免疫學(xué)16免疫耐受課件

免疫耐受

免疫耐受（Immunologicaltolerance）：機(jī)體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后，針對(duì)該抗原的特異性無應(yīng)答現(xiàn)象。

免疫缺陷（Immunodeficiency）：非特異性低應(yīng)答或無應(yīng)答狀態(tài)。

耐受原---引起免疫耐受的抗原。自身組織抗原天然誘導(dǎo)耐受；非自身抗原(如細(xì)菌、病毒、毒素、異種個(gè)體組織抗原等)免疫原特異性免疫應(yīng)答耐受原無特異性免疫應(yīng)答第二節(jié)免疫耐受形成的機(jī)制一.固有性免疫耐受---兩種機(jī)制：

A.吞噬細(xì)胞缺乏識(shí)別自身抗原的受體；B.NK細(xì)胞存在抑制性受體。(一)吞噬細(xì)胞對(duì)自身抗原的耐受吞噬細(xì)胞(甘露糖受體）

識(shí)別微生物(甘露糖)殺死微生物；

不識(shí)別正常細(xì)胞（無相應(yīng)甘露糖或被遮蓋）不殺傷正常細(xì)胞。殺傷異常細(xì)胞：A.紅細(xì)胞衰老死亡唾液酸結(jié)構(gòu)消失暴露N-已酰葡糖胺被吞噬細(xì)胞識(shí)別吞噬；B.理化因素(如射線、藥物等)細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變

被吞噬細(xì)胞識(shí)別,損傷變性的自身細(xì)胞。

二.中樞免疫耐受中樞免疫器官(胸腺和骨髓)內(nèi)，發(fā)育中尚未成熟的T、B淋巴細(xì)胞，識(shí)別自身抗原的細(xì)胞克隆被清除而形成的自身耐受。A.胸腺內(nèi)發(fā)育中的T細(xì)胞陽性選擇和陰性選擇

識(shí)別自身抗原的未成熟T細(xì)胞凋亡。B.骨髓內(nèi)發(fā)育中的B細(xì)胞(表達(dá)mIgM的未成熟B細(xì)胞)

陰性選擇識(shí)別自身抗原的未成熟B細(xì)胞克隆消除或處于無反應(yīng)性(anergy)狀態(tài)。三.外周免疫耐受在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴細(xì)胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。產(chǎn)生機(jī)制可歸納為六個(gè)方面：1.克隆無反應(yīng)性導(dǎo)致耐受；2.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡導(dǎo)致耐受；3.克隆忽視導(dǎo)致耐受；4.免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞所致耐受；5.獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的致耐受作用；6.新學(xué)說---危險(xiǎn)模式假說的提出。T細(xì)胞克隆無能

（2）成熟B細(xì)胞缺少刺激信號(hào)處于無反應(yīng)狀態(tài)。自身反應(yīng)性T細(xì)胞被清除或無功能無第二信號(hào)刺激B細(xì)胞B細(xì)胞的活化抑制。

B細(xì)胞克隆無能2.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD）導(dǎo)致的耐受FasL(自身反應(yīng)性T細(xì)胞)+Fas(自身反應(yīng)性B細(xì)胞)啟動(dòng)AICD針對(duì)自身抗原的細(xì)胞消除。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：如果Fas基因和FasL基因發(fā)生突變,引起自身免疫病。

3.克隆忽視（clonalignorance）導(dǎo)致的耐受“隱蔽抗原”（如甲狀腺球蛋白、髓磷脂堿性蛋白、晶體、精子等）不與免疫細(xì)胞接觸逃避免疫系統(tǒng)作用。5.獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的致耐受作用可能機(jī)制為：①獨(dú)特型抗原決定簇(B細(xì)胞)+抗獨(dú)特型抗體

B細(xì)胞膜被破壞或抗體產(chǎn)生受抑制；②獨(dú)特型抗原決定簇(T細(xì)胞)+抗獨(dú)特型抗體

T細(xì)胞活化受抑制。6.新學(xué)說---危險(xiǎn)模式(dangermodel)假說

認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)并不能區(qū)分“自己”和“非己”，只區(qū)分危險(xiǎn)信號(hào)。危險(xiǎn)信號(hào)來源：損傷、異常死亡細(xì)胞；微生物的產(chǎn)物。預(yù)存型：如甘露糖和線粒體；誘導(dǎo)型：如熱休克蛋白。機(jī)制：

危險(xiǎn)信號(hào)活化APC活化T細(xì)胞引起免疫應(yīng)答；無危險(xiǎn)信號(hào)APC未活化T細(xì)胞耐受。

二.人工誘導(dǎo)免疫耐受形成的條件(一)抗原方面

1.抗原的性質(zhì)(1)結(jié)構(gòu)簡單、分子小、親緣關(guān)系近易誘發(fā)免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)表位不同雞卵溶菌酶(天然,含N端表位)誘導(dǎo)Ts細(xì)胞活化致免疫耐受；雞卵溶菌酶（去除N端3個(gè)氨基酸）誘導(dǎo)Th細(xì)胞活化輔助B細(xì)胞產(chǎn)生Ab。2.抗原的劑量

小劑量TD-AgT細(xì)胞耐受大劑量TD-Ag和TI-AgT細(xì)胞和B細(xì)胞耐受3.抗原注射的途徑誘導(dǎo)耐受:經(jīng)鼻內(nèi)、口服、靜脈注射>腹腔注射>皮下及肌肉注射。4.抗原在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間抗原持續(xù)刺激免疫耐受；抗原消失免疫耐受逐漸消退。5.不添加佐劑

抗原不加佐劑易致耐受，添加佐劑則易誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。（三）新方法的應(yīng)用---使用第二信號(hào)阻斷劑

●CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白與B7結(jié)合阻斷B7-CD28結(jié)合；

●抗CD40L與CD40L結(jié)合阻斷CD40-CD40L結(jié)合；

●異體胰島注入糖尿病大鼠胸腺內(nèi)血糖恢復(fù)正常,再移植胰島于腎包膜下不被排斥。第四節(jié)人工終止耐受意義：治療一些臨床疾病,如腫瘤、慢性感染性疾病等。舉例：理化或生物因素耐受原結(jié)構(gòu)改變；交叉抗原與耐受原結(jié)構(gòu)類似。本章提要

免疫耐受是免疫應(yīng)答的一種特殊形式。機(jī)體可產(chǎn)生對(duì)自身抗原和外來抗原的耐受。自身免疫耐受的形成可以通過中樞和外周機(jī)制實(shí)現(xiàn)。中樞耐受主要是通過胸腺中發(fā)生的陰性和陽性選擇來完成；外周耐受可以通過克隆無反應(yīng)性、克隆忽視、活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用及獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的抑制作用、免疫模式等完成。通過改變抗原的理化性狀、劑量、進(jìn)入機(jī)體的途徑及機(jī)體的遺傳背景可以誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)外來抗原的耐受?；謴?fù)耐受，可以治療自身免疫??；建立耐受，治療超敏