新藥非臨床安全性評價與風險管理從審評角談風險控制

新藥非臨床安全性評價與風險管理從審評角談風險控制第1頁/共47頁

本報告所涉及觀點僅代表講者個人觀點，不代表中國SFDA或CDE的觀點

申明第2頁/共47頁報告提綱報告目的新藥安全風險概況新藥安全風險控制的政策法規(guī)新藥安全風險管理的非臨床評價策略非臨床風險控制的一些關鍵技術目前技術評價的考慮和建議總結第3頁/共47頁報告主要目的

在強化安全風險管理、臨床開發(fā)模式和探索日新月異的今天，我國的非臨床安全性評價如何更好地發(fā)揮作用？第4頁/共47頁新藥安全風險概況

風險控制的系統(tǒng)性創(chuàng)新藥開發(fā)失敗原因風險控制的階段性風險控制與利弊權衡第5頁/共47頁安全風險控制的系統(tǒng)性

藥品評價三要素:安全性\有效性\質量可控性安全性:保護患者,使其免受不合理風險

非臨床安全性-開發(fā)階段的橋梁,上市評價和臨床應用的重要信息之一臨床安全性-目標產品質量控制-物質基礎第6頁/共47頁風險控制責任的承擔者申辦人研究者（臨床前和臨床）\醫(yī)生倫理委員會藥品監(jiān)管部門患者風險是否可控是共同的衡量標準第7頁/共47頁創(chuàng)新藥研發(fā)與評價的基本理念風險管理:獲益與風險比最大化的管理思路貫穿于藥物的整個生命周期

第8頁/共47頁安全性風險(RISK)對受試者的危害（毒性/不良反應/事件）已確定的（identified,known)

可能的(potential)

需要更多資料的(missinginformation)第9頁/共47頁藥物研發(fā)過程蘊含的風險首次進入人體試驗動物試驗的局限性（試驗本身，動物與人的差別）不同人群對于藥物反應的差異性（婦女、兒童、老年人）臨床試驗的推進過程中受試者人群數量增加，用藥周期延長健康志愿者與患者的不同不同用藥人群（合并疾病、合并用藥）更長周期動物試驗表現出新毒性（包括致癌性試驗結果）第10頁/共47頁上市后臨床試驗到臨床用藥環(huán)境變化:

用藥人群增加、用藥周期延長更復雜的并發(fā)疾病和伴隨用藥少見/罕見/延遲不良反應藥物誤用/過量使用說明書的作用？標簽外使用第11頁/共47頁新藥安全風險控制的政策法規(guī)國外風險管理的現狀ICH地區(qū)的進展我國風險管理的發(fā)展針對高風險品種的管理政策新藥特殊審批程序和實施辦法第12頁/共47頁風險管理系統(tǒng)是關于藥物監(jiān)測和干預體系，目的是對于與藥物相關的風險（危害）進行鑒別、定性、預防和降低，包括對于干預工具有效性的評價。特點：整個生命周期，動態(tài)，事先干預，方法有效性評價等。第13頁/共47頁國外藥政管理當局風險管理歷程及現狀較長的發(fā)展過程，較好的基礎。萬絡（COX－2藥物）事件后，促進了風險管理的進一步發(fā)展。藥政管理當局/公眾/制藥企業(yè)相互影響的結果第14頁/共47頁ICH國家風險管理進展情況美國：2005年成立了藥品安全監(jiān)督委員會（DSOB），發(fā)布了有關指導原則歐盟：2005年發(fā)布了有關指導原則日本：發(fā)布了上市早期風險控制指導原則ICH：2004年12月發(fā)布了有關指導原則-ICHE2E第15頁/共47頁首次進入臨床風險管理

有關指導原則英國2006年3月TGN412（單抗）I期事件EMEA:甄別和降低研究用藥物首次人體臨床試驗風險策略指導原則(

GUIDELINEONSTRATEGIESTOIDENTIFYANDMITIGATERISKSFORFIRST-INHUMANCLINICALTRIALSWITHINVESTIGATIONALMEDICINALPRODUCTS,19JULY2007)第16頁/共47頁上市前風險管理

