醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：第八章 固有免疫系統(tǒng)及其免疫應(yīng)答(新)

固有免疫系統(tǒng)及其免疫應(yīng)答第八章免疫防御固有免疫屏障結(jié)構(gòu)體表屏障：物理、化學(xué)、生物屏障內(nèi)部屏障：血腦屏障、血胎屏障吞噬細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞NK、gdT、B-1、NKT、肥大細(xì)胞、體液中的抗菌物質(zhì)：補(bǔ)體、防御素、炎性介質(zhì)適應(yīng)性免疫黏膜免疫系統(tǒng)體液免疫：抗毒素、抗菌抗體、抗病毒抗體細(xì)胞免疫CTLTDTH及其釋放的CK主要內(nèi)容概述固有免疫系統(tǒng)的組成固有免疫的識(shí)別固有免疫的生物學(xué)功能*

屏障結(jié)構(gòu)

-皮膚粘膜屏障

-內(nèi)部屏障*參與天然免疫的分子*參與天然免疫的細(xì)胞固有免疫系統(tǒng)的組成物理屏障：皮膚黏膜、腸蠕動(dòng)、呼吸道上皮纖毛運(yùn)動(dòng)、尿液沖洗?；瘜W(xué)屏障：汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不飽和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、補(bǔ)體等。生物學(xué)屏障：皮膚黏膜寄生的正常菌群，如大腸桿菌可分泌細(xì)菌素抑制厭氧菌和革蘭氏陽性菌定居和繁殖。體表屏障內(nèi)部屏障：

血－腦脊液屏障軟腦膜、脈絡(luò)叢內(nèi)部屏障：

血胎屏障（基蛻膜）絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞*屏障結(jié)構(gòu)*參與天然免疫的分子

防御素補(bǔ)體溶菌酶細(xì)胞因子乙型溶素*參與天然免疫的細(xì)胞

固有免疫系統(tǒng)的組成細(xì)胞因子促炎細(xì)胞因子（TNF-a、IL-1,6,8，IFN-g)可致炎、致熱、促進(jìn)肝臟合成急性期反應(yīng)蛋白、趨化和激活吞噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞、抑制病毒復(fù)制及胞毒作用

防御素*一組耐受蛋白酶的多肽，哺乳動(dòng)物a和b防御素*對(duì)細(xì)菌、真菌、有包膜的病毒有直接殺傷活性溶菌酶*來源于巨噬細(xì)胞，存在于各種體液、外分泌液和巨噬細(xì)胞溶酶體中*水解細(xì)菌胞壁的肽聚糖，使細(xì)菌溶解；可激活補(bǔ)體，促吞噬補(bǔ)體系統(tǒng)*感染早期，抗體尚未產(chǎn)生時(shí)，通過MBL或旁路激活補(bǔ)體，引起溶菌，發(fā)揮第一道防御功能*趨化(C3a、C5a、C567)、調(diào)理（C3b）、免疫粘附(C3b)及促炎作用(C3a、C5a)*屏障結(jié)構(gòu)*參與天然免疫的分子*參與天然免疫的細(xì)胞

吞噬細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞

淋巴細(xì)胞：

NK細(xì)胞、gdT細(xì)胞、B-1細(xì)胞

肥大細(xì)胞固有免疫系統(tǒng)的組成

中性粒細(xì)胞

募集：黏附、滲出、趨化吞噬和殺傷：

-無氧殺傷：乳酸、溶菌酶、乳鐵蛋白

-有氧殺傷：H2O2、氧自由基、NO

單核/巨噬細(xì)胞

募集：黏附、滲出、趨化吞噬和殺傷：無髓過氧化物酶分泌細(xì)胞因子遞呈抗原

吞噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞的趨化趨化：細(xì)胞沿著趨化因子濃度梯度，由低濃度向高濃度作定向運(yùn)動(dòng)吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的作用NK細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制:抗病毒、抗腫瘤（1）胞毒效應(yīng)：ADCC,穿孔素和顆粒酶（2）分泌細(xì)胞因子：IFN-g增強(qiáng)其胞毒作用，誘導(dǎo)MΦ活化靶細(xì)胞NK細(xì)胞ADCC表面標(biāo)志：NK1.1，TCR/CD3定居肝臟、骨髓抗原識(shí)別譜較窄，主要針對(duì)CD1分子所遞呈的脂類和糖脂類抗原殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制與CTL類似NKＴ細(xì)胞γδT細(xì)胞分布：黏膜、皮下組織抗原識(shí)別受體多樣性較少，應(yīng)答較局限以非MHC的限制性方式識(shí)別完整的多肽抗原，還可識(shí)別CD1遞呈的非多肽抗原B-1

細(xì)胞

(CD5+)分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層抗原識(shí)別受體多樣性較少，主要針對(duì)TI2抗原,產(chǎn)生IgM主要承擔(dān)腹腔、胸腔等體腔部位的非特異性免疫防御功能

