活率對于長期置入中心靜脈導(dǎo)管（CVCs）的癌癥患者，建議無需常規(guī)預(yù)防血栓形成（2B）。特別建議不使用LMWH（2B），并反對使用固定計量的華法林（1B)第80頁/共113頁長途旅行的血栓栓塞預(yù)防建議旅行超過時間6小時，無論有無

VTE的危險，應(yīng)該注意避免下肢和腰部的緊身衣物，避免脫水，并且經(jīng)常進(jìn)行腓腸肌曲伸活動（1.C）有VTE危險者應(yīng)該考慮松緊合適、低于膝蓋的逐級加壓襪以對踝部提供15-30mmHg的壓力，或行程前應(yīng)用一劑LMWH或fondaparinux（2.B）不建議應(yīng)用阿司匹林作為旅行相關(guān)VTE的預(yù)防。

Newrecommendations

新建議第81頁/共113頁內(nèi)科患者血栓預(yù)防治療方法內(nèi)科患者血栓預(yù)防低分子肝素（推薦）普通肝素（推薦）華法林（不推薦）機(jī)械方法（支持?jǐn)?shù)據(jù)不足）預(yù)防血栓推薦（1A級）

-低劑量普通肝素

-高劑量低分子肝素第82頁/共113頁機(jī)械性預(yù)防包括：周期性充氣加壓泵(intermittentpneumaticcompression)和分級加壓彈性長襪(graduatedcompressionstockings)等，均可增加下肢靜脈回流，減少靜脈淤血和DVT,但不降低死亡率和PE發(fā)生率機(jī)械性預(yù)防主要用于高出血危險的患者（證據(jù)級別：1C＋）抗凝為基礎(chǔ)的預(yù)防治療的輔助（證據(jù)級別：2A）為保證正確的使用和最佳的依從性，應(yīng)采取謹(jǐn)慎的態(tài)度（證據(jù)級別：1C+）靜脈血栓栓塞的預(yù)防一般建議第83頁/共113頁肝素和華法林的作用部位ClotIntrinsicpathwayExtrinsicpathwayTMTFCa2+XaTFPIPCaPCPSXIIIXXIXIIXIIaFibrinFibrinogenXaVaPLCa2+IIaVIIInhibition

byheparinsInhibitionbyVitaminKantigonistsCoagulationmechanismsXaEndogenousanticoagulantATIIIATIIIXIaVIIaVIIIaCa2+PLIXaRosenbergRD,AirdWC.NEnglJMed.1999;340:1555–1564HirshJ,etal.

Chest.1995;108(suppl):258–275SSamamaCMetal.ThrombHaemost.July2001.ISTHAbstractOC2343HirshJ,FusterV.Circulation.1994;89:1469–1480HirshJ,FusterV.Circulation.1994;89:1449–1468Legend第84頁/共113頁Boneuetal.SangThromboseVaisseaux.1998;10:291-313.XaIIVIIa組織因子Ca2+XIa內(nèi)源性途徑外源性途徑XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性

纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白凝塊XaVaPLCa2+VII凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL凝血平衡過程:

凝血瀑布中-因子Xa的核心作用Xa因子：核心因子連接兩個凝血途徑Xa因子作用于凝血連鎖反應(yīng)的誘導(dǎo)水平和放大水平1個分子Xa因子產(chǎn)生1800個凝血酶分子第85頁/共113頁維生素K拮抗劑凝血因子II、VII、IX、X轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕托枰猇itK催化,華法林阻礙VitK代謝，使VitK缺乏，顯著減少上述四種凝血因子的合成。用法：5mg/d，連續(xù)5天，以后每天1-15mg/d,一凝血酶原時間延長1.3-1.5-2.0倍為維持量1mg/d,連續(xù)5天后逐漸加量，使凝血酶原時間延長1.3-1.5-2.0倍為維持量。不良反應(yīng)：出血、皮膚壞死長期應(yīng)用于心房顫動的病人第86頁/共113頁凝血酶間接抑制劑肝素Heparin改變抗凝血酶III的構(gòu)造抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa抑制凝血酶的生成和活性用法：500u或70u/kg，使APTT維持在正常值1.5-2.0倍第87頁/共113頁低分子量肝素LowMolecularWeightHeparin普通肝素經(jīng)各種解聚分組法制備的一種短鏈制劑

MW4000-6000，含4-40個糖基LMWHs每條鏈都含戊糖序列，但因制備損傷， 與ATIII親和力減弱LMWHs鏈短，抑制FXa作用強(qiáng)，抑制FIIa作用弱，對APTT影響小第88頁/共113頁低分子肝素（LMWH克賽)

（Lowmolecularweighthaparins)抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成抗Xa活性作用強(qiáng)，生物利用度高，半衰期長，出血少不必檢測APTT第89頁/共113頁肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥

Heparin-inducedthrombocytopenia

Mythorreality?