有關指導原則FDA:上市前風險評估(對于危害的性質、發(fā)生率、嚴重程度進行確認及特點分析）PremarketingRiskAssessmentMarch2005第17頁/共47頁上市后風險管理有關指導原則1、FDA：風險減少行動計劃的建立與實施（保留獲益情況下降低產品已知危害的方案策略）良好的藥物監(jiān)測手段和藥物流行病學分析2、EMEA：Guidelineonriskmanagementsystemsformedicinalproductsforhumanuse3、JAPAN：

Earlypost-marketingphaseiligance(EPPV)

第18頁/共47頁國外制藥企業(yè)風險管理體系

-專家委員會HUMANEXPOSURELIMITCOMMITTEE(HELC)SAFETYEVALUATION＆REVIEWMEETING（SERM）THEINDEPENDENTSAFETYCOMMITTEE（ISC）SENIOREXECUTIVETEAM(SET)第19頁/共47頁我國藥品風險管理法規(guī)體系2001年12月1日起實施的《中華人民共和國藥品管理法》2001年建立國家藥品不良反應信息通報制度2004年3月頒布《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》2007年7月10日修訂頒布《藥品注冊管理辦法》2007年12月頒布《藥品召回管理辦法》第20頁/共47頁CDE審評中的安全風險控制指導思想：從注冊源頭推行藥物的風險管理，規(guī)范我國的用藥安全（上市前）以高風險品種為載體，推動藥品整個生命周期的風險管理第21頁/共47頁注冊管理中的重點風險控制對象中藥注射劑再評價符合特殊審批程序的品種－有效成份及新藥材－新化合物和生物制品－治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥－治療尚無有效治療手段的疾病的新藥或主治病證未在國家批準的中成藥【功能主治】中收載的新藥第22頁/共47頁探索建立符合中國現實國情的IND機制-單獨立卷要求；建立負責任的溝通和交流機制-溝通交流工作機制實施細則

；建立藥物創(chuàng)新過程中完善和清晰的責任鏈條-風險控制計劃制定。特殊審批程序－鼓勵創(chuàng)新，控制風險sponsorinvestigatorregulatory第23頁/共47頁對風險控制的考慮高度關注患者利益的保護和風險控制非常重視國際上風險控制體系的發(fā)展目前國內藥品風險控制的體系和措施還不夠完善加強與國際上審評機構和企業(yè)的交流合作有重點、有步驟改善我國的風險管理體系第24頁/共47頁新藥安全風險管理的非臨床評價策略非臨床研究基本內容進入FIM研究的非臨床評價目標（QBR）臨床開發(fā)過程和NDA的非臨床評價非臨床安全性評價的階段性-ICHM3的變化第25頁/共47頁主要研究內容和意義項目：安全性藥理（一般藥理）單次給藥毒性（急性毒性）重復給藥毒性（長期毒性）遺傳毒性生殖毒性致癌性依賴性特殊安全性（局部刺激、溶血、過敏等）免疫毒性、Q-T間期、光毒性試驗、復方毒性試驗、幼年動物毒性試驗、毒理機理研究等?意義：從不同角度全面地反映安全性，特殊時可合并。適應臨床研究和毒理研究的需要（階段性）。第26頁/共47頁毒理評價的目標

-毒性風險評估毒性靶器官/毒性反應是什么？毒性量效關系如何（含毒代數據）？MTD和NOAEL？毒性可逆性？第27頁/共47頁評價關注點觀察到哪些毒性反應（發(fā)生率、嚴重程度、可逆性、計數與計量分析）？是否與藥物相關？各試驗/各系統(tǒng)毒性表現綜合評價是否該類藥物共同表現量效關系的支持性是否與作用機制有關動物背景數據和對照組情況結果的生物學/毒理學意義與臨床意義毒性與人體相關性如何？局限性（陽性一致率70%）如何提高評價相關性-機制/代謝等毒性是否可以監(jiān)控？第28頁/共47頁是否支持進入人體試驗

