西妥昔單抗治療mCRC

我們面對(duì)的問(wèn)題是：

建立一個(gè)怎樣的治療順序一線化療三線化療二線化療一線生物治療二線生物治療如何開(kāi)始?疾病進(jìn)展時(shí)，改變化療方案，或使用生物治療方案，或兩者聯(lián)合獨(dú)立的順序?現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療生存率

中位(mo)1年(%)

2年(%)最佳支持治療6<30<105-FU+FA11-124520-30卡培他濱125020-30伊立替康1860-7030-40奧沙利鉑1860-7030-40現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三“三藥聯(lián)用”的概念–2005更新

11個(gè)III期臨床試驗(yàn),5768例病人OS(mos)=13.2x(%3drugsx0.1)R^2=0.85,P=0.0001Grotheyetal.JClinOncol.2004–updatedin2005.現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三FOLFIRI還是FOLFOX?有效性無(wú)差異毒性反應(yīng)存在部分差異選用的原則基于:二線治療人群的最大化–姑息治療有效率的最大化–爭(zhēng)取切除現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三治療方案的選擇化療方案的選擇:有效性毒性是否方便治療有效性的增加帶來(lái)了治愈的可能:可切除的肝轉(zhuǎn)移vs不可切除的肝轉(zhuǎn)移患者的選擇腫瘤的特點(diǎn)患者的特點(diǎn)

現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三酪氨酸激酶抑制劑(吉非替尼、埃羅替尼、CI-1033,EKB-569,…)單克隆抗體(西妥昔單抗,panitumumab,matuzumab,...)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)RR配體KK抗EGFR治療細(xì)胞膜現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三結(jié)直腸癌治療中的挑戰(zhàn)策略用法毒性選擇…

現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三EGFR抑制劑治療CRC:

挑戰(zhàn)~

策略

療效化療耐藥患者已證實(shí)一線二期臨床已有確實(shí)療效新輔助療法高切除率的報(bào)道

輔助治療已開(kāi)始研究與放療聯(lián)合治療直腸癌I-II期:可行并有希望現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三西妥昔單抗+以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的治療方案

用于mCRC一線治療現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三EGFR陽(yáng)性的mCRC;PS評(píng)分2;(n=43a)西妥昔單抗+FOLFOX-4ACROBATII期臨床研究:

西妥昔單抗+

FOLFOX-4用于mCRC一線治療

國(guó)際多中心臨床研究a可評(píng)價(jià)例數(shù):n=42CervantesA,VanCutsemEetal.EuropeanJournalofCancerSupplements2005;3:181[AbstractNo.642].現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三西妥昔單抗+FOLFOX-4

用于mCRC一線治療:

療效(n=42)西妥昔單抗+FOLFOX-4

(n=42)總有效率81%完全緩解率10%疾病控制率98%無(wú)進(jìn)展生存期(月)12.3CervantesA,VanCutsemEetal.EuropeanJournalofCancerSupplements2005;3:181[AbstractNo.642].現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三西妥昔單抗+FOLFOX-4用于mCRC一線治療:

安全性評(píng)估(n=43)3/4度不良事件a比例腹瀉26%神經(jīng)毒性25%中性粒細(xì)胞減少癥21%痤瘡樣皮疹(3度)33%口腔炎/粘膜炎16%aNCI-CTCv2.0未觀察到3/4度超敏/過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生CervantesA,VanCutsemEetal.EuropeanJournalofCancerSupplements2005;3:181[AbstractNo.642].現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三西妥昔單抗+FOLFOX-4用于mCRC一線治療:

轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)n(%)接受二次切除術(shù)的病例數(shù)（％）10(23%)R09(21%)R11(2%)CervantesA,VanCutsemEetal.EuropeanJournalofCancerSupplements2005;3:181[AbstractNo.642].現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三西妥昔單抗治療EGFR陽(yáng)性的mCRC:

