對(duì)慢性乙肝防治新思考

對(duì)慢性乙肝防治新思考2020/11/322020/11/332020/11/342020/11/352020/11/36S基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染(occultHBVinfection)2020/11/372020/11/382020/11/39基因型與干擾素治療的應(yīng)答率有關(guān)：

（A高于D，B高于C，A和D又高于B和C）基因型是否影響核苷(酸)類似物的療效尚未確定2020/11/310以一個(gè)優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群2020/11/3112020/11/312我國(guó)一般人群的HBsAg陽(yáng)性率為9.09%接種與未接種乙型肝炎疫苗分別為4.51%和9.51%2020/11/3132020/11/314HBV的傳播途徑HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播

由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生母嬰傳播的主要方式：圍生(產(chǎn))期傳播經(jīng)皮膚黏膜傳播主要發(fā)生于：使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術(shù)，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等其他：如修足、紋身、扎耳環(huán)孔醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播與HBV陽(yáng)性者性接觸：特別是有多個(gè)性伴侶者其感染HBV的危險(xiǎn)性明顯增高2020/11/315HBV的傳播途徑日常工作或生活接觸一般不會(huì)傳染HBV無(wú)血液暴露的接觸，如：同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)握手、擁抱同住一宿舍同一餐廳用餐共用廁所等經(jīng)吸血昆蟲(chóng)(蚊、臭蟲(chóng)等)傳播：

未被證實(shí)2020/11/3162020/11/317乙型肝炎疫苗預(yù)防

我國(guó)于1992年將乙型肝炎疫苗納入計(jì)劃免疫管理（新生兒，免費(fèi)）接種對(duì)象：主要是新生兒其次為嬰幼兒和高危人群全程接種：共3針，按照0、1、6個(gè)月程序，新生兒接種越早越好（出生后24h內(nèi)）母嬰傳播阻斷：乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)聯(lián)合加強(qiáng)的乙肝疫苗2020/11/3182020/11/3192020/11/3202020/11/3212020/11/3222020/11/3232020/11/3242020/11/3252020/11/326意外暴露HBV后預(yù)防血清學(xué)檢測(cè)應(yīng)立即檢測(cè)HBsAg、抗-HBs、ALT等并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查2020/11/3272020/11/328對(duì)HBV患者和攜帶者的管理對(duì)急性或慢性乙型肝炎患者可根據(jù)其病情確定是否住院或在家治療

患者用過(guò)的醫(yī)療器械及用具應(yīng)嚴(yán)格消毒尤其應(yīng)加強(qiáng)對(duì)帶血污染物的消毒處理對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者

除不能獻(xiàn)血和國(guó)家法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè)(如服兵役等)外可照常生活、學(xué)習(xí)和工作，但要加強(qiáng)隨訪

乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBVDNA水平而與血清ALT、AST或膽紅素水平無(wú)關(guān)2020/11/3292020/11/3302020/11/331反映肝細(xì)胞損傷指標(biāo)：

ALT，AST肝臟嚴(yán)重?fù)p害指標(biāo)：

TB：與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)

PT及PTA：判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值

膽堿酯酶：反映肝臟合成功能血清白蛋白及白／球比值：反映肝臟合成功能

AFP：明顯升高往往提示HCC（需綜合分析）生化學(xué)檢查2020/11/332HBV感染的診斷血清學(xué)檢測(cè)：

HBVm:HBV血清學(xué)標(biāo)志(兩對(duì)半）

血清病毒學(xué)檢測(cè)：

HBVDNA定性和定量檢測(cè)

HBV基因分型

HBV耐藥突變株檢測(cè)

組織病毒學(xué)檢測(cè)：

HBsAg

HBcAgHBVDNA

2020/11/333乙肝兩對(duì)半及其意義

感染（過(guò)）與否？病毒存在與否？病毒存在狀況？

有無(wú)傳染性？（與HBVDNA結(jié)合）有無(wú)免疫力？HBsAgAnti-HBsHBeAgAnti-HBeAnti-HBc2020/11/334HBVDNA定性和定量檢測(cè)反映病毒復(fù)制情況或水平慢性HBV感染的診斷血清HBVDNA及其水平的監(jiān)測(cè)抗病毒療效判斷2020/11/3352020/11/3362020/11/337肝細(xì)胞變性、壞死，伴不同程度的炎細(xì)胞侵潤(rùn)和肝細(xì)胞再生

變性：Ballooningdegeneration（氣球樣變性）

Eosinophilicdegeneration（嗜酸樣變性）壞死：typicalhepatitis---

spottyandfocalnecrosis

（點(diǎn)狀壞死和灶性壞死）

severehepatitis---

piecemealnecrosis

（碎屑性壞死，PN）

bridgingnecrosis(cirrhosis)