-基于方案的風險控制動物試驗設計（給藥途徑、周期、劑量等）是否支持FIM臨床試驗給藥方案？毒性靶器官是否確立？是否支持臨床方案中毒性監(jiān)測方案？MTD、NOAEL是否確立？人體初始劑量/遞增幅度/最高劑量是否得到動物毒理/毒代數據的支持？按臨床方案進行試驗其潛在人體安全性風險是否可以接受？-利弊權衡綜合考慮適應癥性質、臨床需求和潛在價值安全范圍大?。?0倍原則-不固定）-NOAEL/臨床擬用劑量已觀察到的嚴重毒性風險（心臟毒性、OT延長、肝毒性、神經毒性、重要臟器毒性風險的不確定性、不可逆性、不可監(jiān)控性等）第29頁/共47頁臨床開發(fā)過程和NDA申請的非臨床安全評價是控制試驗過程中患者風險的手段之一支持擴大臨床試驗療程和患者樣本量-如重復給藥毒性試驗、動物與人體體內代謝比較支持擴大適應癥人群（如兒童）-幼年動物毒性試驗支持新的聯合用藥方案-聯合用藥毒性試驗出現非預期嚴重臨床不良反應進行相關毒理研究是決策是否批準上市的風險評價手段之一,尤其是臨床出現重要風險信號動物與人體毒性相關性評價安全范圍評估致癌性、不確定毒性等研究結果對利弊權衡的影響上市后說明書是臨床應用的風險控制因素之一第30頁/共47頁非臨床安全性評價的階段性

-ICHM3變化

變化背景主要改變我國現階段的要求第31頁/共47頁M3修訂背景（1）1、M3為全球藥品研發(fā)提供了“時間表模版”，然而，該模版并沒有完全的全球化，且臨床開發(fā)的分期越來越模糊：與臨床研究長短和階段相關的毒理學試驗期限非嚙齒動物的長期毒理學試驗的期限為了支持育齡婦女參加臨床研究而需要的毒理學試驗第32頁/共47頁M3修訂背景（2）2、自ICHM3發(fā)布后，新的非臨床試驗需求不斷出現ICHS6免疫毒理學歐盟和美國藥監(jiān)局的幼齡動物試驗，以支持兒科藥物使用美國藥監(jiān)局和歐盟的復方制劑的毒理學試驗歐盟的藥物濫用傾向試驗光毒理學試驗第33頁/共47頁M3修訂背景（3）3、現行M3指導原則不能滿足目前臨床研發(fā)的需求早期、短期、探索性臨床研究：藥品在研發(fā)過程中的高淘汰率（>90％）、高成本（10億美元）、以及耗時長闡明了其必要性藥物研發(fā)中使用的提高開發(fā)效率新途徑多元靶位研究、早期“生物標志物”研究有力促進了對藥物作用的認知（藥代動力學、安全性和有效性）在現實狀況下，缺乏合理而通暢的非臨床試驗的途徑第34頁/共47頁M3指導原則修訂背景（4）4、對M3指導原則的誤解，常導致不恰當的資源使用（用于非臨床試驗的動物、人力和資金）應該鼓勵更多的交叉應用毒理實驗結果，而不必在研發(fā)中的特定時間進行更多的附加試驗，例如：用劑量范圍試驗的結果，來替代急性毒性試驗的階段性要求綜合評定來自于不同毒理學試驗的研究結果（常規(guī)毒理學試驗中的生殖毒理學的研究終點，劑量范圍試驗中的致畸變風險評鑒，用非嚙齒動物的慢性毒理試驗來探索幼齡動物生長發(fā)育問題）第35頁/共47頁主要變化統(tǒng)一了與臨床研究長短和階段相關的毒理學試驗期限用劑量范圍探索試驗的結果，來替代急性毒理學的研究階段性結果（王慶利報告）明確解釋M3指導原則重點是討論時間表，而不是具體的研究方案，因此，尤其不適用于就生物制品的研發(fā)開展5種不同的探索性臨床研究所需完成的非臨床試驗模式對非嚙齒類動物慢性研究的常規(guī)期限達成了共識對有關育齡婦女入組臨床研究所需的非臨床試驗時間表達成了共識在M3指導原則中包括新增毒理試驗時間表--光毒理、免疫毒理、藥物依賴性和復方制劑包括關于首次人體試驗（FIM）初始劑量的概述第36頁/共47頁關于探索性臨床研究分類：微劑量試驗（2種）、單劑量試驗、多劑量試驗（2種）目的和價值目的：在臨床早期幫助確定有希望的侯選化合物，盡早淘汰無價值者-降低患者暴露和資源試驗價值：藥物人體作用機制研究(如受體結合和酶抑制作用)、提供重要的人體藥代信息、采用顯影技術研究藥物生物學分布特征、基于與人體特定靶點相互作用的藥代和藥效特征從一組侯選物中選擇最有希望者特點：明確的探索目標；有限的暴露人群、劑量、給藥次數；有限的非臨床要求；不以治療、診斷和考察最大耐受量為目的。

