降糖藥與CVD安全性關(guān)注DPP

降糖藥物與心血管保護(hù)----關(guān)注DPP-4抑制劑阜外心血管病醫(yī)院中日友好醫(yī)院李光偉現(xiàn)在是1頁\一共有71頁\編輯于星期四內(nèi)容糖尿病及降糖治療與心血管疾病的關(guān)系傳統(tǒng)降糖藥物與心血管疾病風(fēng)險的關(guān)系DPP-4抑制劑與心血管疾病風(fēng)險的關(guān)系現(xiàn)在是2頁\一共有71頁\編輯于星期四糖尿病人群的心血管疾病

Cardiovasculardisease(CVD)indiabetesMajorcauseofmorbidityandmortalityCoronaryheartdisease(CHD)x2–4foldCerebrovasculardiseasex1.4–2.2foldPeripheralvasculardisease>10fold75–80%hospitaladmissionanddeathsNodeclineduringthelast3decades現(xiàn)在是3頁\一共有71頁\編輯于星期四CumulativeCVDmortalityinNGTandDM

(MenandWomen)(1986-2009)

DMmenDMwomenNGTmenNGTwomenHRR*(95%CI)DM/NGTmen:3.40(2.22-5.20)women:6.81(3.28-14.14)*ageadjusted現(xiàn)在是4頁\一共有71頁\編輯于星期四MortalityofNGT，IGTandDM

(1986-2009)Incidenceper100personyearsCumulativeincidence(%)NGTIGTDMNGTIGTDMAllcausemortality9.42(7.57-11.26)15.90(13.53-18.26)31.60(28.23-34.97)20.3328.4356.52CVDmortality3.48(2.96-4.61)7.13(5.54-8.70)15.15(12.81-17.48)7.5214.3927.09Strokemortality1.69(0.91-2.48)4.11(2.90-5.31)7.29(5.67-8.91)3.668.3013.04CHDmortality1.79(0.98-2.59)3.01(1.99-4.04)7.85(6.17-9.53)3.866.0914.05Cancermortality3.77(2.60-4.93)4.11(2.91-5.31)4.49(3.22-5.76)8.138.308.03Injurymortality0.47(0.06-0.88)0.27(-0.04-0.58)1.22(0.55-1.88)1.020.552.17DMrelatedmortality0.28(-0.04-0.60)1.55(0.81-2.29)6.17(4.68-7.66)0.613.1411.04現(xiàn)在是5頁\一共有71頁\編輯于星期四IncidenceofStrokeand

MI

inNGT,IGTandNew-DM(1986-2009)NGTDM

CumulativeincidenceofCVDevent(%)First－CVDevent28.5147.22stroke24.6437.50MI6.7517.18

PersonyearincidenceofCVDeventFirst－CVDevent14.34(11.97-16.72)30.83(27.22-34.44)stroke12.22(10.04-14.39)23.87(20.73-27.01)MI3.17(2.09-4.25)9.84(7.92-11.76)血糖水平升高對心梗危險增加超過腦卒中現(xiàn)在是6頁\一共有71頁\編輯于星期四Cumulativeincidenceofstroke

inNGTandDM(1986-2009)HRR*(95%CI)DM/NGT:1.88(1.50-2.37)*age,sexadjustedDMNGT提早8年現(xiàn)在是7頁\一共有71頁\編輯于星期四

CumulativeincidenceofCVDevents糖尿病人群腦卒中率遠(yuǎn)高于心梗現(xiàn)在是8頁\一共有71頁\編輯于星期四DiabetesDuration(years)Mortality(1000/pyrs)Stroke

byDiabeticOnsetAgeandDiabetesDuration

病程超過20年腦卒中在中青年人同老人現(xiàn)在是9頁\一共有71頁\編輯于星期四IncidenceofStrokeandMIinNGT,IGTandNew-DM(1986-2009)NGTIGTDM

CumulativeincidenceofCVDevent(%)First－CVDevent28.5138.9347.22stroke24.6432.8437.50MI6.7510.8917.18

