本鎮(zhèn)靜催眠藥

本鎮(zhèn)靜催眠藥1第1頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第十三章鎮(zhèn)靜催眠藥（sedatives－h(huán)ypnotics）中樞神經(jīng)系統(tǒng)2第2頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五案例一3第3頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五●失眠insomnia

是指患者自訴的睡眠發(fā)生和(或)維持的障礙，致使睡眠短失，睡眠的質(zhì)和量不能滿足個(gè)體的生理需要；加之對(duì)失眠所持心態(tài)的影響，導(dǎo)致白日產(chǎn)生瞌睡、萎靡和一系列大腦功能失調(diào)癥狀。?

它是除疼痛以外最常見(jiàn)的臨床癥狀。據(jù)美國(guó)調(diào)查，估計(jì)失眠人數(shù)占人口的30％～50％，我國(guó)調(diào)查研究顯示約為45.4%。案例二4第4頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五5第5頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五案例三6第6頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五定義□鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics)？？？

通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而達(dá)到緩解過(guò)度興奮和引起近似生理性睡眠的藥物。

凡能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)輕度抑制，使病人由興奮、激動(dòng)和躁動(dòng)轉(zhuǎn)為安靜的藥稱為鎮(zhèn)靜藥。凡能引起近似生理睡眠的藥物稱為催眠藥。7第7頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五□理想的催眠藥應(yīng)具備：

快速誘導(dǎo)睡眠（30min即可入睡），維持時(shí)間適當(dāng)，對(duì)精神活動(dòng)無(wú)影響，無(wú)記憶損害，無(wú)依賴和呼吸抑制。8第8頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五睡眠的生理周期---睡眠的時(shí)相9第9頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五□非快動(dòng)眼睡眠（NREMS）即慢相睡眠、正相睡眠和慢波睡眠(SWS)：特點(diǎn)：●正常的α波消失，出現(xiàn)同步化慢波，呼吸平穩(wěn)，心率↓，BP↓，代謝↓?！袢砑∪馑沙?，但仍能維持一定姿勢(shì)，感覺(jué)暫時(shí)減退?！裱矍虿晦D(zhuǎn)動(dòng)，隨著睡眠加深，腦電圖慢波逐漸增多。睡眠的生理周期---睡眠的時(shí)相10第10頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五□快動(dòng)眼睡眠（REMS）即快波睡眠(FWS)：特點(diǎn)：●腦電活動(dòng)呈現(xiàn)“同步化快波”，呼吸淺快，心率↑，BP↑，代謝↑，臉及四肢常有抽動(dòng)，夢(mèng)魘增多?！裉貏e眼球有急劇動(dòng)作，伴以全身肌肉完全松馳。睡眠的生理周期---睡眠的時(shí)相11第11頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五□非快動(dòng)眼睡眠時(shí)相的意義：生長(zhǎng)激素明顯升高，對(duì)促進(jìn)生長(zhǎng)、促進(jìn)體力恢復(fù)是有利的。12第12頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五□快動(dòng)眼睡眠時(shí)相的生理意義：各種代謝功能都明顯增加，

●以保證腦組織蛋白的合成和消耗物質(zhì)的補(bǔ)充；

●并有利于建立新的突觸聯(lián)系，促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)。13第13頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五歷屆睡眠日主題?????????

2009年——科學(xué)管理睡眠

2008年——健康生活，良好睡眠

2007年——科學(xué)的睡眠消費(fèi)

2006年——健康睡眠進(jìn)社區(qū)

2005年——睡眠與女性

2004年——睡眠健康的選擇

2003年——睡出健康來(lái)

2002年——開(kāi)啟心靈之窗，共同關(guān)注睡眠

2001年——睜開(kāi)眼睛睡今年的主題

3月21日－－關(guān)注睡眠，愛(ài)護(hù)心臟14第14頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五15講授內(nèi)容：苯二氮卓類藥物；巴比妥類藥物；其他鎮(zhèn)靜催眠藥；【內(nèi)容提要】15第15頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五16前瞻思考？苯二氮卓類藥與巴比妥類的區(qū)別？16第16頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五鎮(zhèn)靜催眠藥分類：第一代：巴比妥類(barbiturates)?1903年第二代：苯二氮卓類(Benzodiazepine)