對我們的挑戰(zhàn)：臨床目標清楚嗎？技術手段成熟嗎？非臨床研究（含藥效/藥代研究）的質量？安全風險控制手段可接受性（初始劑量、最高劑量）？革命性理念！期望突破？第37頁/共47頁其他關注重復給藥毒理學試驗期限（與臨床模式變化有關）：原則上，采用兩種哺乳類動物（其中一種為非嚙齒類）進行的毒性試驗的期限應不短于臨床試驗期限，并達到推薦的最長試驗期限單劑或重復給藥高劑量的限度：如果與臨床暴露量相比有較大的安全范圍且臨床用藥劑量不超過1g/天，常規(guī)毒性試驗的限度劑量為嚙齒類動物2000mg/kg/天、非嚙齒類動物1000mg/kg/天?；蛘呷绻谀骋唤o藥劑量下暴露量與臨床暴露量相比安全范圍超過50倍，該劑量通?？梢宰鳛槌Ｒ?guī)毒性試驗中任一種屬動物的最高給藥劑量。對比代謝試驗要求：應在人體臨床試驗前對動物和人的體外代謝數據進行評價第38頁/共47頁我國現階段的要求

國內尚未專門制定類似M3的指導原則已發(fā)布的多個指導原則均借鑒了當時ICHM3和相關指導原則的階段性考慮重復給藥毒性試驗遺傳毒性試驗生殖毒性試驗一般藥理學試驗依賴性試驗第39頁/共47頁非臨床風險控制的模式和關鍵技術

-基于臨床方案的評價

模式探討安全范圍的計算-FIM與NDA對臨床方案的支持：臨床初始劑量劑量遞增方案風險監(jiān)控手段最高劑量對單獨臨床試驗的建議第40頁/共47頁非臨床風險控制模式探討

模式一非臨床風險充分暴露評估與傳統(tǒng)的臨床風險控制（方案）并重問題：暴露到什么程度才足夠？模式二基于特定臨床風險控制方案的相對非臨床風險暴露評估如：探索性臨床試驗、M3生殖毒階段性問題：我國怎么辦？臨床要做什么？能做什么？能做到嗎？第41頁/共47頁安全范圍的計算-FIM與NDA

FIM之前有許多計算方法目前最常用方法-預期臨床有效劑量下暴露量估算結果與毒理研究獲得的NOAEL時的暴露量的比值預期臨床有效劑量下暴露量（AUC/Cmax）：通過動物體內（有時體外）藥效學PK/PD模型推算，并用不同種屬靶點親合力參數等進行校正NDA評價一般為臨床治療劑量下暴露量與敏感動物NOAEL時的暴露量的比值第42頁/共47頁

對FIM臨床方案的支持臨床初