新GMP現(xiàn)場檢查與常見問題

新GMP現(xiàn)場檢查與常見問題第1頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五主要內容原料藥概述API生產(chǎn)企業(yè)實施GMP常見問題及分析新法規(guī)的對應（新版GMP、2010版藥典）第2頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五API的特點原料藥是指用于制劑生產(chǎn)的活性物質，是加工成制劑的主要成份，一般由化學合成、DNA重組技術、發(fā)酵、酶反應或從天然物質提取而成。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之分。第3頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五API的生產(chǎn)過程化學合成：大多數(shù)的原料藥是合成得到的，如磺胺嘧啶。提?。喝鐝呢i腸提取的肝素，從軟骨提取的軟骨素。發(fā)酵：多數(shù)的抗生素都是來源于發(fā)酵過程，例如青霉素、鏈霉素等。上述工藝組合：如半合成抗生素、甾體激素等。第4頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五API與制劑生產(chǎn)的主要區(qū)別過程復雜化學變化、生物變化中間控制復雜產(chǎn)生副產(chǎn)物，需要純化過程(潔凈區(qū)控制同普通制劑，無菌保證控制同粉針類注射劑）認知限制不同品種的生產(chǎn)設備與操作工藝差別很大同一品種的合成路線和生產(chǎn)工藝也不相同有些化學反應和生物反應的機理尚沒有徹底搞清GMP認證API按品種認證，制劑按生產(chǎn)線認證第5頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五API的共性原料藥的工藝復雜，多樣一些工藝過程很長，如甾體激素；一些則比較短，如提取一般來講，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制這個過程，該過程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質。原料藥的生產(chǎn)過程是基于一個個的化學單元反應，以及一個個的單元化工操作進行的物料的化學結構變化一般來講，在制劑生產(chǎn)過程中，物料很少有化學結構的變化第6頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五常見問題及分析機構與人員廠房與設施設備物料衛(wèi)生驗證文件生產(chǎn)管理質量管理產(chǎn)品銷售與收回投訴自檢第7頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五缺陷分布圖第8頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五機構與人員不合理的組織機構圖企業(yè)負責人張三副總李四生產(chǎn)部長張三質量部長李四第9頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五機構與人員崗位培訓水系統(tǒng)、空調系統(tǒng)操作人員培訓不到位檢驗人員培訓不到位進入潔凈區(qū)的人員未進行衛(wèi)生和微生物知識培訓培訓文件管理培訓內容千篇一律，不對外部環(huán)境進行識別培訓計劃不合理培訓檔案中未收載培訓記錄和考核試卷第10頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五廠房與設施特殊藥品的共線生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學藥品與普通藥品共線驗證不完善，沒有充足數(shù)據(jù)證明可靠的防污染措施風險排列復方<單方；外用<口服<API制定預防措施應考慮通過清潔驗證確定清洗劑、消毒劑的種類和用量以及清洗、消毒程序考察清潔后活性物質殘留時，應充分考慮取樣方法和位置以及相應的取樣回收率殘留中是否有API生產(chǎn)過程中的副反應物質和降解物質第11頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五廠房與設施動態(tài)監(jiān)測沉降碟僅在監(jiān)測區(qū)域暴露半個小時未按規(guī)定對器具存放間和無菌服滅菌柜出口的百級層流區(qū)域潔凈環(huán)境進行動態(tài)監(jiān)測動態(tài)監(jiān)測中未考慮頭孢類產(chǎn)品的抑菌作用動態(tài)監(jiān)測應……動態(tài)監(jiān)測應覆蓋生產(chǎn)全過程，沉降碟可更替連續(xù)使用對無菌區(qū)進行全面的監(jiān)測針對頭孢類產(chǎn)品，應在培養(yǎng)基中加入抑制酶消除因其抑菌而造成假陰性結果的可能第12頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五廠房與設施交叉污染頭孢車間空調機組與其他制劑車間空調機組位于同一房間內內包以后周轉箱進出潔凈區(qū)的防污染的管理被忽略微生物限度檢測室、陽性對照室、效價測定室等操作室共用物流通道、或人流和物流通道共用第13頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五廠房與設施無菌原料藥生產(chǎn)區(qū)域控制盲點未區(qū)分無菌萬級區(qū)與非無菌萬級區(qū)直接接觸藥品的工器具僅進行消毒而不滅菌地漏用滅菌注射用水液封風險控制要求無菌產(chǎn)品直接暴露的生產(chǎn)區(qū)域應相對獨立與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