（橋形壞死，BN）

fulminanthepatitis---multi-lobularnecrosismassivenecrosis肝炎的典型病理改變2020/11/338慢性肝炎的分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)炎癥活動(dòng)度（G）纖維化程度（S）G匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)S纖維化程度0無(wú)炎癥無(wú)炎癥0無(wú)1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)點(diǎn)，灶狀壞死灶1匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化2輕度PN變性，點(diǎn)、灶狀壞死或嗜酸小體2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留3中度PN變性、融合壞死或見(jiàn)BN3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無(wú)肝硬化4重度PNBN范圍廣，累及多個(gè)小葉（多小葉壞死）4早期肝硬化根據(jù)炎癥活動(dòng)度及纖維化程度分別分為1～4級(jí)（Grade，G）和1～4期（Stage，S）目前國(guó)際上常用KnodellHAI評(píng)分系統(tǒng)亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評(píng)分系統(tǒng)或半定量計(jì)分方案了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評(píng)價(jià)藥物療效2020/11/339肝細(xì)胞變性、壞死，伴不同程度的炎細(xì)胞侵潤(rùn)和肝細(xì)胞再生

變性：Ballooningdegeneration（氣球樣變性）

Eosinophilicdegeneration（嗜酸樣變性）壞死：typicalhepatitis---

spottyandfocalnecrosis

（點(diǎn)狀壞死和灶性壞死）

severehepatitis---

piecemealnecrosis

（碎屑性壞死，PN）

bridgingnecrosis(cirrhosis)

（橋形壞死，BN）

fulminanthepatitis---multi-lobularnecrosismassivenecrosis肝炎的典型病理改變2020/11/340慢性肝炎的分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)炎癥活動(dòng)度（G）纖維化程度（S）G匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)S纖維化程度0無(wú)炎癥無(wú)炎癥0無(wú)1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)點(diǎn)，灶狀壞死灶1匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化2輕度PN變性，點(diǎn)、灶狀壞死或嗜酸小體2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留3中度PN變性、融合壞死或見(jiàn)BN3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無(wú)肝硬化4重度PNBN范圍廣，累及多個(gè)小葉（多小葉壞死）4早期肝硬化根據(jù)炎癥活動(dòng)度及纖維化程度分別分為1～4級(jí)（Grade，G）和1～4期（Stage，S）目前國(guó)際上常用KnodellHAI評(píng)分系統(tǒng)亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評(píng)分系統(tǒng)或半定量計(jì)分方案了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評(píng)價(jià)藥物療效2020/11/341慢性病毒性肝炎目前無(wú)特效的治療藥物應(yīng)根據(jù)病人具體情況采用一般治療與藥物治療相結(jié)合的綜合性治療方案慢性肝炎的治療歷經(jīng)：

休息營(yíng)養(yǎng)療法（20世紀(jì)60年代）

保肝護(hù)肝治療（70年代）

免疫調(diào)節(jié)治療（80年代）

抑制炎癥治療（90年代初）

抗病毒治療（90年代末）

慢性肝炎的治療原則2020/11/342治療的總體目標(biāo)最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV或HCV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間

慢性肝炎的藥物治療2020/11/343抗病毒治療免疫調(diào)節(jié)治療抗炎保肝治療抗纖維化治療對(duì)癥治療

抗病毒治療是關(guān)鍵只要有適應(yīng)證且條件允許就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療

慢性肝炎的藥物治療2020/11/344乙肝病人治療的規(guī)范化急性肝炎肝纖維化肝硬化失代償性肝硬化原發(fā)性肝細(xì)胞癌慢性肝炎抗病毒抑制炎癥抗纖維化人工肝肝移植抗病毒2020/11/345一般適應(yīng)證：

HBVDNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血TB應(yīng)<2×ULN(3)ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4或≥G2炎癥壞死有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化如持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療

注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常慢性乙肝的抗病毒治療2020/11/346干擾素：普通IFN

PegIFN

核苷類似物：拉米夫定阿德福韋恩替卡韋胸腺肽和其他免疫調(diào)節(jié)劑傳統(tǒng)中藥和其它草藥干擾素和核苷類似物是目前公認(rèn)較有效的抗HBV藥物抗病毒治療2020/11/3472020/11/348

單項(xiàng)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答(virologicalresponse)血清學(xué)應(yīng)答(serologicalresponse)生化學(xué)應(yīng)答(biochemicalresponse)組織學(xué)應(yīng)答(histologicalresponse)抗病毒治療應(yīng)答聯(lián)合應(yīng)答(combinedresponse)完全應(yīng)答(completeresponse,CR)部分應(yīng)答(partialresponse,PR)無(wú)應(yīng)答(non-response,NR)

時(shí)間順序應(yīng)答初始或早期應(yīng)答(initialorearlyresponse)治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答(end-of-treatmentresponse)持久應(yīng)答(sustainedresponse)維持應(yīng)答(maintainedresponse)反彈(breakthrough)復(fù)發(fā)(relapse)2020/11/349對(duì)慢性HBV攜帶者，如肝組織學(xué)≥G2者，需抗病毒治療如肝炎病變不明顯或不愿做肝，建議暫不治療2.對(duì)非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需治療3.上述兩類攜帶者均應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦ALT2×ULN，可開(kāi)始治療

慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者2020/11/350對(duì)于HBVDNA定量≥1105拷貝/ml，ALT水平2~10×ULN者，或ALT<2×ULN但肝穿刺檢查顯示G2病變者，應(yīng)開(kāi)始抗病毒治療對(duì)HBVDNA陽(yáng)性但低于1105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測(cè)病情3個(gè)月，HBVDNA仍未陰轉(zhuǎn)，且ALT異常，則應(yīng)抗病毒治療(III)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者2020/11/351普通IFN：5MU，TiworQd，皮下或肌肉內(nèi)注射一般療程為6個(gè)月，如有應(yīng)答亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)如治療6個(gè)月無(wú)應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物應(yīng)注意劑量及療程的個(gè)體化PegIFN-2a：180g，Qw，皮下注射，療程1年劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定拉米夫定:100mg，Qd,口服（有效抑制病毒復(fù)制）療程至少1年以上（療程長(zhǎng)，耐藥問(wèn)題，反跳問(wèn)題停藥指標(biāo)：完全應(yīng)答（HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）經(jīng)監(jiān)測(cè)2次(每次至少間隔6個(gè)月)仍保持不變者停藥后需密切監(jiān)測(cè)肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)阿德福韋酯：10mg，Qd，口服。療程可參照拉米夫定

恩替卡韋：0.5mg(對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg)，Qd，口服療程可參照拉米夫定HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝的抗病毒治療2020/11/352此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng)，至少為1年因需要較長(zhǎng)期治療最好選用IFN或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷類似物普通IFN：5MU，TiworQd，皮下或肌肉內(nèi)注射，療程至少1年

PegIFN-2a:180g，Qw，皮下注射，療程至少1年阿德福韋酯：10mg，Qd，口服。療程至少1年監(jiān)測(cè)3次(間隔6個(gè)月)HBVDNA（－）和ALT正常可停藥拉米夫定:100mg，Qd,口服，療程至少1年，治療終點(diǎn)同阿德福韋酯恩替卡韋：0.5mg(對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg)，Qd，口服療程可參照阿德福韋酯HBeAg陰性慢性乙肝的抗病毒治療2020/11/3532020/11/3542020/11/355治療指征為HBVDNA≥105(≥104)拷貝/ml，ALT正?；蛏咧委熌繕?biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生拉米夫定：100mg，每日1次口服無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用阿德福韋酯：10mg，每日1次口服無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能應(yīng)十分慎重如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始代償期乙肝肝硬化患者的抗病毒治療2020/11/356治療指征:為HBVDNA陽(yáng)性，ALT正常或升高治療目標(biāo):通過(guò)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能以延緩或減少肝移植的需求特別注意：1.抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局2.干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，屬禁忌證

3.對(duì)于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動(dòng)的失代償期肝硬化患者在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給予拉米夫定治療但不可隨意停藥一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物失代償期乙肝肝硬化患者的抗病毒治療2020/11/357應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療(特別是腎上腺皮質(zhì)激素)的HBsAg陽(yáng)性者，即使HBVDNAa陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定，每日100mg化療和免疫抑制劑治療停止后，根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間對(duì)拉米夫定耐藥者，可改用阿德福韋酯或恩替卡韋。核苷(酸)類藥物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意2020/11/358乙肝及相關(guān)疾病肝移植者應(yīng)于肝移植術(shù)前1~3個(gè)月開(kāi)始服用拉米夫定每日100mg口服，術(shù)中無(wú)肝期加用HBIG，術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量HBIG但理想的療程有待進(jìn)一步確定(II-1)。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用阿德福韋酯或恩替卡韋。2020/11/359聯(lián)合治療不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎(I)。對(duì)IFN、拉米夫定序貫治療的效果尚需進(jìn)一步研究(Ⅱ-2)。不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者(I)。有研究報(bào)道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實(shí)。干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進(jìn)一步證實(shí)。2020/11/360

一線藥物選擇問(wèn)題：綜合判斷，個(gè)體化治療

療效問(wèn)題：部分病人有效，抑制而非清除

副作用、耐藥及反跳問(wèn)題：療程較長(zhǎng)

特殊人群的治療選擇問(wèn)題：

如：攜帶者、兒童、失代償者、肝移植者應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

慢性乙肝抗病毒治療應(yīng)注意的問(wèn)題2020/11/361開(kāi)始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束生化學(xué)指標(biāo)包括ALT、AST等，治療開(kāi)始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次病毒學(xué)標(biāo)志，治療開(kāi)始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，尤其是對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪2020/11/362一過(guò)性骨髓抑制，外周血白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞)和血小板減少如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤1.0×109/L，血小板<50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.75×109/L，血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪2020/11/363是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法胸腺肽α1:可增強(qiáng)非特異性免疫功能不良反應(yīng)小，使用安全對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證不能耐受或不愿接受干擾素和核