美羅華利妥昔單抗

美羅華

（利妥昔單抗）Mabthera（Rituximab）1現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四B細(xì)胞的產(chǎn)生、激活和分化：1.骨髓中產(chǎn)生各種淋巴細(xì)胞的祖細(xì)胞、前體細(xì)胞2.在抗原刺激和Th細(xì)胞輔助下B細(xì)胞被激活，進(jìn)一步分化為分泌抗體的漿細(xì)胞或記憶細(xì)胞3.淋巴結(jié)是成熟B細(xì)胞的主要定居部位2現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四CD（clusterofdifferentiation，分化群）白細(xì)胞分化抗原：血細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、不同階段及細(xì)胞活化過程中出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記分子CD：應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一分化抗原歸為一個(gè)分化群。CD20：表達(dá)于除漿細(xì)胞外的發(fā)育分化各階段的B細(xì)胞，可能通過調(diào)節(jié)跨膜鈣離子流動(dòng)直接對(duì)B細(xì)胞起作用，在B細(xì)胞增殖分化中有重要調(diào)節(jié)作用。

3現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四利妥昔單抗：人鼠嵌合性單克隆抗體，可與胸腺、脾臟、外周血和淋巴結(jié)的B淋巴細(xì)胞上的CD20特異性結(jié)合，從而引起B(yǎng)細(xì)胞溶解。4現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四結(jié)構(gòu)由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區(qū)Fab和人IgG1抗體恒定區(qū)Fc片段構(gòu)成人源性區(qū)域可以介導(dǎo)正常的宿主效應(yīng)功能SmithMR.Rituximab(monoclonalanti-CD20antibody):mechanismsofactionandresistance.[J].Oncogene,2003,22(47):7359-7368.5現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四VitalE.Rituximab[M].SpringerHealthcareLtd.2015.MechanismsofB-cellkilling1.補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用：RTX與B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原結(jié)合并與補(bǔ)體C1q結(jié)合，激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)形成膜攻擊復(fù)合物；2.直接誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的凋亡：?jiǎn)?dòng)Caspase-3介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;3.抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用：RTX與B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原結(jié)合，巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞通過其Fc受體與RTX的Fc段結(jié)合而聚集，誘導(dǎo)CD20+B淋巴細(xì)胞溶解。Antibody-dependentcellmediatedcytotoxicity(ADCC)isbelievedtobethemostimportantmechanism6現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四適應(yīng)癥說明書：復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國(guó)際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）CD20陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎血管炎肉芽腫（GPA）和顯微鏡下多血管炎（MPA）其他（Off-Lable）：抗體介導(dǎo)的心臟移植排斥反應(yīng)、ITP、LN、TTP（獲得性）、兒童自身免疫性溶血性貧血、Burkitt淋巴瘤、慢性移植物抗宿主病、特發(fā)性膜性腎病、腎病綜合征、FSGS、尋常天皰瘡、移植后淋巴細(xì)胞增生性疾病、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、巨球蛋白血癥7現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四兒童腎臟疾病中的應(yīng)用系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡性腎炎ANCA相關(guān)性血管炎腎病綜合征（激素依賴、頻復(fù)發(fā)、激素耐藥、移植后復(fù)發(fā)）腎移植（移植后淋巴細(xì)胞增生性疾病PTLD、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、ABO血型不合移植的誘導(dǎo)和脫敏治療）TullusK,MarksSD.Indicationsforuseandsafetyofrituximabinchildhoodrenaldiseases[J].PediatricNephrology,20138現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四RTX治療機(jī)制因造血干細(xì)胞和漿細(xì)胞不表達(dá)CD20，因此美羅華是靶向治療B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤的理想藥物但在一些自身免疫疾病的治療中，漿細(xì)胞和其產(chǎn)生的抗體在導(dǎo)致炎癥反應(yīng)中起著重要作用，美羅華的具體療效仍未明確過去認(rèn)為PNS中的微小病變和FSGS是一種T淋巴細(xì)胞功能紊亂導(dǎo)致的疾病，但最近研究表明B淋巴細(xì)胞也起重要作用9現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四LatermodelsemphasizethenonantibodyrolesofBB淋巴細(xì)胞不僅通過產(chǎn)生抗體起到免疫調(diào)節(jié)作用，而且可與T淋巴細(xì)胞相互作用產(chǎn)生細(xì)胞因子，起到抗原提呈和調(diào)節(jié)免疫的作用。