PersonyearincidenceofCVDeventFirst－CVDevent14.34(11.97-16.72)21.97(19.00-24.93)30.83(27.22-34.44)stroke12.22(10.04-14.39)18.26(15.58-20.94)23.87(20.73-27.01)MI3.17(2.09-4.25)5.50(4.10-6.91)9.84(7.92-11.76)輕度高血糖人群卒中和心梗風(fēng)險已經(jīng)增加現(xiàn)在是10頁\一共有71頁\編輯于星期四Cumulativeincidenceofstroke

inNGT,IGTandNew-DM(1986-2009)DMIGTNGTDM/NGT:Ageandsexadjusted23-yearfollow-uphazardrateratio1.88(95%CI1.50-2.37)提前5年現(xiàn)在是11頁\一共有71頁\編輯于星期四前瞻性、隨機(jī)化研究，在大約1,400名1型糖尿病患者中比較常規(guī)降糖療法和強(qiáng)化降糖療法A1c組間差異在干預(yù)期間達(dá)到并維持2%平均隨訪期為6.5年主要的心血管和外周血管事件發(fā)生率出現(xiàn)非顯著下降，降幅為41%（95%置信區(qū)間:-10%～68%）DCCTResearchGroup.NEJM1993;329:977-986糖尿病控制和并發(fā)癥研究（DCCT）12現(xiàn)在是12頁\一共有71頁\編輯于星期四SkylerJS.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25:243-254HbA1c(%)789101112615131197531相對風(fēng)險%HbA1C治療目標(biāo)糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病腎病神經(jīng)病變微蛋白尿控制血糖：HbA1c達(dá)標(biāo)至關(guān)重要DCCT：糖尿病并發(fā)癥危險與HbA1c水平密切相關(guān)現(xiàn)在是13頁\一共有71頁\編輯于星期四EDIC研究結(jié)果一：兩組患者HbA1c相似糖化血紅蛋白(%)年DCCT1110987609常規(guī)治療

強(qiáng)化治療123456781234567DCCT

結(jié)束EDIC常規(guī)治療組轉(zhuǎn)化為強(qiáng)化治療DCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.

DCCT/EDIC研究現(xiàn)在是14頁\一共有71頁\編輯于星期四EDIC研究結(jié)果二：視網(wǎng)膜病變長期使用強(qiáng)化治療的患者的視網(wǎng)膜病變的累積發(fā)生率較原使用常規(guī)治療組降低62%（p<0.001）EDIC.JAMA2002;287:2563–9常規(guī)治療:原DCCT使用常規(guī)治療的患者強(qiáng)化治療:DCCT中已使用強(qiáng)化治療的患者EDIC現(xiàn)在是15頁\一共有71頁\編輯于星期四EDIC研究結(jié)果三：微量蛋白尿EDIC.JAMA2003;290:2159–2167EDIC常規(guī)治療:原DCCT使用常規(guī)治療的患者強(qiáng)化治療:DCCT中已使用強(qiáng)化治療的患者現(xiàn)在是16頁\一共有71頁\編輯于星期四EDIC研究結(jié)果四：大血管并發(fā)癥DCCT/EDIC.NEnglJMed.2005;353(25):2643-53.

常規(guī)治療:原DCCT使用常規(guī)治療,的患者強(qiáng)化治療:DCCT中已使用強(qiáng)化治療的患者長期使用強(qiáng)化治療的患者的心血管是事件的風(fēng)險較原使用常規(guī)治療組降低42%現(xiàn)在是17頁\一共有71頁\編輯于星期四平均8.5年后續(xù)試驗隨訪

AggregateEndpoint

1997

2007Anydiabetesrelatedendpoint RRR:

32%

21%

P:

0.0023

0.013

Microvasculardisease RRR:

29% 16%

P:

0.19

0.31Myocardialinfarction RRR:

39%

33%

P:

0.010

0.005All-causemortality RRR:

36%

27%

P:

0.011

0.002RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRankUKPDS早期二甲雙胍治療的益處現(xiàn)在是18頁\一共有71頁\編輯于星期四平均8.5年后續(xù)試驗隨訪

AggregateEndpoint

1997

2007Anydiabetesrelatedendpoint RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

Microvasculardisease RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001Myocardialinfarction RRR: 16% 15%

