免疫學課件 第十九章 腫瘤免疫

第19章腫瘤免疫

ImmunityofTumors腫瘤抗原機體抗腫瘤免疫的機制腫瘤的免疫逃逸機制腫瘤的免疫學治療內(nèi)容腫瘤與免疫相關(guān)的證據(jù)腫瘤內(nèi)有淋巴細胞浸潤的病人預后較好；腫瘤病人體內(nèi)可檢測到相關(guān)的抗體或T細胞；免疫缺陷或長期使用免疫抑制劑者其腫瘤的發(fā)生率明顯增高；有的腫瘤能自行消退；幼兒期、老年期腫瘤發(fā)生率較高；帶瘤動物能排斥移至另一部位的相同腫瘤。Tumorrejectionantigensarespecifictoindividualtumors

實驗證實:腫瘤特異性抗原的存在腫瘤抗原誘導的免疫應答具有抗腫瘤作用第一節(jié)腫瘤抗原腫瘤抗原的分類人類常見的腫瘤抗原腫瘤抗原：細胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原及過度表達的抗原物質(zhì)的總稱。細胞癌變過程中合成新的蛋白質(zhì)分子異常的蛋白降解產(chǎn)物突變使正常蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變隱蔽抗原暴露多種膜蛋白分子的異常積聚胚胎抗原、分化抗原的過度表達（一）據(jù)腫瘤抗原特異性分類腫瘤特異性抗原（tumorspecificantigen，TSA）TSA：腫瘤細胞特有的或只存在于某種腫瘤細胞而不存在于正常細胞的新抗原。腫瘤相關(guān)抗原（tumorassociatedantigen，TAA）TAA：非腫瘤細胞所特有的、正常細胞和組織也存在的抗原，只是其含量在細胞癌變時明顯增加（二）據(jù)編碼腫瘤抗原基因分類正常細胞基因編碼的腫瘤抗原1.沉默基因表達的腫瘤抗原：2.胚胎抗原：AFP、CEA病毒基因編碼的腫瘤抗原EBV、HPV、HBV、HTLV-1突變細胞基因編碼的腫瘤抗原例如：RAS、P53幾種常見的胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原：胚胎發(fā)育期由胚胎組織的正常成分，出生后逐漸消失或表達量很低。癌變時受抑基因脫阻遏，胚胎抗原重新合成，也可分泌到血清中。AFP（甲胎蛋白）：原發(fā)性肝癌診斷指標。CEA（癌胚抗原）：結(jié)腸、直腸、食道、胃、肝、胰等腫瘤發(fā)生時，可檢出CEA，輔助診斷，但特異性不高。前列腺特異性抗原（PSA）：前列腺癌gp100、MART-1：黑色素瘤HER-2/neu：乳腺癌胚胎抗原的臨床意義：可用于某些腫瘤的免疫學診斷，也可作為免疫學治療的靶抗原。病毒誘發(fā)的腫瘤及抗原病毒腫瘤(腫瘤抗原)EBV（EB病毒）B細胞淋巴瘤鼻咽癌HPV（乳頭瘤病毒）宮頸癌(E6、E7)HBV、HCV（乙肝、丙肝）原發(fā)性肝癌HTLV-1（人T細胞白血病病毒）T細胞白血病第二節(jié)機體抗腫瘤免疫的機制免疫監(jiān)視學說：機體免疫系統(tǒng)能識別并特異地殺傷突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當機體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細胞時，則可形成腫瘤。機體對腫瘤的免疫應答免疫原性強的腫瘤,以特異性免疫為主細胞免疫占主導地位體液免疫起協(xié)同作用免疫原性弱的腫瘤,以非特異性免疫為主固有免疫應答(免疫原性弱的腫瘤）NK細胞：ADCC、通過膜表面受體直接識別和殺傷腫瘤細胞巨噬細胞：調(diào)理作用、釋放細胞因子、氧依賴途徑的殺傷作用γδT細胞：釋放細胞因子、細胞毒效應適應性免疫應答（免疫原性強的腫瘤）體液免疫細胞免疫CDCADCC調(diào)理作用