)工器具和潔具必須經(jīng)過滅菌后使用，消毒不能有效消滅污染菌第14頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五設備純化水系統(tǒng)消毒活性炭過濾器未配置消毒設施增加后續(xù)反滲透設備的負擔并縮短其使用壽命存在制備的工藝用水不符合質量要求的風險純化水系統(tǒng)維護水系統(tǒng)停止運行后管路中殘存的工藝用水未采取任何的控制措施極易滋生微生物，產(chǎn)生極難清除的生物膜導致產(chǎn)品微生物限度超標的質量風險第15頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五設備生產(chǎn)設備不便操作萃取工序的反應罐下料口無視窗中間體溶解后進入潔凈生產(chǎn)區(qū)管路無法有效清潔狀態(tài)標識202型電熱恒溫箱狀態(tài)標志與實際狀況不一致無菌生產(chǎn)區(qū)的設備無狀態(tài)標志設備無狀態(tài)標志，如真空干燥罐第16頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五設備設備精度與校驗生產(chǎn)用稱量器具精密度不符合要求；人流入口處壓差指示裝置未校驗個別玻璃儀器（移液管）未進行校驗765P-紫外分光光度計的精密度滿足不了檢驗需求用于監(jiān)測空氣凈化系統(tǒng)送風口、回風口溫濕度的儀表未進行校驗檢驗用個別架盤天平未定期校驗空氣凈化系統(tǒng)壓差表已損壞第17頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五物料供應商審計供應商審計資料不全未對關鍵物料供應商進行現(xiàn)場審計貨位卡（記錄）失真物料發(fā)放后的退庫過程在貨位卡上未能體現(xiàn)未記錄取樣數(shù)量，造成貨、卡數(shù)量不符過篩工序產(chǎn)生的篩上料的具體量和去向無記錄第18頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五物料回收料的使用丙酮結晶過程中回收的物料在縮合工序重新投產(chǎn)丙酮回收料和成品中均未進行“丙酮”限度檢測不合格物料直接使用碳酸鈣含量測定不合格、淀粉干燥失重不合格，經(jīng)質量部同意，投料使用未進行任何質量評估與分析第19頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五物料貯存條件不符合要求硫酸頭孢匹羅成品貯存溫度不符合規(guī)定要求陰涼儲存的物料（水飛薊素）未按規(guī)定的條件儲存月見草油原油未按照原油生產(chǎn)企業(yè)質量標準（Q/LJS01-2007）規(guī)定條件儲存液體原料庫放有批號為20090701的亞硫酸氫鈉（固體物料）大宗溶劑庫中無水乙醇等易燃易爆危險品的儲存條件不符合條件第20頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五物料電子化物料管理系統(tǒng)的使用maps生產(chǎn)過程計算機管理系統(tǒng)，成品入出庫計算機管理系統(tǒng)等其稱量配料過程中，稱量用電子秤與maps系統(tǒng)終端相連，物料稱量順序和數(shù)量發(fā)生偏差時系統(tǒng)能夠自動報警，能夠嚴格控制批投料量第21頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五衛(wèi)生潔凈服的管理忽略實驗室用潔凈服的清洗和滅菌記錄缺少工作鞋的清洗規(guī)定和記錄潔凈工作服未制定清洗周期，未進行編號潔凈區(qū)工作鞋未在洗衣房清洗，在工具清洗室清洗，無晾鞋設施第22頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五衛(wèi)生消毒劑的管理混合分裝間清潔用消毒劑未按規(guī)定定期更換裝消毒劑的容器無物料標識0.1%新潔爾滅消毒液標簽缺少配制人、配制時間和有效期等內容第23頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五衛(wèi)生設施設備的清潔兩個閑置功能間的清潔及管理效果不佳掛有清潔狀態(tài)標志的溶解罐至過濾器段管路有殘渣殘液《捕吸塵設備清潔規(guī)程》中內容缺少對捕塵罩的清潔方法、程序等的規(guī)定清潔后工器具無狀態(tài)標志第24頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五驗證驗證周期設置不合理工藝驗證、設備驗證、公用系統(tǒng)等驗證周期過長工藝驗證采用回顧性驗證的未對不常年生產(chǎn)品種的工藝驗證周期進行合理規(guī)定工藝驗證中未確定固定批量未對實際生產(chǎn)各個批量分別進行工藝數(shù)據(jù)考察生產(chǎn)的工藝控制參數(shù)會隨著批量的改變而發(fā)生變化僅依靠操作工人的經(jīng)驗和檢驗對產(chǎn)品質量進行控制，難以確定變更對產(chǎn)品質量帶來的風險第25頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五驗證水系統(tǒng)驗證《純化水系統(tǒng)再驗證》中各監(jiān)測點未按純化水質量標準要求進行微生物限度檢查水系統(tǒng)再驗證經(jīng)歷時間不夠未對新增設備對水系統(tǒng)的影響進行驗證水質監(jiān)測各使用點分布示意圖未納入水系統(tǒng)驗證報告中空調系統(tǒng)驗證空調系統(tǒng)驗證中未對塵埃粒子和沉降菌監(jiān)測點進行考察和規(guī)定《空氣凈化系統(tǒng)再驗證報告》中，儀器儀表校驗情況未歸檔第26頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五