?1960s

第三代：左匹克?。☉泬?mèng)返） 唑吡坦（思諾思） 其他水合氯醛（1861年）等抑制快波睡眠，影響記憶和學(xué)習(xí)；長(zhǎng)期應(yīng)用，停藥后REMS反跳延長(zhǎng)。17第17頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【鎮(zhèn)靜催眠藥量效關(guān)系】劑量增加正?？菇箲]鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥麻醉死亡巴比妥類苯二氮卓類18第18頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第一節(jié)苯二氮卓類

苯二氮卓類藥是目前臨床應(yīng)用最廣泛的鎮(zhèn)靜催眠藥。為1，4苯并二氮卓衍生物19第19頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

苯二氮卓類(Benzodiazepine)中效類：勞拉西泮、氯氮卓、硝西泮短效類：三唑侖、迷達(dá)唑侖為1,4苯并二氮卓衍生物長(zhǎng)效類：地西泮、氟西泮20第20頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五作用時(shí)間藥物達(dá)峰濃度時(shí)間（h）t1/2（h）代謝物t1/2（h）短效類(3~8h)三唑侖（triazolam）奧沙西泮（oxazepam）

12~42~310~20有活性（7）無(wú)活性

中效類（10~20h）阿普唑侖（alprazolam）艾司唑侖（estazolam）勞拉西泮（lorazepam）替馬西泮（temazepam）氯硝西泮（clonazepam）1~2 2 22~3 1

12~1510~2410~2010~4024~48無(wú)活性無(wú)活性無(wú)活性無(wú)活性弱活性

長(zhǎng)效類（24~72h）地西泮（diazepam）氟西泮（flurazepam）氯氮卓（chlordiazepoxide）夸西泮（quazepam）1~21~22~4 2

20~8040~10015~40 30~100有活性（80）有活性（80）有活性（80）有活性（73）表1常用苯二氮卓類藥物作用時(shí)間及分類21第21頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.吸收2.分布3.代謝4.排泄

口服吸收良好，不同藥物之間吸收速率存在差異。脂溶性高，迅速分布于腦組織中，隨后再分布蓄積于脂肪組織和肌組織中。

多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，其半衰期更長(zhǎng)。與葡糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎排出。也可通過(guò)胎盤(pán)屏障，并隨乳汁分泌?！倔w內(nèi)過(guò)程】22第22頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五□苯二氮卓類的中樞作用與作用于不同部位的GABAA受體有關(guān)。【作用機(jī)制】分布：大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、中腦、腦干和脊髓23第23頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五GABAAReceptorStructureδ□Cl-通道周圍含有5個(gè)結(jié)合位點(diǎn)：γ-氨基丁酸（GABA）BZ類巴比妥類印防己毒素神經(jīng)甾體GABAA受體為配體-門(mén)控性氯通道。24第24頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

GABA作用于GABAA受體→GABAA受體興奮→細(xì)胞膜對(duì)Cl-通透性↑→Cl-大量?jī)?nèi)流（引起超級(jí)化）→神經(jīng)興奮性↓γ-氨基丁酸（GABA）25第25頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【作用機(jī)制】BDZ+BDZ-R→BDZ-BDZ-R復(fù)合物↓促GABA與GABAR結(jié)合↓Clˉ通道開(kāi)放頻率↑↓Clˉ通道內(nèi)流↑↓細(xì)胞膜超極化26第26頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五苯二氮卓類GABA識(shí)別部位巴比妥類Cl－GABA27第27頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【藥理作用及臨床運(yùn)用】1.抗焦慮□小于鎮(zhèn)靜劑量時(shí)就顯著改善緊張、憂慮、恐懼和激動(dòng)等癥狀。□機(jī)制：●可能與選擇性抑制邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元電活動(dòng)的發(fā)放和傳遞有關(guān)?！瘛尤屎撕秃ｑR內(nèi)的受體?！跖R床運(yùn)用：麻醉前給藥；心臟電擊復(fù)律或內(nèi)鏡檢查前給藥?！醭＿x用地西泮、阿普唑侖及三唑侖。28第28頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.鎮(zhèn)靜和催眠