第90頁/共113頁UFH或LMWH的HIT的發(fā)生率

UFH的HIT發(fā)生率為1–3%,因不同人群而不同

(CVS和矯形外科手術(shù)高于內(nèi)科患者)

LMWH出現(xiàn)HIT抗體陽性和肝素誘導(dǎo)的血小板減少/血栓的發(fā)生率低于UFH

臨床診斷困難Paymoreattention!第91頁/共113頁

低分子肝素互不相同

依諾肝素平均分子量最低依諾肝素抗Xa/IIa活性比值最高依諾肝素皮下注射達(dá)峰時間最短依諾肝素抗Xa活性血漿

半衰期最長依諾肝素多重作用機(jī)制：

抗Xa,抗IIa,TFPI,VanWillebrand因子….第92頁/共113頁凝血酶直接抑制劑水蛭素

凝血酶特異抑制劑，與凝血酶1：1結(jié)合形成復(fù)和物，使凝血酶失活。用法：首劑0.1mg/kg，以后每小時

0.1mg/kg第93頁/共113頁DVT的預(yù)防（總原則）一、出血傾向，靜脈血栓高危病人－機(jī)械性預(yù)防，如彈力襪

15~30mmHg二、無需阿司匹林預(yù)防靜脈血栓三、LMWH，fondaparinux和直接凝血酶抑制劑（諾保思泰）等經(jīng)過腎臟清除，在應(yīng)用時應(yīng)考慮腎受損程度，必要時

UFH替代四、神經(jīng)阻滯麻醉或使用鎮(zhèn)痛藥時，預(yù)防性抗凝治療需謹(jǐn)慎（1C+）第94頁/共113頁靜脈血栓栓塞的預(yù)防

抗凝藥物選擇UFH臨床上常用，APTT－R1.5，APTT45~60秒時有保護(hù)性，大于80秒不增加療效。UFH與LMWH比較：LMWH出血危險性小，但在腎功能不全時,應(yīng)根據(jù)CrClLMWH減量或改用UFH華法令是目前最佳口服抗凝藥（直接凝血酶，ximelagatran是活性前體藥，與華法令和LMWH相比優(yōu)勢在于無需監(jiān)測，但因?qū)Ω喂τ袚p害，尚未獲批，目前暫不推薦使用）阿司匹林在預(yù)防靜脈血栓中無效，但尚未引起人們足夠重視。不建議單獨使用阿司匹林用于任何患群體VTE的預(yù)防（證據(jù)級別：1A）第95頁/共113頁預(yù)防性抗凝治療—LDUH皮下注射低劑量的普通肝素適合中、高危的患者根據(jù)患者的危險級別不同，推薦兩種劑量，無需監(jiān)測APTT。中危劑量：5000U每天兩次，皮下注射。高危劑量：5000U每天三次，皮下注射。治療開始的時間：內(nèi)科：沒有抗凝禁忌證即可開始用藥。外科：大多數(shù)預(yù)防研究：術(shù)前1－2小時給LDUH5000U皮下注射，術(shù)后開始用藥的時間：術(shù)后12-24小時，給予5000UBid或Tid皮下注射。第96頁/共113頁預(yù)防性抗凝治療—LMWH藥物中危劑量高危劑量

用法依諾肝素20mg40mg每天一次，皮下注射那屈肝素2850IU(0.3ml)38IU/kg每天一次，皮下注射達(dá)肝素2500IU5000IU每天一次，皮下注射不同LMWH的療效沒有明顯差別,但臨床證據(jù)有不同不同制劑需要參照產(chǎn)品說明書中的推薦。