驗證清潔驗證清潔驗證中僅對清洗后淋洗水的微生物限度和目測殘留物進行了考察，對于活性物質殘留限度等指標未進行考察結晶罐清潔驗證報告（0.5%碳酸鈉水溶液洗）中沖洗水pH值數(shù)據(jù)未歸檔《PYG-50反應罐和PYG-50結晶濃縮罐的清潔驗證報告》中的清潔方法均未以文件形式歸檔《精煉系統(tǒng)清潔再驗證報告》未規(guī)定設備清潔有效期第27頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五文件文件管理文件管理制度缺少文件修訂內容，無所需修訂文件的提出、審核及批準等相應管理要求純化水日常監(jiān)測記錄未按相關程序進行修訂工作現(xiàn)場出現(xiàn)過期版本的天平使用記錄現(xiàn)場存在兩種版本的留樣樣品登記表《頭孢噻肟鈉長期穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)表》無文件編號第28頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五文件文件內容與實際運行“兩層皮”企業(yè)目前純化水系統(tǒng)除長時間停產(chǎn)外，不停止運行，但相應的管理文件并未變更微生物監(jiān)測記錄與《潔凈區(qū)衛(wèi)生管理標準規(guī)程》（SMP06-00400）規(guī)定不一致，文件要求進行浮游菌監(jiān)測，實際不進行監(jiān)測文件中規(guī)定將供應商分為A、B、C三級進行管理，實際中沒有進行區(qū)分，現(xiàn)場檢查中提供不出分級管理登記表第29頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五文件文件內容不完整個別崗位操作法無異常情況處理和報告規(guī)定《玻璃儀器管理規(guī)程》內容不詳細，如缺少唯一性標識、有效期等內容不合格品銷毀記錄項目設置不全第30頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五生產(chǎn)管理物料平衡未區(qū)分收率與物料平衡不理解包裝材料進行物料平衡計算的意義月見草油工藝規(guī)程及批生產(chǎn)記錄中均未將取樣量計算到物料平衡中原料藥車間包裝崗位物料平衡計算未納入批包裝記錄中清場分離室結晶罐放料口清潔不徹底車間清場后無狀態(tài)標識，清場合格證無有效期鹽酸異丙嗪（批號*****）混粉工序清場記錄未納入批生產(chǎn)記錄中門冬氨酸鉀批生產(chǎn)記錄中濃縮崗位清場合格證日期為2008年9月27日，實際重新清場時間為2009年5月17日第31頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五生產(chǎn)管理批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄中未記錄取樣量生產(chǎn)記錄中缺少內包材的相關內容批生產(chǎn)記錄中API精品淋洗過程與實際情況不一致現(xiàn)場檢查中，干燥間狀態(tài)標識記錄的生產(chǎn)時間與批生產(chǎn)記錄中的生產(chǎn)時間不一致過篩、混合記錄缺少該工序生產(chǎn)前后的產(chǎn)品數(shù)量內包裝記錄中未體現(xiàn)雙層包裝袋的情況缺少崗位操作工的簽字任意涂改

第32頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五生產(chǎn)管理捕塵設施干燥室同時進行分裝，無捕塵設施硫糖鋁內包裝工序無防止塵埃擴散的措施投料脫色崗位藥用炭稱量無防止塵埃產(chǎn)生和擴散的措施原料藥粉碎、稱量等工序沒有防止塵埃產(chǎn)生和擴散的措施狀態(tài)標識生產(chǎn)操作間無狀態(tài)標識鹽酸異丙嗪（批號090803）溶解過濾崗位生產(chǎn)狀態(tài)標識無生產(chǎn)數(shù)量信息頭孢噻肟鈉混料前的中間產(chǎn)品存放在混料間，無狀態(tài)標志種子培養(yǎng)室中培養(yǎng)基配制桶的已清潔標識無品名、日期、清潔人等記錄第33頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五質量管理未按規(guī)定進行留樣觀察應制定取樣、留樣管理制度對每批成品進行取樣、留樣，并定期對留樣進行觀察API模擬包裝對照品（標準品）、培養(yǎng)基的管理自制工作對照品（自檢結果與市售抽驗的差別）標準品使用記錄未體現(xiàn)標準品批號，可追溯性差培養(yǎng)基未陰涼貯存培養(yǎng)基未按滅菌批進行靈敏度實驗第34頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五質量管理中間品的穩(wěn)定性考察未對中間產(chǎn)品（粗品）進行質量穩(wěn)定性評價，以確定貯存期企業(yè)未嚴格執(zhí)行《留樣觀察和穩(wěn)定性考察規(guī)程》，未提供水飛薊干膏穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)質量穩(wěn)定性評價報告不完整穩(wěn)定性考察的要求在現(xiàn)行貯存條件下，對中間體的穩(wěn)定性進行考察適宜的考察計劃輸出中間體的貯存條件與貯存期限用數(shù)據(jù)支持實際管理行為第35頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五質量管理檢驗儀器、設施設置放置紅外分光光度計的精密儀器室無除濕設施標化室無溫濕度調控設施微生物檢查所需培養(yǎng)箱數(shù)量不足（1臺）旋光測定中沒有恒溫控制裝備第36頁，共40頁，2023年，2月20日，星期五自檢未形成完整的自檢體系無自檢計劃，未成立自檢小組，未形成自檢報告和自檢結果評價自檢記錄內容不詳細，報告無改進建議自