□鎮(zhèn)靜催眠作用——腦干核內(nèi)的受體優(yōu)點(diǎn)：（1）對(duì)快動(dòng)眼睡眠(REM)的影響較小。且停藥后，反跳性使(REM)延長(zhǎng)輕，故不易引起多夢(mèng)、惡夢(mèng)并降低依賴性。（2）使非快動(dòng)眼睡眠（NREMS）的2期延長(zhǎng)，3、4期縮短，減少夜驚、夜游。29第29頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（3）幾無(wú)肝藥酶誘導(dǎo)作用，不影響其他藥物代謝；（4）治療指數(shù)高，對(duì)呼吸、循環(huán)影響小，安全范圍大；

無(wú)麻醉作用。

注：目前此類藥物基本上已取代巴比妥類藥物用于鎮(zhèn)靜催眠。30第30頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五3抗驚厥和抗癲癇□機(jī)制：抑制病灶的放電向周圍皮質(zhì)及皮質(zhì)下擴(kuò)散，終止或減輕發(fā)作?！跤糜谳o助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱及藥物中毒性的驚厥。□地西泮：治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。31第31頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五作用靶點(diǎn)大劑量時(shí)4中樞性肌松作用:

抑制中間神經(jīng)元的傳遞，大劑量對(duì)神經(jīng)肌肉接頭也有阻斷作用。32第32頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五

有較強(qiáng)的肌松和降低肌張力作用?！九R床用途】□用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強(qiáng)直。□緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)鏡檢查所致的肌肉痙攣?！跫訌?qiáng)全麻藥的肌松作用。33第33頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五5.其它作用□暫時(shí)性記憶缺失→→→用于麻醉前給藥，心臟電擊復(fù)律或內(nèi)窺鏡檢查前給藥?！跣难芤种疲ù髣┝浚穆省鹾粑种疲ù髣┝浚饔糜诼璺?4第34頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五知識(shí)卡片□慢性阻塞性肺疾?。ê?jiǎn)稱“慢阻肺”），“COPD”

是慢性支氣管炎和肺氣腫的總稱。慢阻肺具有進(jìn)行性、不可逆特征。臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期反復(fù)咳嗽、咳痰和喘息，久而久之將演變成肺心病，最后可能累及全身各系統(tǒng)。世界衛(wèi)生組織將每年11月第三周的周三被定為世界慢阻肺日。35第35頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.中樞神經(jīng)反應(yīng)-后遺效應(yīng)-宿醉反應(yīng)2.耐受性和依賴性

3.呼吸及心血管抑制4.過(guò)量致急性中毒

（嗜睡、乏力、頭痛、記憶力減退，大劑量偶致共濟(jì)失調(diào)、震顫）停藥出現(xiàn)戒斷現(xiàn)象。(靜注過(guò)快)，如心動(dòng)過(guò)緩、低血壓。

出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)、言語(yǔ)不清，甚至昏迷和呼吸抑制。用氟馬西尼救治。【不良反應(yīng)】安全范圍大，不良反應(yīng)較輕。36第36頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五□中樞抑制藥（乙醇）和本品合用，中樞抑制作用可相加或增強(qiáng)，易出現(xiàn)思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，嚴(yán)重者可致死。如臨床需合用時(shí)，宜降低劑量，并密切監(jiān)護(hù)病人。【藥物相互作用】37第37頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五苯二氮卓類藥理作用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)抗焦慮鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥和抗癲癇中樞性肌肉松弛作用宿醉反應(yīng)中毒解救：氟馬西尼原理如何？38第38頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五構(gòu)效關(guān)系1、C5位H為烴基取代后才能起作用。2、C5位取代長(zhǎng)、有分支、有不飽和基則作用強(qiáng)而短。3、C2位O為S取代則顯效最快，作用時(shí)間最短如硫噴妥。第二節(jié)巴比妥類(barbiturates)39第39頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五巴比妥類作用與用途比較表亞類藥物顯效時(shí)間作用維持時(shí)間主要用途（小時(shí)）（小時(shí)）長(zhǎng)效苯巴比妥0.5～1