一線臨床試驗(yàn)FOLFOX+西妥昔單抗FUFOX+西妥昔單抗病例數(shù)4338CR+PR(95%CI)81%(74%conf.)第三方評(píng)估:79%55%SD17%24%PD2%21%備注24%肝轉(zhuǎn)移切除術(shù);PFS:12.3月參考文獻(xiàn)CervantesA…VanCutsemEetal.ECCO2005HoehlerT.etal.ProcESMO2004現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三西妥昔單抗+以伊立替康為基礎(chǔ)的治療方案

用于mCRC一線治療現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三西妥昔單抗+FOLFIRI—I/II期研究:

劑量和用法+西妥昔單抗靜脈滴注：首劑400mg/m2(Day1)隨后每周250mg/m2伊立替康

180mg/m2靜脈滴注+5-氟尿嘧啶+Folinicacid

400mg/m2靜脈滴注每周劑量1300mg/m2

靜推;2000mg/m2

持續(xù)靜滴46小時(shí)劑量水平2400mg/m2

靜推;2400mg/m2持續(xù)靜滴46小時(shí)ORRougierPh,etal.ProcAmSocClinOncol

2004;(AbstractandPosterNo.3513);.

每?jī)芍墁F(xiàn)在是16頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三西妥昔單抗+FOLFIRI(n=42)確認(rèn)的總有效率45%a疾病穩(wěn)定38%疾病控制率83%中位生存時(shí)間23月a10個(gè)患者因行二次轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)而無(wú)法進(jìn)行確認(rèn)的有效率評(píng)估西妥昔單抗+FOLFIRI用于mCRC的一線治療:療效(n=42)RougierPh,etal.ProcAmSocClinOncol

2004;(AbstractandPosterNo.3513);.

現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三西妥昔單抗+FOLFIRI用于mCRC一線治療:安全性評(píng)估(n=42)3/4度不良事件率白細(xì)胞減少17%腹瀉14%嘔吐12%皮疹10%RougierPh,etal.ProcAmSocClinOncol

2004;(AbstractandPosterNo.3513)

現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三I/II期試驗(yàn)—西妥昔單抗+AIO/伊立替康:

劑量和用法+西妥昔單抗400mg/m2

首次輸注(第1天)250mg/m2

每周伊立替康

80mg/m2IV+5-Fu+FA

500mg/m2IV每周低劑量1500mg/m2

持續(xù)靜滴24小時(shí)高劑量2000mg/m2

持續(xù)靜滴24小時(shí)或FolprechtG,etal.AnnOncol2006.現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三西妥昔單抗＋伊立替康/5-FU/FA(每周)輸注:

療效(n=21)西妥昔單抗+伊立替康+

5-FU/FA輸注(n=21)有效率67%疾病控制率96%中位生存期(月)335位病人(24%)能二次切除轉(zhuǎn)移灶FolprechtG,etal.AnnOncol2006.現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三西妥昔單抗用于EGFR陽(yáng)性的mCRC:

一線治療的臨床試驗(yàn)IFL+西妥昔單抗伊立替康/5-FU/FA(AIO)+西妥昔單抗FOLFIRI+西妥昔單抗病人數(shù)2921劑量1:10劑量2:42CR+PR(95%CI)48%(29-68)67%(47-87)45%(26-66)SD41%29%38%PD11%5%17%備注中位生存期：33月TTP:9.9月2個(gè)劑量水平(劑量2水平的有效率);肝臟轉(zhuǎn)移灶的切除率為13%參考文獻(xiàn)RosenbergA.etal.ProcASCO2002FolprechtGetal.AnnOncol2006RougierP.etal.ProcASCO2004現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三用于EGFR陽(yáng)性的mCRC一線治療:

化療+/-西妥昔單抗主要終點(diǎn):生存時(shí)間次要終點(diǎn):有效率,無(wú)進(jìn)展生存期,毒性FOLFOX和FOLFIRI是否等效隨機(jī)試驗(yàn)在入選238/2200名病人后關(guān)閉–收益差晚期結(jié)直腸癌:

