海洋天然藥物

海洋天然藥物第1頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第一節(jié)概述一、海洋知多少？第2頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日海洋占地球表面積的70.8%；海洋生物量占地球總生物量的87%；海洋生物種類達(dá)20多萬(wàn)種；我國(guó)海岸線長(zhǎng)1.8萬(wàn)多公里，海域面積約500萬(wàn)平方公里；

海洋藥用資源蘊(yùn)藏十分豐富，涉及海洋生物5個(gè)生物界、44個(gè)生物門、20278種。第3頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、海洋生物的特點(diǎn)生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學(xué)緩沖海水體系；次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨(dú)特新穎：新陳代謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機(jī)制具有顯著特性；化合物結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生物活性多樣；開展海洋藥物研究具有重要的理論意義與實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。第4頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日三、海洋藥物的研究概況國(guó)外概況1964年日本學(xué)者研究河豚毒素

(tetrodotoxin,TTX)為開端，1968年美國(guó)NIC對(duì)海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個(gè)獨(dú)立的領(lǐng)域。NIC每年研究、檢測(cè)的上萬(wàn)個(gè)天然產(chǎn)物中，1/4來(lái)自海洋生物。第5頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日頭孢菌素鈉

(cephalosporinnatrium)為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成功的第一個(gè)“海洋新抗”，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生藥的先例。海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷

(spongouridine)，后研究成功合成方法，獲得有效抗癌藥物阿糖胞苷

(arabinosidecytosine,Ara-C)，目前在市場(chǎng)上獲得廣泛應(yīng)用。第6頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日80年代后期，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是現(xiàn)代生物工程技術(shù)，使海洋藥物的廣泛開發(fā)成為可能。對(duì)海洋藥物的研究與開發(fā)獲得不少具有突破性的成果，已從?？?、海綿、腔腸動(dòng)物、被囊動(dòng)物、棘皮動(dòng)物和微生物體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物。如從海蛤提取的蛤素

(mercenene)有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素

(didemnin)為強(qiáng)的抗腫瘤、免疫抑制劑；鯨鯊軟骨中提取的

6-硫酸軟骨素(chondroitinsulfateA)具有降血脂、抗動(dòng)脈硬化的作用。從黃?？崛〉男滦蛷?qiáng)心藥物海葵毒

(anthoplearin)A和

B等。

第7頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1994年《聯(lián)合國(guó)海洋法公約》正式生效，許多沿海國(guó)家都把開發(fā)利用海洋作為基本國(guó)策。美、日、英、法、俄等國(guó)分別推出包括開發(fā)海洋藥物在內(nèi)的“海洋生物技術(shù)計(jì)劃”、“海洋藍(lán)寶石計(jì)劃”、“海洋生物開發(fā)計(jì)劃”等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及其他海洋生物技術(shù)。世界上一些著名大學(xué)也相繼建立了海洋藥物研究機(jī)構(gòu)。由于現(xiàn)代分離分析技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，使復(fù)雜的海洋生物微量活性成分得以快速地分離和鑒定。新的基因工程、細(xì)胞工程和酶工程等生物技術(shù)的研究與應(yīng)用，進(jìn)一步促進(jìn)了海洋藥物的研究與開發(fā)。海洋藥物這一新生領(lǐng)域已成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)。

第8頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日國(guó)內(nèi)概況我國(guó)是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國(guó)家。寫成于公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》中收載海洋藥物約為10種。到1596年李時(shí)珍所寫的《本草綱目》中海洋藥物90余種。至1765年，《本草綱目拾遺》中海洋藥物總數(shù)發(fā)展到100余種。

目前，可作藥用的海洋生物達(dá)1000余種。第9頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日我國(guó)現(xiàn)代海洋藥物的發(fā)展是在1978年全國(guó)科學(xué)大會(huì)上提出“向海洋要藥”、“開發(fā)海洋湖沼資源，創(chuàng)建中國(guó)藍(lán)色藥業(yè)”的戰(zhàn)略設(shè)想之后，結(jié)束了緩慢發(fā)展的歷史，進(jìn)入高速發(fā)展的新時(shí)期的。相繼成立了中科院海洋所、植物所，及農(nóng)業(yè)部黃海所，青島海洋大學(xué)，中山大學(xué)，北京大學(xué)等一批海洋生物研究及藥物開發(fā)基地。

隨著生物工程技術(shù)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，也給我國(guó)的海洋生物研究注入了新的活力。我國(guó)同世界先進(jìn)水平的差距正逐步縮短。