分布：鄰近血管、神經(jīng)、和腺體，易遭遇入侵的病原體在LPS、C3a、C5a作用下→釋放生物活性介質(zhì)→發(fā)揮趨化、激活補(bǔ)體和致炎效應(yīng)肥大細(xì)胞主要內(nèi)容概述固有免疫系統(tǒng)的組成固有免疫的識(shí)別固有免疫的生物學(xué)功能*識(shí)別特點(diǎn)*病原相關(guān)識(shí)別模式*模式識(shí)別受體固有免疫的識(shí)別機(jī)制

天然免疫與特異性免疫的識(shí)別特點(diǎn)識(shí)別特點(diǎn)天然免疫特異性免疫識(shí)別抗原種類僅識(shí)別微生物既可識(shí)別微生物分子抗原和靶分子結(jié)構(gòu)及其產(chǎn)物的組分（PAMP）也可識(shí)別非微生物抗原 識(shí)別的特異性泛特異性 高度特異性識(shí)別不同種類的微生物微生物的不同抗原表位識(shí)別受體基因在胚系中編碼在個(gè)體發(fā)育過程中重排 （BCR體細(xì)胞基因突變）識(shí)別受體分布非克隆化 克隆化

病原相關(guān)分子模式

（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）定義：一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，可被非特異性免疫細(xì)胞所識(shí)別。包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、細(xì)菌DNA、雙鏈RNA和葡聚糖等PAMP的特征：

-通常為病原微生物所特有，而宿主細(xì)胞不產(chǎn)生

-為微生物的生存或致病性所必需

-為宿主天然免疫細(xì)胞泛特異性識(shí)別的分子基礎(chǔ)

定義：一類主要表達(dá)于天然免疫細(xì)胞表面、非克隆性分布、可識(shí)別一種或多種PAMP或者DAMP的識(shí)別分子PRR的生物學(xué)特征：

*較少多樣性*非克隆性表達(dá):同一類型細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）表達(dá)的PRR具有相同的特異性*介導(dǎo)快速的生物學(xué)反應(yīng)，無需細(xì)胞增殖幾類重要的PRR：MBL、甘露糖受體、清道夫受體、Toll樣受體

模式識(shí)別受體

(pattern-recognitionreceptors，PRR)分泌型PRR甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）*屬于肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白*識(shí)別并結(jié)合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖*激活MBL補(bǔ)體途徑，發(fā)揮調(diào)理、致炎作用

甘露糖受體：特異性識(shí)別微生物細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和巖藻糖殘基，介導(dǎo)吞噬細(xì)胞吞噬

清道夫受體：識(shí)別并與細(xì)菌細(xì)胞壁某些組分結(jié)合，有效地清除血循環(huán)中的細(xì)菌膜型PRR：內(nèi)吞型PRR

定義：

為一家族分子，因其胞外段與一種果蠅蛋白Toll同源而得名，在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十余種

TLR的生物學(xué)特征：

*TLR識(shí)別的配體均屬于保守的PAMP，并向機(jī)體提供微生物感染的信號(hào)*幾乎所有TLR均可單獨(dú)或共同識(shí)別多種結(jié)構(gòu)不同的配體，某些TLR（TLR4)則須依賴于輔助蛋白才能識(shí)別相應(yīng)配體*TLR與相應(yīng)配體結(jié)合啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)Toll樣受體

（Toll-likereceptor,TLR)

TLR的生物學(xué)功能

激活天然免疫識(shí)別微生物PAMP向機(jī)體發(fā)出危險(xiǎn)信號(hào)，啟動(dòng)天然免疫激活巨噬細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)介導(dǎo)炎性反應(yīng)啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答激活A(yù)PC表達(dá)MHC、共刺激分子和細(xì)胞因子參與T細(xì)胞等的激活和增殖。TLR的生物學(xué)功能主要內(nèi)容概述天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫的識(shí)別天然免疫的生物學(xué)功能固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相一、瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段——0～4小時(shí)二、早期固有免疫應(yīng)答階段——4～96小時(shí)三、適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段——96小時(shí)后天然免疫啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答提供T細(xì)胞第一活化信號(hào)：

APC表面PRR（甘露糖受體，清道夫受體）識(shí)別PAMP介導(dǎo)APC吞噬、攝取病原體（抗原遞呈）提供T細(xì)胞第二活化信號(hào)：APC表面TLR識(shí)別PAMP啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)MHC-II類分子和共刺激分子B7的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)：TLR啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)細(xì)胞因子（如IL-12、趨化因子等）表達(dá)

固有免疫影響特異性免疫應(yīng)答強(qiáng)度

*抗原被補(bǔ)體活化片段C3d包被

同時(shí)與BCR和CD21（CR2)結(jié)合

B細(xì)胞對(duì)抗原產(chǎn)生應(yīng)答的閾值B細(xì)胞對(duì)TD-Ag應(yīng)答強(qiáng)度*危險(xiǎn)因素

激活A(yù)PC，促進(jìn)表達(dá)B7

B7/CD28提供共刺激信號(hào)T細(xì)胞活化的閾值

固有免疫影響特異性免疫應(yīng)答的類型

天然免疫細(xì)胞表面PRR

識(shí)別不同PAMP而被激活表達(dá)不同細(xì)胞因子譜誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為不同亞群決定特異性免疫應(yīng)答類型

Th1和Th2細(xì)胞的分化IL-12IFN-MacrophageNKcellIL-4MastcellTh1Th2Th0IF