新陳代謝調(diào)節(jié)200512課件

第十二章新陳代謝調(diào)節(jié)代謝調(diào)節(jié)概述代謝調(diào)節(jié)可在三個(gè)水平上進(jìn)行：分子水平調(diào)節(jié)：膜對(duì)于代徑的分隔控制、膜的選擇通透性、膜與酶的結(jié)合等；整體水平上的調(diào)節(jié)、個(gè)體與環(huán)境的協(xié)調(diào)等。通過(guò)底物、輔助因子的調(diào)節(jié)、酶的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)。其中酶的調(diào)節(jié)最原始、最基礎(chǔ)，包括酶活性和含量調(diào)節(jié)。細(xì)胞水平：體液激素調(diào)節(jié)第一節(jié)酶活性調(diào)節(jié)1.變構(gòu)效應(yīng)變構(gòu)調(diào)節(jié)物或效應(yīng)物與酶別構(gòu)中心結(jié)合后，誘導(dǎo)或穩(wěn)住酶分子的某種構(gòu)象，使酶活性中心的催化作用受到調(diào)節(jié)，從而調(diào)節(jié)酶反應(yīng)速率及代謝過(guò)程，稱為變構(gòu)效應(yīng)(alostericeffect)，也叫協(xié)同效應(yīng)(cooperattiveeffect)。具有這種調(diào)節(jié)作用的酶稱為變構(gòu)酶(allotericenzyme)。凡是能使酶分子發(fā)生別構(gòu)效應(yīng)的物質(zhì)稱為效應(yīng)物(effector)或別構(gòu)劑，或者叫配基(ligand)。通常是小分子代謝物或輔助因子。因別構(gòu)導(dǎo)致酶活性增加的物質(zhì)稱為正效應(yīng)物(positiveeffector)或別構(gòu)激活劑，反之則稱為負(fù)效應(yīng)物(negativeeffecte)或別構(gòu)抑制劑。一、酶活性調(diào)節(jié)的類型同促效應(yīng)(homotorpiceffector)底物分子對(duì)于酶活性的影響稱為同促效應(yīng)。分同促正效應(yīng)和同促負(fù)效應(yīng)。異促效應(yīng)(hetrtrorpiceffector)非底物分子對(duì)于酶活性的影響稱為異促效應(yīng)。分同異促正效應(yīng)和異促負(fù)效應(yīng)。大多數(shù)別構(gòu)酶兼具同促效應(yīng)和異促效應(yīng)。即大多數(shù)別構(gòu)酶既受底物分子調(diào)節(jié)，又受非底物分子的調(diào)節(jié)。100%Vm50%Vm[S]變構(gòu)酶米氏酶酶的共價(jià)修飾指一些酶分子的某些氨基酸殘基上共價(jià)連接一種化學(xué)基團(tuán)或者去掉一種化學(xué)基團(tuán)后，酶的活性狀態(tài)變化，這類酶稱為酶的化學(xué)修飾酶(或共價(jià)修飾)。2.共價(jià)修飾共價(jià)修飾共有6種方式：磷酸化/去磷酸化乙酰化/去乙?；佘挣；?去腺苷?；蜍挣；?去尿苷?；谆?去甲基化巰基氧化/還原(S-S/SH)①是共價(jià)調(diào)節(jié)的主要方式。有些酶修飾后才表現(xiàn)高活性，有些酶修飾后則活性大大降低。磷酸化/去磷酸化②主要在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)到過(guò)程中起作用。常見(jiàn)的形式為級(jí)聯(lián)系統(tǒng)。Ser-CH2-OHHO-CH2-Ser糖原磷酸化酶b糖原磷酸化酶a4H2O4Pi糖原磷酸化酶a磷酸酶4ATP4ADP糖原磷酸化酶b激酶共價(jià)修飾舉例：無(wú)活性有活性O(shè)-CH2-SerSer-CH2-OO-CH2-SerSer-CH2-OHHHHO--P-O-O-P-O-O-OO--P-O-O-P-O-O-O在上述酶的共價(jià)修飾過(guò)程中，酶分子共價(jià)結(jié)合磷酸基團(tuán)之后，亞基構(gòu)象變化，致使催化亞基活性中心對(duì)于底物的親和力及催化活性增加。腺苷?；?脫腺苷?；瘎t是細(xì)菌中共價(jià)修飾調(diào)節(jié)酶活性的另一種主要方式。例如谷氨酰胺合成酶。谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶腺苷?；撓佘挣；?高活性)(低活性)(GS0)(GS12)腺苷酰轉(zhuǎn)移酶AT-PAATPPPiTyr-OHTyr-O-AMPAT-PA腺苷酰轉(zhuǎn)移酶-調(diào)節(jié)蛋白PA復(fù)合物AT-PDPiADPAT-PD腺苷酰轉(zhuǎn)移酶-調(diào)節(jié)蛋白PD復(fù)合物3.酶原激活酶原激活的特點(diǎn)：①酶原在運(yùn)送到大適當(dāng)?shù)奈稽c(diǎn)、合適的時(shí)間被特定因素作用才能被激活；②酶原激活過(guò)程會(huì)產(chǎn)生信號(hào)放大。③酶原激活常見(jiàn)途徑：在蛋白酶作用下切開(kāi)肽鏈或切除部分肽鏈；胰蛋白酶原(protripsin)經(jīng)腸激酶(enterokinase)或胰蛋白酶的自身催化，切下N-末端一個(gè)6肽后即變成活性的胰蛋白酶(tripsin)。酶原的這種激活，除了切除一定片段外，通常要引起其構(gòu)象變化。如胃蛋白酶原(pepsinogen，相對(duì)分子質(zhì)量42500)在胃酸和胃蛋白酶自身催化下，切除42肽(相對(duì)分于質(zhì)量8100)后，即形成有活性的胃蛋白酶；酶原激活名稱產(chǎn)地因素部位途徑活性酶胃蛋白酶元胰蛋白酶元糜蛋白酶元羧肽酶元彈性蛋白酶元胃粘膜胰胰胰胰≦pH2(HCl)胃蛋白酶腸激酶、胰蛋白酶胰蛋白酶胰蛋白酶胃腔小腸腔小腸腔小腸腔小腸腔N端切除42肽N-端切除6肽內(nèi)切14-15二肽147-148(Thr-Asn)胃蛋白酶胰蛋白酶糜蛋白酶羧肽酶彈性蛋白酶4.反饋調(diào)節(jié)——終產(chǎn)物濃度的調(diào)節(jié)作用；“＋”或“－”反饋＋－分別表示激活、抑制E2ABCDPE1E3E4圖13-4