P:

0.052

0.014All-causemortality RRR: 6% 13%

P:

0.44

0.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRankUKPDS早期血糖控制的益處現(xiàn)在是19頁\一共有71頁\編輯于星期四指南---早治療,早聯(lián)合,早用胰島素

早用胰島素！現(xiàn)在是20頁\一共有71頁\編輯于星期四內(nèi)容糖尿病及降糖治療與心血管疾病的關(guān)系傳統(tǒng)降糖藥物與心血管疾病風(fēng)險的關(guān)系DPP-4抑制劑與心血管疾病風(fēng)險的關(guān)系現(xiàn)在是21頁\一共有71頁\編輯于星期四2011年4月歐洲心臟學(xué)雜志：評價不同胰島素促泌劑對死亡和心血管風(fēng)險影響的研究胰島素促泌劑對主要臨床終點遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸的影響尚不明確一項在107806例患者中進(jìn)行的，評價不同胰島素促泌劑對死亡和心血管風(fēng)險影響的研究SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6現(xiàn)在是22頁\一共有71頁\編輯于星期四研究設(shè)計入組人群研究入組1997到2006年間107806例起始胰島素促泌劑或二甲雙胍單藥治療的丹麥T2DM患者(年齡>20歲，沒有使用過胰島素單藥及合并治療)，其中9607例患者既往存在心肌梗死病史研究方法以3個月為一個區(qū)間，收集不同胰島素促泌劑或二甲雙胍的處方，如果某區(qū)間無處方量，則以之前最多3個有處方量的區(qū)間做參考中位隨訪時間為3.3年SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6現(xiàn)在是23頁\一共有71頁\編輯于星期四二甲雙胍格列美脲格列齊特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈0.01.03.0全因死亡風(fēng)險比(95%CI)P值0.0070.320.0310.0020.020.91有心肌梗死病史患者全因死亡風(fēng)險+以二甲雙胍為參照SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr61.30(1.08-1.57)0.85(0.61-1.17)1.34(1.03-1.75)1.58(1.19-2.09)1.46(1.06-2.01)1.15(0.68-1.98)現(xiàn)在是24頁\一共有71頁\編輯于星期四二甲雙胍格列美脲格列齊特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈0.01.03.0心血管死亡風(fēng)險比(95%CI)P值高心血管風(fēng)險患者*0.020.870.030.020.0090.75

心血管死亡風(fēng)險SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6+以二甲雙胍為參；高心血管風(fēng)險是指有心肌梗死病史1.29(1.04-1.60)0.75(0.52-1.08)1.40(1.04-1.88)1.53(1.06-2.21)1.85(1.67-2.92)1.10(0.61-2.00)1現(xiàn)在是25頁\一共有71頁\編輯于星期四二甲雙胍格列美脲格列齊特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈0.01.03.0復(fù)合終點風(fēng)險比(95%CI)P值高心血管風(fēng)險患者*0.030.040.500.0080.040.69心肌梗死、卒中和心血管死亡復(fù)合終點風(fēng)險SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6+以二甲雙胍為參照*高心血管風(fēng)險是指有心肌梗死病史1.22(1.30-1.46)0.71(0.52-1.99)1.10(0.85-1.41)1.54(1.12-2.10)1.44(1.01-2.05)1.10(0.67-1.82)1現(xiàn)在是26頁\一共有71頁\編輯于星期四研究結(jié)論

與二甲雙胍相比，常用的胰島素促泌劑在伴較低和較高心血管風(fēng)險的T2DM患者增加了死亡和心血管風(fēng)險。SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6現(xiàn)在是27頁\一共有71頁\編輯于星期四UKPDS研究1(1998)

接受二甲雙胍治療的患者亞組中，心梗危險下降39%，總死亡率下降35%在UniversityGroup糖尿病研究2（1970）中，磺酰脲類藥物可導(dǎo)致心血管相關(guān)的死亡率升高接受甲苯磺丁脲治療的患者中，心血管原因死亡率（14.7%）大于接受安慰劑治療的患者（10.2%），差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義（p=0.005）在匯總羅格列酮臨床試驗3（2007）的薈萃分析中，羅格列酮心血管事件的發(fā)生率增加納入分析的42項臨床試驗中，心肌梗死和心血管相關(guān)死亡的比數(shù)比分別為1.43（，p=0.03）和1.64（，p=0.06）UKPDSStudyGroup.Lancet1998;352:854-865MeinertCLetal.Diabetes1970;19:789-830.NissenSEandWolskiK.2007NEnglJMed2007;356:2457-71

