轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌靶向治療選擇

研究背景：腎癌概況腎癌占所有腫瘤發(fā)病的2%～3%,占癌癥死亡的2%；腎癌的病理類型：透明細(xì)胞癌占75%～80%，乳頭狀細(xì)胞癌占15%，其它類型少見；約40%～60%腎癌病人在病程中因疾病進(jìn)展需要接受全身系統(tǒng)治療；第一頁，共27頁。轉(zhuǎn)移性腎癌術(shù)后仍出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移20%~30%20%~40%就診時(shí)已出現(xiàn)不同程度的擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移患者(%)4.KunkleDA,etal.CurrentUrologyReports2007;8:19-30.5.AngelaGraves,etal.ImmunoTargetsandTherapy2013:273–90腎癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生率概況轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的5年生存率顯著降低55年生存率（%）第二頁，共27頁。轉(zhuǎn)移性腎癌的治療方案

腎細(xì)胞腫瘤后腎腫瘤腎母細(xì)胞瘤間葉性腫瘤混合性間葉和上皮腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤淋巴造血系統(tǒng)腫瘤生殖細(xì)胞腫瘤

轉(zhuǎn)移性腫瘤轉(zhuǎn)移性腎癌對傳統(tǒng)化療并不敏感免疫治療對RCC療效一般靶向藥物治療是國際新標(biāo)準(zhǔn)6.MotzerRJ,RussoP.JUrol2000;163:408–17第三頁，共27頁。晚期腎癌的傳統(tǒng)治療晚期腎細(xì)胞癌一線治療的療效

-化、放療:高度抗拒

-IFNα:ORR:8%～10%OS:8.5～13mon-IL-2(高劑量):

-ORR:15%～20%OS:16.3mon治療相關(guān)死亡率:4%IL-2是既往唯一被美國FDA批準(zhǔn)(1992年)用于治療晚期腎癌的藥物。免疫治療失敗后:

-TTP:2.5mon-中位生存＜12mon如何改善轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效？第四頁，共27頁。

腎透明細(xì)胞癌明確的分子發(fā)病機(jī)制：

-VHL基因失活

-多種生長因子高表達(dá):VEGF,PDGF,TGF,EGFR

腎透明細(xì)胞癌是最富血管生成的惡性腫瘤之一；

-RAS/RAF/MEK/ERK是多種生長因子共同的信號傳導(dǎo)通路。多靶點(diǎn)分子靶向藥物在轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療中取得了突破性的進(jìn)展,美國FDA先后批準(zhǔn)治療晚期腎癌的新藥:新突破-分子靶向藥物第五頁，共27頁。RCC靶向治療藥物近10余年發(fā)展迅速FDA已批準(zhǔn)7種靶向藥物用于晚期RCC治療的藥物198219922006200720092012IL-2與INF-α研究報(bào)告細(xì)胞因子活性高劑量IL-2獲批索拉非尼與舒尼替尼獲批INF-α聯(lián)合貝伐珠單抗與替西羅莫司獲批帕唑帕尼獲批依維莫司獲批細(xì)胞因子治療分子靶向治療第二代VEGFR抑制劑阿昔替尼獲批10.TJanowitz-Seminoncol-2013有望于2015年在中國上市第六頁，共27頁。7中位PFS(月)細(xì)胞因子時(shí)代1–5靶向藥物時(shí)代1–55–11（月）3–5（月）靶向藥物治療mRCC改善了PFS024681012PFS=無病生存期；mRCC=轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌RiniBI,etal.JClinOncol

2008;26:5422–8EscudierB,etal.Lancet

2007;370:2103–11EscudierB.Cancer

2008;14:325–9MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-3590EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–34第七頁，共27頁。819–26（月）13（月）靶向藥物治療mRCC改善了OS051015202530靶向藥物治療前1靶向藥物治療時(shí)代2–5中位OS(月)OS=總生存期；mRCC=轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌RiniBI,etal.JClinOncol

2008;26:5422–8EscudierB,etal.Lancet

2007;370:2103–11EscudierB.Cancer

2008;14:325–9MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-3590EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–34第八頁，共27頁。9靶向藥物治療mRCC提高了ORR11–47%2–13%0102030405060708090100靶向藥物治療前1–5靶向藥物治療時(shí)代1–5ORR(%)*ORR=客觀緩解率；mRCC=轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；PR=部分緩解；CR=完全緩解*ORR=PR+CRRiniBI,etal.JClinOncol