CALGB80203VenookAetal,ProcASCOA3509,2006.現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三隨機(jī)

FOLFOX

FOLFIRI

晚期結(jié)直腸癌:

CALGB80203:設(shè)計(jì)既往的輔助治療史既往的放療史分層

+西妥昔單抗

-西妥昔單抗+西妥昔單抗-

西妥昔單抗VenookAetal,ProcASCOA3509,2006.現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三CALGB80203:

-/+西妥昔單抗的療效有效率－西妥昔單抗+西妥昔單抗CR+PR46(38%)61(52%)其他75(62%)56(48%)p=0.029;chi-sqp=0.029;chi-sqVenookAetal,ProcASCOA3509,2006.現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三CALGB80203:無(wú)進(jìn)展生存期

化療+/-西妥昔單抗16monthsMedianfollow-up87/11788/121Events/pts8.5[7.0-12.5]9.4[8.2-10.8]Median西妥昔單抗Nocetux.0510152025MonthsfromStudyEntry0.00.81.0Progression-FreeSurvivalNo西妥昔單抗西妥昔單抗PreliminaryresultsVenookAetal,ProcASCOA3509,2006.現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三CALGB80203:OS+/-西妥昔單抗16monthsMedfollow-up41/11749/121Events/ptts?[17.9-?]16.9[15.8-?]Median)西妥昔單抗Nocetux.0510152025MonthsfromStudyEntry0.00.81.0Proportion

Surviving不加西妥昔單抗加上西妥昔單抗PreliminaryresultsVenookAetal,ProcASCOA3509,2006.現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三CALGB80203:無(wú)進(jìn)展生存期

FOLFIRI對(duì)比FOLFOX16monthsMedfollow-up42/6046/61Events/pts9.8[8.3-2.4]8.4[6.5-0.3]MedianFOLFOXFOLFIRI05101520MonthsfromStudyEntry0.00.81.0ProportionProgression-FreeFOLFIRIaloneFOLFOXaloneVenookAetal,ProcASCOA3509,2006.現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三FOLFIRI:

leucovorin400mg/m2

第1天5-FU400mg/m2

，靜推,第1天5-FU2400mg/m2

持續(xù)給藥46小時(shí)伊立替康180mg/m2

每2周給藥未經(jīng)治療的EGFR陽(yáng)性的mCRCN=12125-FU/LV/伊立替康(FOLFIRI)

5-FU/LV/伊立替康+西妥昔單抗西妥昔單抗:400mg/m2

第1周 250mg/m2

從第2周后的每周主要終點(diǎn):

無(wú)進(jìn)展生存期FOLFIRI±西妥昔單抗用于mCRC治療的III期臨床試驗(yàn):Crystal試驗(yàn)2005年10月入組結(jié)束現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三EGFR未檢測(cè)-未接受治療的mCRC

n~2400A組:FOLFOX直到PD或

不能耐受B組:FOLFOX+西妥昔單抗mCRC一線治療的III期COIN試驗(yàn)

C組:FOLFOX用

12周;在疾病進(jìn)展時(shí)重復(fù)使用現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三mCRC一線治療

(FOLFOX或FOLFIRI)n=2289西妥昔單抗(n=763)西妥昔單抗+貝伐單抗(n=763)貝伐單抗(n=763)CALGB80405III期試驗(yàn):晚期CRC現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三“CAIRO-II”的III期臨床試驗(yàn):

西妥昔單抗用于

mCRC的一線治療mCRC病人

(n=750)XELOXa+貝伐單抗XELOX+貝伐單抗+西妥昔單抗隨機(jī)

荷蘭的試驗(yàn)，15個(gè)中心參加

開(kāi)始日期:2005年6月aXELOX=capecitabine+oxaliplatin

現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三結(jié)論(1)在一線治療中，伊立替康或奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案中加用西妥昔單抗能有確實(shí)獲益:有效率達(dá)到81%疾病控制率達(dá)到98%中位生存期達(dá)到33月西妥昔單抗的副作用可預(yù)見(jiàn)和易處理，具有良好的耐受性現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三肝轉(zhuǎn)移5年生存率5%5年生存率25–35%增加5年生存率化療+單克隆抗體85%15%25%60%不可切除可切除化療+單克隆抗體未來(lái)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療