降糖藥物對心血管疾病的影響28現(xiàn)在是28頁\一共有71頁\編輯于星期四羅格列酮增加心血管疾病風(fēng)險引發(fā)關(guān)注“Rosiglitazonewasassociatedwithasignificantincreaseintheriskofmyocardialinfarctionandwithanincreaseintheriskofdeathfromcardiovascularcausesthathadborderlinesignificance.”Nissenetal.TheNewEnglandJournalofMedicine2007;356:2429現(xiàn)在是29頁\一共有71頁\編輯于星期四關(guān)注口服降糖藥物與心血管疾病風(fēng)險“為了確定抗2型糖尿病新藥物的安全性，申辦者必須證明該療法不會導(dǎo)致心血管風(fēng)險過度增加?！?0現(xiàn)在是30頁\一共有71頁\編輯于星期四上市前申請：臨床數(shù)據(jù)2-3期心血管事件判斷新藥申請可獲批準(zhǔn)的雙側(cè)95%置信區(qū)間上限<1.3，可能不需要進(jìn)行批準(zhǔn)后研究新藥申請可獲批準(zhǔn)的雙側(cè)95%置信區(qū)間上限<1.8，需要進(jìn)行批準(zhǔn)后研究雙側(cè)95%置信區(qū)間上限>1.8，新藥申請不能獲得批準(zhǔn)FDA要求對藥物心血管安全性進(jìn)行評估31現(xiàn)在是31頁\一共有71頁\編輯于星期四內(nèi)容糖尿病及降糖治療與心血管疾病的關(guān)系傳統(tǒng)降糖藥物與心血管疾病風(fēng)險的關(guān)系DPP-4抑制劑與心血管疾病風(fēng)險的關(guān)系DPP-4抑制劑的降糖作用機(jī)制及療效GLP-1與DPP-4抑制對心血管疾病的影響現(xiàn)在是32頁\一共有71頁\編輯于星期四IR=免疫活性的.

NauckMetal.Diabetologia.1986;29：46–52.時間，分鐘IR胰島素，mU/Lnmol/L0.60.50.40.30.20.10806040200180601200正常人群

（n=8）2型糖尿病患者

（n=14）時間，分鐘IR胰島素，mU/Lnmol/L0.60.50.40.30.20.1080604020018060120

0口服葡萄糖負(fù)荷靜脈注射（IV）葡萄糖腸促胰島激素作用2型糖尿病患者的腸促胰島激素作用減弱.正常人群與2型糖尿病人群中的IncretinEffect33現(xiàn)在是33頁\一共有71頁\編輯于星期四由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞釋放以葡萄糖依賴的方式刺激β細(xì)胞釋放胰島素抑制胃排空減少食物攝入和降低體重以葡萄糖依賴的方式抑制α細(xì)胞釋放胰高血糖素臨床前模型證實其有促進(jìn)β細(xì)胞恢復(fù)的作用MeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18：587–606：DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.FarillaLetal.Endocrinology.2003;144：5149–5158.GLP-1--腸促胰島激素34現(xiàn)在是34頁\一共有71頁\編輯于星期四*********N=10（7M/3F）名2型糖尿病受試者……而胰高血糖素水平（最初受到抑制）升高。隨著血糖水平的下降，胰島素分泌減少...血糖水平隨GLP-1（7–36amide）輸注而下降