10現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四治療難治性NS的可能機(jī)制RTX通過清除B淋巴細(xì)胞，一方面減少抗體的產(chǎn)生，另一方面減輕B淋巴細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的相互作用來發(fā)揮其效應(yīng)免疫球蛋白吸附療法治療FSGS患兒，可以明顯減輕尿蛋白MCD患兒中可溶性CD23(B淋巴細(xì)胞活化標(biāo)志物)和CD25(T淋巴細(xì)胞活化標(biāo)志物)均升高有研究表明CD20也在T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)發(fā)現(xiàn)RTX還可以直接與足細(xì)胞結(jié)合，通過與足細(xì)胞表達(dá)的鞘磷脂磷酸二酯酶酸樣3b蛋白(SMPDL一3b)相互作用，穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，防止細(xì)胞凋亡11現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四兒童腎病綜合征激素依賴及頻復(fù)發(fā)相關(guān)報(bào)道激素耐藥相關(guān)報(bào)道12現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四相關(guān)報(bào)道2010年Gulati等報(bào)道，24例SDNS患兒激素誘導(dǎo)緩解后，給予RTX每周375mg／m2，2周；RTX治療后口服激素1.50mg/kg，隔日2周→1.0mg/kg，隔日4周→0.75mg/kg，隔日4周→0.5mg/kg，隔日；在RTX治療后3個(gè)月鈣調(diào)磷酸酶抑制劑減掉50％，6個(gè)月時(shí)停藥隨訪12個(gè)月時(shí)：20/24例(83．3％)緩解，激素減至0.3~0.5mg/kg，隔日;12個(gè)月期間復(fù)發(fā)次數(shù)較治療前明顯減少[治療前(4.0±0.4)次/(人·年)治療后(0.2±0.3)次/(人·年)，P=0.000]13現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四相關(guān)報(bào)道2012年Kemper等報(bào)道，37例SDNS患兒，每周375mg/m2，1~4個(gè)療程；35例(94．5％)在RTX治療后1.3(0.37～6.00)個(gè)月停用激素，22例患兒停用免疫抑制劑；在12個(gè)月時(shí)26/37例(70．3％)患兒持續(xù)緩解；復(fù)發(fā)率為24/37例(64．8％)，復(fù)發(fā)的時(shí)間為5.2～64.1個(gè)月，平均9.6個(gè)月；復(fù)發(fā)時(shí)間與RTX起始使用的次數(shù)有關(guān)：距第1次復(fù)發(fā)時(shí)間，16例首次接受1、2次RTX治療的患兒短于11例接受3、4次治療的時(shí)間[(10.3±3.5)個(gè)月比(23.3±18.7)個(gè)月]。14現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四不良反應(yīng)心血管：臉紅、高/低血壓、外周水腫中樞神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮、寒顫、頭暈、疲勞、發(fā)熱、頭痛、失眠、疼痛皮膚：血管性水腫、瘙癢、皮疹、蕁麻疹內(nèi)分泌和代謝：高血糖胃腸道：腹痛、腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐、體重增加血液：貧血、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、血小板減少肝：ALT升高神經(jīng)肌肉和骨骼：關(guān)節(jié)痛、背痛、肌肉痙攣、肌痛、神經(jīng)病變、感覺異常、乏力呼吸：支氣管痙攣、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻炎、鼻竇炎、呼吸道感染其他：輸注相關(guān)反應(yīng)、感染、盜汗、人抗嵌合抗體(HACA)陽(yáng)性15現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四954例患者應(yīng)用利妥昔單抗治療，致317例不良反應(yīng)，主要為第一次靜脈輸注反應(yīng),多為發(fā)熱、寒顫；大多數(shù)藥物不良反應(yīng)患者由100mg/h輸注速度降至50mg/h繼續(xù)輸注，并對(duì)癥治療后，不良反應(yīng)均消失。利妥昔單抗不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.