現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三根治和姑息治療:腫瘤治療的策略姑息治療根治生存期時(shí)間現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三轉(zhuǎn)移灶的切除率與療效的關(guān)系針對(duì)未經(jīng)選擇的

mCRC患者的研究(實(shí)線)(r=0.74;p<0.001) 針對(duì)經(jīng)選擇mCRC患者的研究

(僅有肝轉(zhuǎn)移，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移)(r=0.96;p=0.002)針對(duì)未經(jīng)選擇的

mCRC患者的研究(虛線)

(r=0.67;p=0.024)Folprecht,etal.AnnOncol2005;16:1311–1319.現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三西妥昔單抗+以伊立替康或奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療用于mCRC的一線治療西妥昔單抗+IFL西妥昔單抗+FOLFIRI西妥昔單抗+AIO/伊立替康西妥昔單抗+FOLFOX-4病例數(shù)29402142有效率(CR+PR)48%43%a67%(10%CR)81%(10%CR)疾病穩(wěn)定率(SD)41%45%29%17%疾病控制率[CR+PR+MR+SD]90%88%95%98%轉(zhuǎn)移灶切除率(%)N/A13%24%23%a5例患者因行二次肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)，未進(jìn)行療效評(píng)價(jià)Folprecht,etal.WCGIC(2005)[AbstractNo.P-053];Rougier,etal.JClinOncol2004;22(Suppl.14s):248s[Abstract

No.3513];Diaz-Rubio,etal.JClinOncol2005;23[AbstractNo.3535];Rosenberg,etal.ProcASCO2002;21[AbstractNo.536]

現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三EGFR陽(yáng)性肝轉(zhuǎn)移-CRC

既往未經(jīng)化療

n=100西妥昔單抗+FOLFIRI西妥昔單抗+FOLFOX-4CECOGEMR-62202-612II期研究:

最初不能切除肝轉(zhuǎn)移灶的CRC現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三肝轉(zhuǎn)移可切除的CRC

既往未化療n=80FOLFOX-4+西妥昔單抗/貝伐單抗FOLFOX-4+西妥昔單抗BOS研究(EORTC):

最初肝轉(zhuǎn)移可切除的CRC現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三III期結(jié)腸癌n=2000FOLFOX-4

單用,每?jī)芍芪魍孜魡慰?/p>

（每周）+

FOLFOX-4（每?jī)芍埽┓謱右蛩?

無(wú)梗阻及穿孔vs

有梗阻和/或穿孔

T1–3vsT4N1vsN2PETACC-8(FFCD/EORTC):FOLFOX-4±西妥昔單抗用于III期結(jié)腸癌的輔助治療現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三結(jié)直腸癌面臨的挑戰(zhàn)策略用法毒性選擇….現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三有效率與EGFR表達(dá)之間的關(guān)系

伊立替康/西妥昔單抗n/N(%)EGFR表達(dá)陽(yáng)性細(xì)胞(%)

1025/109(22.9)4/56(7.1)>10-204/20(20.0)5/16(31.3)>20-356/27(22.2)0/7(0.0)>3515/62(24.2)3/32(9.4)EGFR染色強(qiáng)度弱11/53(20.8)1/21(4.8)中等22/89(24.7)7/55(12.7)強(qiáng)17/75(22.7)4/34(11.8)西妥昔單抗n/N(%)CunninghamD…VanCutsemE.NEngJMed2004現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有47頁(yè)\編輯于星期三原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移灶的EGFR狀況

陽(yáng)性－陰性

肝135

肺52

腦10

全部病例數(shù)197

百分比（%）3615

陰性－陽(yáng)性ScartozziMetal,JClinOncolDec1,2004