1.2pmol/kg/min，持續(xù)240min.*P<0.05.**********-300.00306090120150180210240-300306090120150180210240-3003060901201501802102402.55.07.510.012.515.017.505010015020025030035005101520250.0501001502002503000102030405060胰高血糖素（pmol/L）胰島素（pmol/L）葡萄糖（mmol/L）葡萄糖（mg/dL）胰島素（mU/dL）安慰劑GLP-1（7–36amide）時間（分鐘）NauckMAetal.Diabetologia.1993;36:741–744.GLP-1對胰島素和胰高血糖素的效應(yīng)依賴于血糖水平35現(xiàn)在是35頁\一共有71頁\編輯于星期四E-HA~E--SS--SS--SS--SS--SS--SS-DPP-4GLP-1（7–37）GLP-1（9–37）活性非活性t1/2<1min二肽基肽酶4（DPP-4）抑制36現(xiàn)在是36頁\一共有71頁\編輯于星期四GLP-1=胰高血糖素樣肽1：GIP=葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽.X捷諾維（DPP-4抑制劑）攝取食物β細(xì)胞釋放腸促胰島激素GLP-1胰腺葡萄糖依賴性

胰島素

（GLP-1和GIP）周圍組織攝取葡萄糖葡萄糖依賴性

胰高血糖素

（GLP-1）胃腸道DPP-4失活的

GIP失活的

GLP-1肝糖原輸出空腹和餐后的血糖水平α細(xì)胞BrubakerPL，DruckerDJEndocrinology2004;145：2653–2659：AhrénBCurrDiabRep2003;3：365–372：

BuseJBetal.In：WilliamsTextbookofEndocrinology,11thed.Philadelphia：Saunders：2008：1329–1389.西格列汀（捷諾維）的雙通道作用機(jī)制37現(xiàn)在是37頁\一共有71頁\編輯于星期四西格列汀100mg24h對DPP-4活性抑制率達(dá)97%qd=daily.aCorrectedfordilutionalandassayeffectsfrombaselinevstime.AlbaMetal.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.健康人群單劑量研究

(n=6)西格列汀

100mgqd給藥后時間（h）012468121624DPP-4抑制,%a020406080100現(xiàn)在是38頁\一共有71頁\編輯于星期四完整GLP-1安慰劑西格列汀200mg012345624252601234562425263020100403020100小時小時GLP-1（pg/mL）OGTT2hOGTT24h所有患者（N=56）在2小時行OGTT

19名患者在24小時行OGTT西格列汀對完整GLP-124小時濃度的效應(yīng)39現(xiàn)在是39頁\一共有71頁\編輯于星期四安慰劑西格列汀25mg西格列汀200mg01020304001234mcIU/mL50556065707501234時間（小時）pg/mL血糖負(fù)荷藥物劑量22%~12%胰島素胰高血糖素在2型糖尿病患者中進(jìn)行的交叉研究2個劑量組的AUC與安慰劑組相比，p<0.052個劑量組的AUC與安慰劑組相比，p<0.05血糖負(fù)荷藥物劑量1201602002402803200123456時間（小時）血糖~26%2個劑量組的AUC與安慰劑組相比，p<0.001N=56西格列汀對胰島素、胰高血糖素和血糖偏移的效應(yīng)40現(xiàn)在是40頁\一共有71頁\編輯于星期四安慰劑對照單藥治療研究安慰劑對照與二甲雙胍的聯(lián)合治療研究活性藥物對照與二甲雙胍的聯(lián)合治療研究安慰劑對照與吡格列酮的聯(lián)合治療研究安慰劑對照與磺酰脲類藥物的聯(lián)合治療研究（加和不加二甲雙胍）安慰劑對照與二甲雙胍/羅格列酮的聯(lián)合治療研究安慰劑對照與胰島素的聯(lián)合治療研究（加和不加二甲雙胍）在亞洲進(jìn)行安慰劑對照的單藥治療研究西格列汀臨床研究：

主要的III期臨床試驗41現(xiàn)在是41頁\一共有71頁\編輯于星期四9.29.08.88.68.48.28.07.8061218時間（周）HbA1c的改變，均數(shù)±SE，%FAS=全分析集;qd=每日一次;SE=標(biāo)準(zhǔn)誤.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.西格列汀100mgqd

(n=339)安慰劑(n=169)組間差異–1.03%

P<0.001亞洲患者單藥研究：西格列汀

(捷諾維)治療18周HbA1c較基線的改變42現(xiàn)在是42頁\一共有71頁\編輯于星期四FAS=全分析集;LSM=最小二乘均數(shù).MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.–1.0(–1.2to–0.8)–1.4