2008;26:5422–8EscudierB,etal.Lancet

2007;370:2103–11EscudierB.Cancer

2008;14:325–9MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-3590EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–34第九頁，共27頁。10NCCN腎癌臨床實(shí)踐指南推薦復(fù)發(fā)或IV期因內(nèi)科或外科原因不能切除的患者索坦一類證據(jù)推薦一線使用自2007年NCCN指南起，不推薦IFN-α一線使用第十頁，共27頁。晚期腎癌一線治療現(xiàn)狀靶向藥物nRR(%)PFS(m)OS(m)SunitinibvsIFN1175047vs12P<0.00111vs5P<0.00126.4vs21.8P=0.051Bevacizumab+IFNvsIFN12,1364931vs13P=0.000110.2vs5.4P<0.000123.3vs21.3P=0.1291Bevacizumab+IFNvsIFN14,1573226vs13P<0.00018.5vs5.2P<0.000118.3vs17.4P=0.069*Pazopanibvsplacebo16,1743530vs3P<0.00111.1vs2.8?P<0.000122.9vs20.5?P=0.224SorafenibvsIFN181895.2vs8.7NR5.7vs5.6P=0.50NRPoor-RiskPatients?TemsirolimusvsIFN19416§8.6vs4.8NS5.5vs3.1P<0.00110.9vs7.3P=0.00811.MotzerRJetal.JClinOncol.2009;27:3584-3590.12.EscudierBetal.Lancet.2007;370:2103-2111.13.EscudierBetal.JClinOncol.2010;28:2144-2150.14.RiniBletal.JClinOncol.2008:26:5422-5428.15.RiniBetal.JClinOncol.2010;28:2137-2143.16.StembergCetal.JClinOncol.2010;28:1061-1068.17.StembergCetal.EurJCancer.2013;49(6):1287-96.18.EscudierBetal.JClinoncol.2009;27:1280-128919.HudesGetal.NEnglJMed.2007;356:2271-2281.第十一頁，共27頁。靶向治療時(shí)代：索坦索坦是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，作用于PDGFRα,PDGFRβ,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,KIT,FLT3,CSF-1R和RET等多個(gè)靶點(diǎn)，在多個(gè)國家被批準(zhǔn)用于晚期腎癌的治療在國外III期臨床研究中，索坦在初治的晚期腎癌患者中顯示出了明顯優(yōu)于a-干擾素的療效第十二頁，共27頁。VEGFPDGF血管通透性細(xì)胞生存、增殖和遷移血管形成和成熟VEGFRPDGFRVEGFPDGF血管內(nèi)皮細(xì)胞周細(xì)胞/成纖維細(xì)胞/血管平滑肌索坦VHL蛋白質(zhì)功能喪失MendelDB,etal.ClinCancerRes2003;9:327–37索坦抑制VEGFR和PDGFR，具有抗血管生成和抗腫瘤效應(yīng)VEGFR=血管內(nèi)皮生長因子受體；PDGFR=血小板源性生長因子受體；

VHL=vonHippel-Lindau；VEGF=血管內(nèi)皮生長因子；PDGF=血小板源性生長因子；RCC=腎細(xì)胞癌索坦雙重抑制作用13第十三頁，共27頁。如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個(gè)體化治療方案

腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶

腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶

腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶第十四頁，共27頁。50%-60%的晚期腎細(xì)胞癌患者存在肺轉(zhuǎn)移肺是腎細(xì)胞癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，發(fā)生于50%-60%的晚期腎細(xì)胞癌患者21發(fā)病率治療手段孤立性肺轉(zhuǎn)移首選手術(shù)治療，然后再進(jìn)行以內(nèi)科為主的綜合治療21，包括靶向治療腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移21.郭軍等.臨床腫瘤學(xué)雜志.2008;13(8):748-751第十五頁，共27頁。索坦?具有獨(dú)特的作用靶點(diǎn)PDGFR-α索坦?作用機(jī)制優(yōu)勢22.FDAsunitinibfullprescribinginformation,ReferenceID:295008523.NegrierS,RaymondE.InvestNewDrugs2012;30:1791-1801.VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-αPDGFR-βKITFLT3CSF-IRRETRAF索坦?22√√√√√√√√√索拉非尼23√√√√√√√第十六頁，共27頁。PDGFR-α在所有惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移灶中均有表達(dá)，陽性表達(dá)率高達(dá)77%25索坦?作用機(jī)制優(yōu)勢25.MuehlingBM,etal.InteractCardiovascThoracSurg.