葡萄糖-6-P對(duì)于糖原合成的正前饋?zhàn)饔们梆佌{(diào)節(jié)——代謝(底)物濃度的調(diào)節(jié)作用。葡萄糖葡萄糖-6-P葡萄糖-1-PUDPG糖原糖原合成酶ATPADPUTPPPi（+）天冬氨酸天冬氨酰磷酸酸天冬氨酸半醛賴氨酸蘇氨酸③多重性抑制④順序反饋抑制5.級(jí)聯(lián)放大作用連鎖代謝反應(yīng)系統(tǒng)稱為級(jí)聯(lián)系統(tǒng)(cascadesystem)。級(jí)聯(lián)代謝反應(yīng)中，當(dāng)前面某個(gè)酶被激活后，后續(xù)的酶依次連續(xù)被激活，導(dǎo)致原始信號(hào)的放大，叫級(jí)聯(lián)放大作用(amplificationcascade)。腎上腺素的級(jí)聯(lián)放大作用腎上腺素細(xì)胞表面受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP無(wú)活性cAMP依賴性蛋白激酶cAMP依賴性蛋白激酶(活)蛋白激酶A(E2)無(wú)活性磷酸化酶激酶有活性磷酸化酶激酶磷酸化酶b磷酸化酶a糖原G-1-PE1E2E3E4第一信使第二信使103E2轉(zhuǎn)換數(shù)為103假設(shè)1mol1×106mol1×109molG-1-P=1×1012molG103molE3轉(zhuǎn)換數(shù)為103E4轉(zhuǎn)換數(shù)為103E5轉(zhuǎn)換數(shù)為103G=1×1015mol6.酶分子的聚合與解聚酶聚合/解聚因素活性變化磷酸果糖激酶聚合F-6-P,FDP