中危劑量：LMWH≤3400U，每天一次高危劑量：LMWH>3400U，每天一次第97頁/共113頁抗凝藥物劑量指南－肝素與LMWH肝素：

60~70U/kg

靜脈沖擊量

12~15U/kg?h（最大量達(dá)1000U）靜脈點滴使APTT達(dá)到50~70s結(jié)束時以“斷乳”法逐漸停用，避免反跳性血栓及缺血事件發(fā)生LMWH：

LMWH對凝血酶抑制物的作用較UFH小，因此對

APTT影響小可監(jiān)測ACT和APTT，協(xié)同評價第98頁/共113頁抗凝藥物劑量指南－華法令A(yù)CCP方案實施方案第1~2天，華法令劑量5~10mg與UFH或LMWH重疊3~5天，或首劑加倍4.5~6mg下列病人需減量：高齡，營養(yǎng)不良瘦弱，心衰，肝腎功能不佳者需減量（<5mg）一般患者為2.5~3mg，有高危因素可在4.5~6mg，有出血風(fēng)險患者在1.25~1.5mg第99頁/共113頁住院治療病人預(yù)防靜脈栓塞在住院治療病人中預(yù)防靜脈栓塞,依諾肝素的有效性在四個臨床試驗被研究及證實1.SamamaMM,etal.NEnglJMed1999;341:793-8002.Kleberetal.ThrombHaemost1999;(suppl):15523.Kleberetal.UnpublishedData4.Hillbometal.ThrombHaemost1999;(suppl):177VTE,venousthromboembolicevents;DVT,deepveinthrombosis;PE,pulmonaryembolism;普通肝素,unfractionatedheparinTheMEDENOXstudy1

確定兩種劑量克賽用于有VTE風(fēng)險急癥患者

DVT和PE預(yù)防的有效性和安全性ThePRINCEstudy2

研究克賽在嚴(yán)重心肺疾病患者中預(yù)防VTE(DVT或PE)

的有效性和安和普通肝素相當(dāng)ThePRINCE-IIstudy3

評價NYHAIII/IV級心力衰竭患者發(fā)生DVT或PE的風(fēng)險，并研究克賽用于這些患者預(yù)防是否和普通肝素同樣有效和安全

ThePK555study4 研究在急性缺血性中風(fēng)病人中預(yù)防靜脈栓塞(深靜脈栓塞/

肺梗)克賽是否至少和標(biāo)準(zhǔn)肝素一樣有效和安全第100頁/共113頁內(nèi)科治療病人預(yù)防靜脈血栓形成依諾肝素是唯一一種LMWH證明其可有效預(yù)防內(nèi)科治療患者的靜脈血栓形成MEDENOXn=11021PRINCEn=4512PRINCEIIn=2063PK555n=21240246810121416VTE;days1-14(%)P<0.001024681012VTE(%)024681012141618VTE(%)0510152025303540VTE(%)P=0.015equivalencetestAP=0.014equivalencetestAP=0.044依諾肝素40mg(4000IUanti-Xa)qd依諾肝素20mg(2000IUanti-Xa)qd安慰劑qd肝素鈣5000IUs.c.tidVTE,venousthromboemboliceventsLMWH,low-molecular-weightheparin1.SamamaMM,etal.NEnglJMed1999;341:793-800.2.Kleberetal.ThrombHaemost1999;(suppl)1552.3.Kleberetal.UnpublishedData4.A.Equivalencetest:twotreatmentswereequivalent,whereequivalencewasdefinedasamaximumdifferenceof4%betweenthetwogroups第101頁/共113頁預(yù)防性抗凝治療持續(xù)時間

最佳療程沒有明確。中危和高危患者用藥直至患者恢復(fù)活動或出院。極高?；颊咝枰鲈汉罄^續(xù)應(yīng)用2-4周，根據(jù)情況可能需要更長的時間。延長抗凝治療：腫瘤、THR或HFS

、急性脊髓損傷康復(fù)期內(nèi)科患者血栓預(yù)防的理想時限尚不清楚，有證據(jù)的給藥時間一般為2周(MEDENOX/PREVENT)。第102頁/共113頁不同條件下的推薦預(yù)防劑量ACCP方案實施方案普通預(yù)防劑量UFH5000ubid或LMWH3400u/dUFH60~80u/Kgbi