(–2.0to–0.7)–1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.20總隊列

基線HbA1c=8.7%(n=339)亞組基線HbA1c≥10%(n=72)減去安慰劑后HbA1c

改變，%西格列汀100mgqd按基線HbA1c分層的HbA1c較基線改變43現(xiàn)在是43頁\一共有71頁\編輯于星期四中國患者聯(lián)合二甲雙胍研究：

西格列汀(捷諾維)聯(lián)合二甲雙胍治療顯著降低HbA1c第24周時的FAS人群/LOCFA1C（%）

較基線的改變

（LS，95%CI）=-0.88%；p<0.001CSRPN074（03/28/11）現(xiàn)在是44頁\一共有71頁\編輯于星期四基線水平較高者聯(lián)合治療后HbA1c下降更顯著第24周時的FAS人群/LOCFA1c（%）較基線的改變（LS，95%CI）（95%CI）CSRPN074（03/28/11）-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.400.2n=94n=80n=191n=194-0.14-1.020.05-1.02總體隊列A1c>8.4%-1.1%(-1.35,-0.77)現(xiàn)在是45頁\一共有71頁\編輯于星期四聰明藥DPP4抑制劑的適應(yīng)人群現(xiàn)在是46頁\一共有71頁\編輯于星期四內(nèi)容糖尿病及降糖治療與心血管疾病的關(guān)系傳統(tǒng)降糖藥物與心血管疾病風(fēng)險的關(guān)系DPP-4抑制劑與心血管疾病風(fēng)險的關(guān)系DPP-4抑制劑的降糖作用機(jī)制及療效GLP-1與DPP-4抑制對心血管疾病的影響現(xiàn)在是47頁\一共有71頁\編輯于星期四Banetal;Circulation2008GLP-1受體：綠色血管/心臟平滑?。杭t色細(xì)胞核：藍(lán)色

腸系膜動脈(中膜平滑肌細(xì)胞)微血管內(nèi)皮；冠狀動脈平滑肌

心肌細(xì)胞心內(nèi)膜GLP-1受體存在于心血管組織中48現(xiàn)在是48頁\一共有71頁\編輯于星期四腸促胰島激素對心血管系統(tǒng)的作用

血壓

血脂動脈粥樣硬化心肌細(xì)胞保護(hù)

心室功能

現(xiàn)在是49頁\一共有71頁\編輯于星期四對象：日本17位合并輕度高血壓的T2DM（收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥80mmHg）

藥物：西格列汀50mgqd時間：6個月

SBP:

130.4mmHg降至119.7mmHg西格列汀有效降低2型糖尿病患者收縮壓OgawaSetal.TohokuJExpMed.2011;223(2):133-5現(xiàn)在是50頁\一共有71頁\編輯于星期四2.00-2.0-4.0-6.0-8.0-10.0-9.4%-7.8%-5.1%-7.6%*-9.3%****較安慰劑變化(%)VLDL-膽固醇血漿FFA血漿ApoB血漿ApoB-48血漿TGTremblayetal,DiabetesObesMetab;20112.00-2.0-4.0-6.0-8.0-10.0-5.1%-2.0%-3.9%-4.7%*ns***較安慰劑變化(%)LDL-膽固醇血漿FFA血漿ApoB血漿ApoB-48血漿TG血漿膽固醇-5.2%+1.7%ns交叉研究西格列汀(100mg/d)

或安慰劑治療6周空腹餐后腸促胰島激素治療改善心血管疾病危險因素：改善T2DM患者的脂蛋白水平51現(xiàn)在是51頁\一共有71頁\編輯于星期四GLP-1改善動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展Diabetologia.2011October;54(10):2649–2659.