激活解聚ATP

抑制異檸檬酸脫氫酶聚合

ADP

激活解聚NADH抑制糖原磷酸化酶b4聚體→2聚體糖原

激活谷氨酸脫氫酶聚合

乙酰CoA

激活活細(xì)胞內(nèi)基因編碼量恒定的酶，叫結(jié)構(gòu)酶。編碼這些酶的基因幾乎不需要調(diào)節(jié)。如三羧酸循環(huán)中的酶、糖酵解途徑酶等。被誘導(dǎo)物誘導(dǎo)才被合成的酶。這些基因稱為可誘導(dǎo)基因。特點(diǎn)是基因產(chǎn)物(蛋白質(zhì)或酶)隨某些誘導(dǎo)物的濃度增加而增加，如DNA修復(fù)酶，只有當(dāng)DNA嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)該類基因才被誘導(dǎo)表達(dá)。乳糖可誘導(dǎo)產(chǎn)生的三種酶等。1.酶合成調(diào)節(jié)因某中物質(zhì)造成基因表達(dá)酶蛋白減少的現(xiàn)象成為阻遏作用(repression)。如色氨酸供給充足的情況下，細(xì)菌細(xì)胞中有關(guān)，色氨酸合成酶的基因就會(huì)受到阻遏而關(guān)閉。組成酶(constitutiveenzyme)或結(jié)構(gòu)酶(structuralenzyme)誘導(dǎo)酶(inducedenzyme)阻遏酶(repressedenzyme)2.操縱子(operon)模型誘導(dǎo)和阻遏是相反的現(xiàn)象，但實(shí)際上屬于同一現(xiàn)象的兩個(gè)方面。即一方面細(xì)菌具有調(diào)節(jié)利用一定物質(zhì)進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育的能力，另一方面又有調(diào)整、關(guān)閉某一代謝途徑合成產(chǎn)物的能力。這種能力通過(guò)“二次生長(zhǎng)”曲線反映出來(lái)，被F.JacobJ.Monod基于大腸桿菌培養(yǎng)試驗(yàn)提出操縱子學(xué)說(shuō)所解釋。操縱子就是有幾個(gè)相關(guān)的結(jié)構(gòu)基因和控制區(qū)以及調(diào)節(jié)基因組成的轉(zhuǎn)錄水平上的功能協(xié)調(diào)單位。操縱子包括：結(jié)構(gòu)基因(structuralgene)操作子(operator，O)啟動(dòng)子(promoter,P)調(diào)節(jié)基因(coordinationunit)調(diào)節(jié)基因——可轉(zhuǎn)錄、翻譯調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的基因。調(diào)節(jié)蛋白可通過(guò)操作子控制結(jié)構(gòu)基因的表達(dá)(轉(zhuǎn)錄、翻譯)。結(jié)構(gòu)基因：具有轉(zhuǎn)錄功能，并編碼蛋白質(zhì)(酶)或功能RNA(如tRNA、rRNA)的DNA。

RPOST調(diào)節(jié)基因啟動(dòng)子操作子結(jié)構(gòu)基因操作子：順式作用元件的一種，通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白實(shí)施對(duì)結(jié)構(gòu)基因轉(zhuǎn)錄的控制。如調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合操作子，結(jié)構(gòu)基因關(guān)閉，調(diào)節(jié)蛋白不與操作子結(jié)合，結(jié)構(gòu)基因開(kāi)放?；蛳喾吹倪^(guò)程。調(diào)節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)基因正調(diào)控與負(fù)調(diào)控如果沒(méi)有調(diào)節(jié)蛋白作用時(shí)，操縱子內(nèi)結(jié)構(gòu)基因是處于關(guān)閉狀態(tài)的。而當(dāng)有調(diào)節(jié)蛋白作用時(shí)，結(jié)構(gòu)基因表達(dá)啟動(dòng)。這種控制系統(tǒng)稱為正控制系統(tǒng)。如果沒(méi)有調(diào)節(jié)蛋白作用時(shí)，操縱子內(nèi)結(jié)構(gòu)基因是開(kāi)放的，處于表達(dá)狀態(tài)的。而當(dāng)有調(diào)節(jié)蛋白作用時(shí)，結(jié)構(gòu)基因表達(dá)被關(guān)閉。這種控制系統(tǒng)稱為負(fù)控制系統(tǒng)。