第10頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日目前海洋生物研究的主要領(lǐng)域目前對(duì)海洋產(chǎn)物的研究主要集中在：生物活性化合物的研究與開發(fā)：包括發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)修飾、合成。發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。海洋生物工程。第11頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日目前海洋生物生物活性研究的主要領(lǐng)域預(yù)防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物海洋生物不飽和脂肪酸、抗心腦血管疾病海洋藥物、海洋生物毒素海洋生物毒素名稱藥理作用崗比毒甲藻(Gambierdis-custoxicus)西加毒素(CTX)強(qiáng)心麝香蛸(Eledonemoschats)和E.aldrovandi后部唾液腺麝香蛸毒素迄今最強(qiáng)降壓物質(zhì)，其效應(yīng)比硝酸甘油強(qiáng)數(shù)千倍藍(lán)斑環(huán)蛸［Octopus(Hapalochlae-na)maculosus］藍(lán)斑環(huán)蛸毒素(maculotoxin)降壓鏈膝溝藻(Gonyaulaxcatenella)石房哈毒素(STX)降壓長(zhǎng)尾背肛海兔(Stylocheiluslongi)海兔毒素強(qiáng)心、降壓東方鰳屯屬(Fugusp.)河豚毒素(TTX)抗心率失常槽溝海葵(Anemoniashlcate)ATX-Ⅱ毒素反轉(zhuǎn)快速電刺激誘導(dǎo)的房顫第12頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日具有抗癌活性的海洋生物NCI正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的海洋藥物

藥物名稱生物來(lái)源Ectrinascidin743紅樹海蛸(ecteinascidiaturbinate)Dolastatin-10截尾海兔(dolabellaauricularia)Bryostatin-1Bryostatin-4多室草苔蟲(bugulaneritina)Halichondria-BHalichondriaokadai

Manoealide海綿(該藥已被美國(guó)FDA批準(zhǔn))第13頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日抗微生物感染海洋生物50年前第一個(gè)海洋生物抗生素—頭孢菌素，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素的先河；廣譜低毒抗生素—伊他霉素；海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達(dá)88.5%，是人類歷史上從動(dòng)物界找到的第一種抗真菌皂苷。其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì)，海洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補(bǔ)保健品等。第14頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)半合成技術(shù)在海洋藥物研究開發(fā)中十分重要。海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段

?，F(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實(shí)可行的新途徑。

以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務(wù)的海洋天然藥物化學(xué)已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活躍的分支。相信21世紀(jì)我國(guó)海洋藥物研究與開發(fā)將有重大突破，真正的藍(lán)色藥業(yè)必將成為我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)中舉足輕重的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。

第15頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日五、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型目前人們對(duì)海洋生物的認(rèn)識(shí)相當(dāng)有限，利用率僅為1%左右。已有的研究表明：海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)千差萬(wàn)別，新的骨架結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)。就目前的研究積累，海洋天然產(chǎn)物常見的化合物有：萜類、甾體、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴以及海洋生物特有的結(jié)構(gòu)類型。目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)特殊、生物活性明顯的化合物類型有：大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、肽類、C15乙酸原化合物、前列腺素類似物等。第16頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類一、特點(diǎn)是海洋生物中最常見的一類化合物；結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán)；環(huán)的大小差別較大，從十到六十元都有；多具有明顯的抗腫瘤活性。第17頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、簡(jiǎn)單大環(huán)內(nèi)酯類化合物特點(diǎn)：僅有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有OH或烷基取代、為長(zhǎng)鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。如aplyolideA、B、C為海洋動(dòng)物的化學(xué)防御物質(zhì)，有強(qiáng)的毒魚活性。第18頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日又如(-)-macrolactinA、(+)-macrolactinE具有抗病毒活性。第19頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日三、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在代謝過(guò)程中氧化、脫水所致。如bryostatin-1具有免疫增強(qiáng)、誘導(dǎo)分化、增強(qiáng)其他細(xì)胞毒藥物活性第20頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日又如swinholideA、B、C具有抗腫瘤和抗真菌活性。BR1=H,R2=MeCR1=Me,R2=HAR1=R2=Me第21頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日四、多聚內(nèi)酯類特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個(gè)以上的酯鍵。如15G256γ和15G256δ具有抗真菌活性。γR=CH2OHδR=Me第22頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日五、其他大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。如altohyrtinA、B、C和cinactryolideA等?？沽鲎V特殊、活性高，是目前細(xì)胞毒活性最高的一類。第23頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有N原子如ecteinascidin743(ET743)。為一特殊烷化劑，作用于DNA雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特殊的抗腫瘤作用機(jī)理。對(duì)晚期軟組織癌癥具有較好的療效。第24頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第三節(jié)聚醚類化合物是海洋生物中的一類毒性成分；一、脂溶性聚醚特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)以六元環(huán)為主的醚環(huán)內(nèi)酯環(huán)；醚環(huán)間反式并合、形成并和后聚醚的同側(cè)為順式結(jié)構(gòu)、氧原子相間排列成一個(gè)梯子樣結(jié)構(gòu)，故有聚醚梯之稱。聚醚梯上有無(wú)規(guī)則取代的甲基；極性低，為脂溶性毒素。第25頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日如maitotoxin,是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類化合物，被認(rèn)為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。αβ

第26頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日二、水溶性聚醚特點(diǎn)：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚。如palytoxin第27頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日三、聚醚三萜特點(diǎn)：高氧化度，由角鯊烯衍生而來(lái)。如sipholenoneB、sipholenol、sipholenoneAsipholenoneBSipholenolR1=H,R2=OHsipholenoneAR1=R2=O第28頁(yè)，共32頁(yè)，2023年，2月20日，星期日第四節(jié)

肽類化合物是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，尚有大量特殊氨基酸，如軟骨藻酸(domoicacid)海人酸(α-kainicacid)等。常見的海洋肽類化合物有直鏈肽、環(huán)肽等。如dolastatin10第29頁(yè)，共32頁(yè)，