動脈粥樣(mm2)硬化表面積致動脈粥樣硬化小鼠模型，分別連續(xù)泵入4周：生理鹽水，活性GLP-1(7-36),GLP-1拮抗劑exendin(9–39)(Ex),活性GLP-1(7-36)+GLP-1拮抗劑exendin(9–39)(Ex),無活性的GLP-1(9-36)共6組，觀察到應(yīng)用活性GLP-1(7-36)可顯著抑制動脈粥樣硬化損傷和巨噬細(xì)胞侵潤。巨噬細(xì)胞侵潤(%)動脈根部病變(%)動脈粥樣硬化斑塊現(xiàn)在是52頁\一共有71頁\編輯于星期四GIP改善動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展在致動脈粥樣硬化小鼠模型中，分別連續(xù)泵入4周：生理鹽水，活性GIP-1(1-42),GIP-1拮抗劑(Pro3),活性GIP-1(1-42)+GIP-1拮抗劑(Pro3),無活性的GIP-1(3-42)共6組，觀察到應(yīng)用活性GIP-1(1-42)可顯著抑制動脈粥樣硬化損傷和巨噬細(xì)胞侵潤。動脈粥樣硬化斑塊動脈粥樣(mm2)硬化表面積巨噬細(xì)胞侵潤(%)動脈根部病變(%)現(xiàn)在是53頁\一共有71頁\編輯于星期四54對照Sita0204060805mmol/l葡萄糖11mmol/l葡萄糖11mmol/l葡萄糖+/-exendin9-39離體大鼠心臟(缺血/再灌注處理)梗死危險區(qū)域比例(%)Hausenloyetal,Heart(2010),abstractFC1Vilda=vildagliptin維格列汀

(體內(nèi)2周預(yù)處理)Sita=sitagliptin西他列汀

(體內(nèi)2周預(yù)處理)Exendin9-39=一種GLP-1受體拮抗劑Vilda**對照SitaVildaVilda+ex9-39VildaSita+ex9-39Sita**體外試驗顯示：通過GLP-1依賴機(jī)制，經(jīng)DPP-4抑制劑預(yù)處理可以縮小心肌梗死范圍現(xiàn)在是54頁\一共有71頁\編輯于星期四DPP-4基因敲除小鼠心梗面積縮小且生存率明顯提高M(jìn)eghanSauve,etal.GeneticDeletionorPharmacologicalInhibitionofDipeptidylPeptidase-4ImprovesCardiovascularOutcomesAfterMyocardialInfarctioninMice.Diabetes59:1063–1073,2010LAD:左前降支，Dpp4+/+Dpp4基因未敲除小鼠，Dpp4-/-Dpp4基因敲除小鼠現(xiàn)在是55頁\一共有71頁\編輯于星期四Sokosetal,JCardiacFail2006除標(biāo)準(zhǔn)治療外，再皮下注射GLP-1治療5周(2.5pmol/kg/minsc)*基線5周基線5周

對照GLP-1左室射血分?jǐn)?shù)6050403020100LVEF(%)基線5周基線5周

對照GLP-16分鐘步行試驗*距離(m)4003002001000基線5周基線5周

對照

GLP-1最大攝氧量(VO2max)*VO2max(ml/kg/min)201612840GLP-1改善慢性心衰患者的左室功能56現(xiàn)在是56頁\一共有71頁\編輯于星期四Readetal;CircCardiovascImaging201080706050射血分?jǐn)?shù)(%)基線應(yīng)激高峰恢復(fù)西格列汀(100mg)對照**通過2-D心超評估藥物/安慰劑在t=-2小時給予(75g口服葡萄糖在試驗開始之前t=0小時給予，以刺激內(nèi)源性GLP-1)西格列汀提高冠心病患者心肌對多巴酚丁胺負(fù)荷的反應(yīng)性，減輕心肌頓抑對其心臟收縮力的影響57現(xiàn)在是57頁\一共有71頁\編輯于星期四DPP-4抑制劑不改變體重420-2-4體重改變(kg)02461014182226時間(周)**#*#*#*#*#*#*#艾塞那肽