2010Feb;10(2):228-31.陽性表達(dá)率為77%患者比例第十七頁，共27頁。如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個(gè)體化治療方案腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶

腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶

腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶第十八頁，共27頁。骨轉(zhuǎn)移是晚期腎細(xì)胞癌患者的重要疾病負(fù)擔(dān)＞70%的RCC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生骨骼事件27,28：病理性骨折骨科手術(shù)放療骨髓壓迫高鈣血癥約三分之一的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移27發(fā)病率高破壞力強(qiáng)腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移27.SahiC,etal.TherAdvMedOncol.

2010Mar;2(2):75-83.28.LiptonA,etal.ClinCancerRes2004;10:6397S-6403S..第十九頁，共27頁。索坦?的作用靶點(diǎn)CSF-1R和PDGFR-α與骨代謝/骨腫瘤密切相關(guān)索坦?作用機(jī)制優(yōu)勢22.FDAsunitinibfullprescribinginformation,ReferenceID:295008523NegrierS,RaymondE.InvestNewDrugs2012;30:1791-1801.研究顯示，PDGFR-α參與骨巨細(xì)胞瘤的發(fā)生29，CSF-1R可促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟與分化3029.SulzbacherI,etal.Pathology.2009;41(7):630-633.30.WittrantY,etal.Endocrinology.2009;150(11):4977-4988.VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3PDGFR-αPDGFR-βKITFLT3CSF-IRRETRAF索坦?22√√√√√√√√√索拉非尼23√√√√√√√第二十頁，共27頁。相比索拉非尼，索坦?治療可延緩腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生和進(jìn)展索坦?療效優(yōu)勢32.Zo?nierekJ.CancerResClinOncol.2010;136(3):371-8.在已有骨轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌患者中，索坦?較索拉非尼延長至進(jìn)展時(shí)間32P*=0.057相較索拉非尼，索坦?延長至出現(xiàn)新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶的時(shí)間32,P*=0.047*P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義第二十一頁，共27頁。如何根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的特征制定個(gè)體化治療方案腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移灶

腎細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移灶

腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移灶第二十二頁，共27頁。約15%的晚期腎細(xì)胞癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移34.VickersMM,etal.ClinGenitourinCancer.2013;11:311-31535.CochranDC,etal.JNeurosurg.2012;116(5):978-83腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療藥物可顯著改善腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移患者的總生存35約15%的晚期腎細(xì)胞患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移34第二十三頁，共27頁。索坦?能夠透過血腦屏障索坦?治療優(yōu)勢動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果36：索坦?給藥24小時(shí)后36.PatynaS,etal.EurJCancer.2006;4:21.腦脊液中的藥物濃度接近血漿濃度第二十四頁，共27頁。

索坦?血腦屏障透過率顯著大于其他TKI藥物37索坦?治療優(yōu)勢37.HuS,etal.ClinCancerRes.

2009Oct1;15(19):6062-9.

第二十五頁，共27頁?？偨Y(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移灶是晚期腎細(xì)胞癌患者的重要疾病負(fù)擔(dān)索坦?具有獨(dú)有的靶點(diǎn)VEGFR-1、PDGFR-α、CSF-1R，在治療腎細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移灶方面更具優(yōu)勢動物實(shí)驗(yàn)和臨床報(bào)告均證實(shí)索坦?治療腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移灶療效確切，安全性可靠第二十六頁，共27頁。藥品信息:通用名:蘋果酸舒尼替尼膠囊。商品名:索坦?/SUTENT?劑型：本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色至橙色的顆粒。包裝規(guī)格：(1)12.5mg；(2)25mg；(3)37.5mg；（4）50mg活性成分:本品主要成份及其化學(xué)名稱為:(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯蘋果酸鹽。適應(yīng)癥:1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST）；2）不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）；3)不可切除的,轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）成年患者。本品作為一線治療的經(jīng)驗(yàn)有限。用法用量:本品治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服，服藥4周，停藥2周(4/2給藥方案)。對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，本品推薦劑量為37.5mg，口服，每日一次，連續(xù)服藥，無停藥期。與食物同服或不同服均可。劑量調(diào)整：根據(jù)不同患者安全性與耐受性可中斷治療或減少劑量（詳見說明書）。禁忌證:對本品或藥物的非活性成份嚴(yán)重過敏者禁用。警告:肝毒性:在臨床研究和上市后的臨床應(yīng)用中觀察到患者發(fā)生肝毒性反應(yīng)，肝毒性可能是重度的，有報(bào)告致死病例。孕婦由于血管形成是胚胎和胎兒發(fā)育的關(guān)鍵，舒尼替尼抑制血管形成，可能對妊娠產(chǎn)生不良作用。如果患者妊娠期間使用本品或接受本品治療期間妊娠，應(yīng)告知患者藥物對胎兒的潛在危害。育齡婦女