臨床合理用藥2013年7月第6卷第7期16現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四嚴(yán)重不良反應(yīng)腸梗阻/穿孔：多出現(xiàn)在治療早期（1~77天內(nèi)）；應(yīng)注意評(píng)估腹痛和嘔吐；乙型肝炎病毒再活化：在某些情況下導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎、肝衰竭和死亡；在乙肝病毒再活化時(shí)停止RTX并聯(lián)合抗病毒藥物治療；感染：有活動(dòng)性感染表現(xiàn)時(shí)不推薦使用RTX，持續(xù)低丙種球蛋白血癥者（在應(yīng)用RTX后超過11個(gè)月）易合并感染輸液反應(yīng):約80%的致命輸液反應(yīng)發(fā)生在第一次輸注時(shí)，高危因素包括：CLL、女性、套細(xì)胞淋巴瘤或肺侵潤(rùn)者；心電監(jiān)護(hù)，嚴(yán)重時(shí)應(yīng)終止輸注；嚴(yán)重的黏膜與皮膚反應(yīng)：Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死溶解癥等進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病PML:JC病毒感染，可導(dǎo)致死亡17現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四后期副作用相關(guān)報(bào)道單中心回顧性研究：60例SDNS患者，單劑RTX（375mg/m2）后CSA或MMF維持治療，6個(gè)月后停用潑尼松；如CD19+B細(xì)胞恢復(fù)（>總淋巴細(xì)胞1%）后，在MMF或CSA維持治療下NS復(fù)發(fā)加用一劑RTX；結(jié)果:3例患者有粒細(xì)胞缺乏（粒細(xì)胞<500/mm3）,9例有低丙種球蛋白血癥（IgG<500mg/dl）;在B細(xì)胞減低期間（中位時(shí)間5m，1~20m），有2例患者因細(xì)菌感染住院；60例患者中無危及生命的感染發(fā)生。

Late-onsetadverseeventsafterasingledoseofrituximabinchildrenwithcomplicatedsteroid-dependentnephroticsyndrome.ClinNephrol,2016Jun;85(6)18現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四禁忌癥禁用于已知對(duì)該產(chǎn)品的任何成分及鼠蛋白高敏感的病人嚴(yán)重活動(dòng)性感染或免疫應(yīng)答嚴(yán)重?fù)p害的患者嚴(yán)重心衰患者不應(yīng)使用對(duì)中性白細(xì)胞數(shù)少于1.5x109/L和/或血小板數(shù)少于75x109/L的病人，使用該藥要謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@類病人的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)有限19現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四用法及用量用量：375mg/m2溶媒：0.9%NACL或5%GS稀釋至1mg/ml初次滴注時(shí)：初始滴速50ml/h，最初60分鐘過后，可每30分鐘增加50ml/h，直至最大滴速400ml/h；以后的滴注：開始的滴速可從100ml/h開始，每30分鐘增加100ml/h，直至最大速度400ml/h如RA患者（首次輸注4.25h，后續(xù)3.25h）20現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四不良反應(yīng)的預(yù)防不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注滴注本藥30~60分鐘前可給予解熱鎮(zhèn)痛藥（對(duì)乙酰氨基酚）和抗過敏藥（如鹽酸苯海拉明）可預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素（如地塞米松0.25mg/kg）由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時(shí)性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時(shí)及輸入過程中停止降壓藥治療*Someprotocolsutilizeintravenouscyclophosphamidegiventhedayaftertheintravenousrituximabdosesinordertomaximizeimmunosuppressivepropertiesandtoreducetheformationofhumananti-chimericantibodies(HACA)*預(yù)防肺部感染：復(fù)方新諾明20mg/kg，每周3次21現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四臨床注意事項(xiàng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)每名患者對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的患者，特別是有嚴(yán)重呼吸困難、支氣管痙攣和低氧血癥的患者應(yīng)立即停止滴注（抗過敏、腎上腺素、吸氧等）預(yù)先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤(rùn)的患者必須進(jìn)行胸部X線檢查所有的癥狀消失和實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常后才能繼續(xù)滴注，此時(shí)滴注速度不能超過原滴注速度的一半如再次發(fā)生相同的嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)考慮停藥疫苗接種：避免活疫苗，滅活疫苗至少在開始RTX治療4周以前應(yīng)用22現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有26頁(yè)\編輯于星期四監(jiān)測(cè)項(xiàng)目生命體征，心電監(jiān)護(hù)；血常規(guī)、白細(xì)胞分類和血小板計(jì)數(shù)(每周至每月，血細(xì)胞減少患者更頻繁，低?；颊呋颊呙扛?-4月監(jiān)測(cè))，血清電解質(zhì)，尿酸，腎臟功能，肝臟功能，免疫球蛋白；外周血CD20+細(xì)胞；人抗嵌合抗體和人抗鼠抗體滴度(高水平可能增加過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)并影響療效)；乙型肝炎篩查，PML的體征或癥狀，腸阻塞/穿孔的體征或癥狀23現(xiàn)在是23