6～8抗驚厥巴比妥0.5～1

6～8鎮(zhèn)靜催眠中效戊巴比妥0.25～0.5

3～6抗驚厥異戊巴比妥0.25～0.5

3～6鎮(zhèn)靜催眠短效司可巴比妥0.25

2～3抗驚厥鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥iv立即0.25靜脈麻醉

40第40頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1、均能通過(guò)血腦屏障，速度與脂溶性成正比。2、肝代謝，腎排泄?！倔w內(nèi)過(guò)程】41第41頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五GABA識(shí)別部位巴比妥類Cl－1.增強(qiáng)GABA作用：（非麻醉劑量）

□巴比妥類只需要和亞單位而不需亞單位。

□延長(zhǎng)Cl-通道開(kāi)放時(shí)間。

【作用機(jī)制】42第42頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【作用機(jī)制】2.（較高濃度），

抑制電壓依賴性Na+通道和K+通道，抑制神經(jīng)元高頻放電，

在無(wú)GABA時(shí)，也能直接增加Cl-內(nèi)流。43第43頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五【藥理作用及臨床用途】?對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

巴比妥類沒(méi)有選擇性抗焦慮作用。隨著劑量由小到大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥和麻醉作用。10倍催眠劑量則能抑制呼吸，甚至死亡。44第44頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1、鎮(zhèn)靜、催眠

2、抗驚厥

3、癲癇大發(fā)作及持續(xù)狀態(tài)

4、麻醉

少用。小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥引起的驚厥。苯巴比妥和戊巴比妥。硫噴妥鈉偶用于小手術(shù)或內(nèi)窺鏡檢查時(shí)作靜脈麻醉。45第45頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五?對(duì)呼吸的影響（抑制呼吸）

●催眠劑量正常人呼吸影響不大；呼吸功能不全者（肺氣腫、哮喘），抑制呼吸；若靜注速度快，治療量也可引起呼吸抑制?！翊髣┝堪捅韧最悓?duì)呼吸中樞有明顯抑制作用，抑制程度與劑量成正比。

46第46頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五□肝藥酶誘導(dǎo)作用

苯巴比妥為肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高酶的活性。故加速其它藥物代謝，且還可加速自身代謝。如：雙香豆素、強(qiáng)心苷、苯妥英鈉、氯霉素及四環(huán)素等。注：

往往需要加大劑量才能奏效。47第47頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1、后遺作用(宿醉)2、耐受性3、成癮性4、中毒次晨可出現(xiàn)頭暈、困倦、思睡、精細(xì)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)等。可能是消除緩慢、作用延緩至次日所致。毒性作用并不耐受，過(guò)量仍中毒。

突然停藥易發(fā)生“反跳”現(xiàn)象，使快動(dòng)眼睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，夢(mèng)魘增多，迫使病人繼續(xù)用藥。戒斷癥狀。呼吸↓↓→循環(huán)功能↓↓【不良反應(yīng)】48第48頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期五急性中毒的解救對(duì)因治療對(duì)癥治療

上吐（催吐、高錳酸鉀洗胃）下瀉（硫酸鈉導(dǎo)瀉）

堿化尿液（碳酸氫鈉/乳酸鈉）強(qiáng)迫利尿（飲水/輸液/利尿藥）

血液透析

維持呼吸及血循環(huán)的功能（如人工呼吸、吸氧、輸液、升壓藥、保溫等）。49第49