RPOST調(diào)節(jié)基因啟動(dòng)子操作子結(jié)構(gòu)基因調(diào)節(jié)蛋白3.乳糖操縱子多數(shù)負(fù)責(zé)分解代謝的操縱子屬于誘導(dǎo)操縱子。E.Coli在含有乳糖培養(yǎng)基中培養(yǎng)，結(jié)構(gòu)基因編碼三種酶：著名實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象：β-半乳糖苷酶(β-glactosidase)β-半乳糖苷透性酶(β-glactosidasepermease)β-半乳糖苷乙?；D(zhuǎn)移酶(β-glactosidaseacetylase)E.Coli轉(zhuǎn)移到不含有乳糖培養(yǎng)基中培養(yǎng)，結(jié)構(gòu)基因編碼的三種酶含量很快下降，結(jié)構(gòu)基因甚至完全關(guān)閉。DNAR操作子阻遏蛋白負(fù)調(diào)節(jié)作用：誘導(dǎo)物分子引起調(diào)節(jié)蛋白從操作子上解離，RNA聚合酶能夠通過(guò)操作子，結(jié)構(gòu)基因打開(kāi)轉(zhuǎn)錄進(jìn)行。mRNAZYAE1E2E3啟動(dòng)子P乳糖乳糖誘導(dǎo)操縱子控制的結(jié)構(gòu)基因開(kāi)放(JacobMonod)模型：E.coli的二度生長(zhǎng)現(xiàn)象科學(xué)解釋：Lacz,Lacy,Laca結(jié)構(gòu)基因不僅受乳糖誘導(dǎo)，也受其它正調(diào)節(jié)蛋白的控制。為什么沒(méi)有葡萄糖時(shí)乳糖分解代謝有關(guān)的結(jié)構(gòu)基因開(kāi)放？DNACAP操作子CAPmRNAZYAE1E2E3啟動(dòng)子PcAMP無(wú)葡萄糖時(shí)細(xì)胞cAMP↑CAP降解物阻遏蛋白基因，能編碼CAP降解物阻遏蛋白有葡萄糖時(shí)細(xì)胞cAMP↓葡萄糖降解物腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP(－)第二節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)單細(xì)胞生物的代謝調(diào)控涉及酶水平調(diào)節(jié)，植物在此基礎(chǔ)上又發(fā)展了激素水平調(diào)節(jié)；高等動(dòng)物則進(jìn)化發(fā)展到神經(jīng)水平、激素水平、細(xì)胞水平和酶水平對(duì)代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。神經(jīng)調(diào)節(jié)和激素調(diào)節(jié)體現(xiàn)了多細(xì)胞整體性水平的調(diào)節(jié)，它涉及到細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與外界環(huán)境之間的信息交流。細(xì)胞與外界及細(xì)胞之間的信息交流主要通過(guò)信號(hào)分子實(shí)現(xiàn)。信號(hào)分子作用于細(xì)胞后，細(xì)胞能將外界信號(hào)分子所帶有的信息轉(zhuǎn)換為細(xì)胞能“感知”的信號(hào)，從而使細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)做出反應(yīng)。這種由細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)信使的過(guò)程叫做信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）。細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)包括：信號(hào)識(shí)別接受、信號(hào)放大、效應(yīng)的產(chǎn)生三個(gè)過(guò)程。二、受體概念及特征受體(reseptor，R)：是細(xì)胞組成成分中具有特異結(jié)構(gòu)的大分子物質(zhì)。能與激素、遞質(zhì)或化學(xué)物質(zhì)專一性結(jié)合，并觸發(fā)生物效應(yīng)的一類物質(zhì)。主要是蛋白質(zhì)。一般受體應(yīng)具有下面的功能：①具有識(shí)別和結(jié)合配體的功能。能夠與受體結(jié)合作用的物質(zhì)稱為配體(ligand)，即信號(hào)分子。如激素、遞質(zhì)、藥物等②轉(zhuǎn)到信號(hào)功能：受體與其配體結(jié)合后，能將識(shí)別和接受的信號(hào)準(zhǔn)確無(wú)誤地放大，并傳遞到第二信使或效應(yīng)器上，如酶、離子通道等。③產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)。2.高度親和性(highaffinity)—微量的信號(hào)分子（配基）就能發(fā)揮較大的生理效應(yīng)；受體具備如下相關(guān)聯(lián)的四特性：1.高度特異性(specificity)—受體對(duì)信號(hào)分子（配基）的嚴(yán)格選擇性；3.飽和性(saturabilety)—受體以一定的數(shù)量存在于特異的靶細(xì)胞的質(zhì)膜或細(xì)胞內(nèi)，配基數(shù)目增加到一定程度會(huì)被配基全部結(jié)合而處于飽和狀態(tài)。4.生物學(xué)效應(yīng)(biologicalresponse)—激素通過(guò)受體介導(dǎo)在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生生物效應(yīng)。三、受體主要類型四、常見(jiàn)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制根據(jù)配體和功能的傳統(tǒng)分類法：神經(jīng)遞質(zhì)受體，激素受體，藥物受體，毒素受體和病原受體等9類。根據(jù)受體存在部位分：膜受體；胞內(nèi)受體：細(xì)胞質(zhì)、核質(zhì)、胞內(nèi)膜上的受體。目前根據(jù)受體結(jié)構(gòu)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，可將受體分為4種類型。分類受體部位效應(yīng)器作用方式效應(yīng)時(shí)程代表受體Ⅰ細(xì)胞膜離子通道直接毫秒