每周一次

(2mg/周)西格列汀

(100mgqd)吡格列酮(45mgqd)Bergenstaletal,Lancet2010在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用基礎(chǔ)體重88kg腸促胰島激素治療改善心血管疾病危險因素不增加2型糖尿病患者體重58現(xiàn)在是58頁\一共有71頁\編輯于星期四DPP-4抑制劑安全性薈萃分析證實心血管安全性MajorCVEventsOddRatio,95%ConfidentialIntervalsCurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.S3,2011,57–64(53個研究，33,881例患者)2011年Meta分析現(xiàn)在是59頁\一共有71頁\編輯于星期四臨床前期研究提示GLP-1可能有心臟保護(hù)作用(eg.Nikolaidisetal,Circulation2004;BoseetalDiabetes,2005;Noyan-Ashrafetal,Diabetes2009;Sauvéetal,Diabetes2010)臨床研究提示GLP-1可能改善心血管功能

(eg.Sokosetal,JCardiacFail2006)腸促胰島激素治療使血壓有適當(dāng)?shù)南陆?/p>

(eg.Klonoffetal,CurrMedResOpin2008;Garberetal,Lancet2009;Mistryetal,JClinPharmacol2008;Nathwanietal,ADA2006,474-P)腸促胰島激素治療對血脂有適當(dāng)改善

(eg.KlonoffetalCurrMedResOpin2008;Matikainenetal,Diabetologia2006)體重下降(腸促胰島激素類似物;

eg.Klonoffetal,CurrMedResOpin2008;Garberetal,Lancet2009)

或體重不變(DPP-4抑制劑;

eg.Gokeetal,HormMetabRes2008;Naucketal,DiabetesObesMetab2007)在臨床試驗中,總的心血管事件發(fā)生率有下降

(eg.Williams-Herman;BMCEndocrDisord.2008;KothnyetalEASD2008,poster915;Frederichetal;PostgradMed,2010)總結(jié)–腸促胰島激素治療是否改善

2型糖尿病的心血管疾病危險因素？60現(xiàn)在是60頁\一共有71頁\編輯于星期四TECOS:評價西格列汀的心血管結(jié)局研究。2008年12月啟動至第一次出現(xiàn)復(fù)合CV結(jié)果的時間（>14000例患者；記錄CV疾??；>4年或直到出現(xiàn)13000個主要終點)EXAMINE:阿格列汀與標(biāo)準(zhǔn)治療在患有2型糖尿病和急性冠脈綜合征的患者中比較心血管結(jié)局研究。2009年09月啟動至首次出現(xiàn)主要心血管事件的時間（~5400例急性冠脈綜合征患者；5年）SAVOR:沙格列汀治療糖尿病心血管事件的評估。2010年05月啟動評價對主要心血管事件的效應(yīng)（~12000例高CV風(fēng)險患者；>5年研究）CAROLINA:利格列汀的心血管安全性研究。2010年11月啟動；活性對照劑（格列美脲）至首次出現(xiàn)主要心血管事件的時間（~6000高CV風(fēng)險的患者；>5年）DPP-4抑制劑的心血管疾病終點研究現(xiàn)在是61頁\一共有71頁\編輯于星期四謝謝現(xiàn)在是62頁\一共有71頁\編輯于星期四多重風(fēng)險因素干預(yù)試驗(MRFIT):

糖尿病對心血管疾病死亡率的影響StamlerJetal.DiabetesCare.1993;16:434-444.

無僅有一個僅有兩個

三個都有危險因素的個數(shù)糖尿病非糖尿病年齡調(diào)整后的心血管疾病死亡率人年數(shù)63現(xiàn)在是63頁\一共有71頁\編輯于星期四糖尿病患者與陳舊性心梗患者發(fā)生心梗的風(fēng)險比較綜述一項在芬蘭人群進(jìn)行的研究中，對1373名非糖尿病受試者和1059名糖尿病受試者的7年心肌梗死（MI）發(fā)病率進(jìn)行比較結(jié)果有陳舊性心梗的非糖尿病患者的心梗發(fā)病率(18.8%)與無陳舊性心梗的糖尿病患者的心梗發(fā)病率(20.2%)相似。HaffnerSMetal.NEJM.1998;339:229-234.??*糖尿病患者與非糖尿病患者相比P<.001?有陳舊心梗與無陳舊心梗相比P<.00164現(xiàn)在是64頁\一共有71頁\編輯于星期四A1c預(yù)測2型糖尿病患者的冠心病風(fēng)險KuusistoJetal.Diabetes.1994;4