CD8+CTL

CD4+

Th1.直接殺傷腫瘤細胞2.分泌細胞因子1.輔助激活CTL、B、NK、巨噬細胞2.分泌細胞因子3.少數(shù)具有殺瘤作用機體對腫瘤的免疫應答特異性抗腫瘤免疫效應機制降解成肽段8－10寡肽降解成肽段14－25寡肽MHCⅡ類分子MHCI類分子APC腫瘤抗原內(nèi)吞抗原肽TCRTCRCD8陽性T細胞CD4陽性T細胞B細胞激活的CD8陽性CTL腫瘤細胞IL-2受體Th1細胞因子Th2細胞因子克隆增殖MHCI類分子ADCC激活補體分子CDC直接溶解T細胞抗原特異T前體細胞NKLAK活化MΦ重點講述APC和CTL的關(guān)鍵作用問題：為什么免疫監(jiān)視會失靈？NK細胞固有免疫重要機制，廣譜殺傷選擇性殺傷MHCⅠ類分子表達低下或缺如的腫瘤細胞腫瘤早期發(fā)揮免疫效應，第一道防線第三節(jié)腫瘤的免疫逃逸機制一、與腫瘤細胞有關(guān)的因素腫瘤細胞的抗原缺失和抗原調(diào)變：抗原調(diào)變：腫瘤細胞受宿主攻擊后，其表面抗原表位減少或丟失。腫瘤細胞的漏逸漏逸sneakingthrough：腫瘤細胞的迅速生長超越了機體抗腫瘤免疫效應的發(fā)生。腫瘤細胞MHCI類分子表達低下腫瘤細胞缺乏協(xié)同刺激信號腫瘤細胞表達FasL,導致T細胞凋亡腫瘤細胞分泌免疫抑制因子腫瘤細胞分泌TGFβ、IL-10二、與宿主免疫系統(tǒng)有關(guān)的因素免疫功能低下或免疫耐受比如放化療APC功能低下或缺陷“封閉抗體”或“增強抗體”的作用第四節(jié)腫瘤的免疫診斷和治療腫瘤的免疫診斷檢測腫瘤抗原AFP-肝癌CEA-結(jié)直腸癌腫瘤的放射免疫顯像診斷：定位檢測腫瘤抗體將放射性同位素與抗腫瘤單抗結(jié)合后，注入體內(nèi)，可將放射性同位素導向腫瘤的所在部位，放射顯像顯示腫瘤影像，是一種有較好前景的腫瘤診斷新技術(shù)。免疫導向療法（抗體）過繼免疫療法（細胞）細胞因子療法基因療法主動免疫治療:

給機體輸入具有免疫原性的瘤苗，刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫以治療腫瘤的方法。被動免疫治療:

給機體輸入外源性的免疫效應物質(zhì)，使其在宿主體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。腫瘤的免疫治療一、主動免疫療法給機體輸入具有抗原性的腫瘤疫苗，刺激機體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫，以達到治療腫瘤、預防腫瘤轉(zhuǎn)移和復發(fā)的目的。細胞疫苗腫瘤細胞疫苗基因修飾腫瘤細胞疫苗：增強免疫原性俘獲腫瘤抗原的樹突狀細胞疫苗蛋白或多肽疫苗腫瘤抗原疫苗病毒疫苗核酸疫苗DNA疫苗HPV與宮頸癌宮頸癌疫苗（Gardasil）于2006.6.8批準上市，是第一個正式應用的癌癥疫苗。二、免疫導向療法將殺傷因子與單克隆抗體偶聯(lián)制成“生物導彈”，利用單抗能特異性結(jié)合腫瘤抗原的特性將殺傷因子“導向”腫瘤病灶，殺傷腫瘤細胞常用的殺傷因子：放射性核素抗腫瘤藥物氨甲蝶呤阿霉素毒素蓖麻毒素白喉毒素綠膿桿菌外毒素tumorprodrugdrugtoxinradioisotope

Enzyme三、過繼免疫療法將自身或異體抗腫瘤效應細胞或其前體細胞在體外進行誘導、激活和擴增，然后轉(zhuǎn)輸給腫瘤患者，提高患者抗腫瘤免疫力，以達到治療和預防復發(fā)的目的常見的免疫效應細胞有LAK、TIL、CD3AK、CTLLAK（lymphokineactivatedkiller）用高濃度IL-2激活來自患者自體或正常供者的外周血單個核細胞TIL（tumorinfiltratinglymphocytes）從切除的瘤組織或癌性胸腹水中分離淋巴細胞，體外經(jīng)IL-2誘導激活擴增CD3AK（CD3antibodyactivatedkiller）抗CD3單抗輔以小劑量IL-2激活外周血單個核細胞CTL用特異性多肽抗原體外誘導CTL克隆四、細胞因子療法將某些細胞因子注射體內(nèi)后，可調(diào)節(jié)、增強一種或多種免疫細胞的活性，發(fā)揮更強的抗腫瘤免疫功能目前臨床常用的細胞因子有IL-2、TNF-α、IFN-γ、CSF等五、基因療法克隆某些可用于腫瘤治療的目的基因，體外轉(zhuǎn)染受體細胞，然后回輸體內(nèi)直接將目的基因體內(nèi)注射，使目的基因在體內(nèi)有效表達增強體內(nèi)抗