無菌液體制劑概述理論資料

無菌液體制劑概述理論資料第1頁/共66頁

主講人:；蘭小群廣東嶺南職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)藥健康學(xué)院應(yīng)用藥學(xué)教研室實(shí)用藥物制劑技術(shù)“教學(xué)做”一體化模式第2頁/共66頁1．重視課前預(yù)習(xí)

2．遵守實(shí)訓(xùn)紀(jì)律

3．嚴(yán)格操作規(guī)程

4．注意安全衛(wèi)生

5．愛護(hù)公共財(cái)物

6．按時(shí)完成實(shí)訓(xùn)報(bào)告

制劑實(shí)訓(xùn)室規(guī)則第3頁/共66頁

模塊二液體制劑制備技術(shù)（1）基本目標(biāo)：能初步設(shè)計(jì)各類中藥浸出制劑的工藝流程；能用浸漬法、滲漉法和煎煮法小試制備典型浸出制劑；能進(jìn)行液體制劑的溶液劑、高分子溶液劑、溶膠劑、混懸劑、乳劑等液體制劑典型實(shí)例的小試制備,能進(jìn)行典型小容量注射劑等滅菌制劑的小試制備。（2）促成目標(biāo)：在此基礎(chǔ)上，學(xué)生通過綜合實(shí)訓(xùn)和頂崗實(shí)習(xí)鍛煉，能進(jìn)行浸出制劑、中藥成方制劑、中藥新劑型、溶液劑、高分子溶液劑、溶膠劑、混懸劑、乳劑、小容量注射劑、大容量注射劑、粉針劑、眼用制劑的生產(chǎn)制備或醫(yī)院制劑室制備操作，并能根據(jù)各類液體制劑特點(diǎn)合理指導(dǎo)用藥。教學(xué)目標(biāo)第4頁/共66頁

適用注射液（大輸液）、眼用液體制劑等液體制劑的制備、質(zhì)量檢查等崗位適用崗位項(xiàng)目五無菌液體制劑制備技術(shù)第5頁/共66頁相關(guān)知識(shí)無菌制劑是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑無菌制劑的分類：據(jù)藥物制劑除去活微生物的制備工藝不同1、最終滅菌制劑2、非最終滅菌制劑第6頁/共66頁1）注射用制劑如注射劑、粉針劑、輸液劑等2）眼用制劑如滴眼劑、眼膏劑、眼用膜劑等3）手術(shù)用制劑如止血海面劑、骨蠟等4）創(chuàng)面用制劑如潰瘍、外傷及燒傷用溶液劑、軟膏劑、氣霧劑等5）植入型制劑如植入小丸、植入片等無菌制劑常見種類★第7頁/共66頁一、注射劑概述注射劑——俗稱針劑，系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液和混懸液以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液

粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖第8頁/共66頁注射劑的分類

溶液型注射劑水溶液、油溶液注射液乳濁型注射劑水不溶性藥物混懸型注射劑一般僅供肌肉注射注射用無菌粉末臨用前溶解，適于遇水不穩(wěn)定藥物注射用濃溶液供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液第9頁/共66頁注射劑的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：作用迅速可靠；無首過效應(yīng)；發(fā)揮全身或局部定位作用；適用于不宜口服藥物和不能口服的病人缺點(diǎn)：使用不便且產(chǎn)生疼痛；研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜；安全性及機(jī)體適應(yīng)性差；成本較高第10頁/共66頁皮內(nèi)注射（ID）：注射于表皮和真皮之間；一次劑量小于0.2ml，常用于過敏性試驗(yàn)或疾病診斷。皮下注射（SC）：注射于真皮與肌肉之間的松軟組織內(nèi)；水溶液為主，劑量1~2ml。肌肉注射（IM）：劑量1~5ml，刺激性大的藥物不宜使用。靜脈注射（IV）：不能添加抑菌劑，直接注入血管，起效最快，用作急救；靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用。脊椎腔注射：注射劑的滲透壓和pH應(yīng)與脊椎液相等，不含微粒，量不超過10ml.動(dòng)脈內(nèi)注射：其他途徑：穴位注射、腹腔注射、關(guān)節(jié)腔注射、動(dòng)脈注射。注射劑的給藥途徑第11頁/共66頁注射劑的質(zhì)量要求無菌成品中不含活的微生物及芽孢無熱原特別是供靜脈及脊柱注射的制劑澄明度不得有肉眼可見的混濁或異物滲透壓：與血漿滲透壓相等或接近pH值：與血液接近（pH7.4），一般控制在pH4-9范圍內(nèi)安全性：無刺激、毒副作用穩(wěn)定性其它：含量、色澤、裝量等應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定第12頁/共66頁（1）注射用原輔料

（2）注射用溶劑

（3）注射用附加劑

抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑注射用水注射用油其他注射用溶劑

必須符合《中國藥典》2005年版或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的各項(xiàng)要求注射劑處方組分第13頁/共66頁輸液概述定義分類輸液的質(zhì)量要求電解質(zhì)輸液營養(yǎng)輸液膠體輸液含藥輸液輸液(infusionsolution)指由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大劑量（一次給藥100ml以上）注射液無菌無熱原；pH值在4～9的范圍；滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲；不得添加任何抑菌劑；澄明度應(yīng)符合要求；使用安全，不引起血象的任何變化，不引起過敏反應(yīng)，不損害肝腎。第14頁/共66頁注射用無菌粉末概述

定義應(yīng)用方法適合藥物配制后注射，或用靜脈輸液配制后靜脈滴注。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，也稱粉針劑?？股仡愃幬锛懊富蜓獫{等生物制品，如頭孢菌素類及一些酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A等）。第15頁/共66頁二、眼用液體制劑概述定義分類

眼用液體制劑系指供洗眼、滴眼或眼內(nèi)注射用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑。滴眼劑洗眼劑眼內(nèi)注射溶液第16頁/共66頁無菌澄明度pH值滲透壓粘度

眼用液體制劑的質(zhì)量要求滴眼劑第17頁/共66頁

眼用液體制劑的附加劑

pH值調(diào)節(jié)劑

等滲調(diào)節(jié)劑抑菌劑

粘度調(diào)節(jié)劑穩(wěn)定劑、增溶劑與助溶劑第18頁/共66頁◆注射用水純化水經(jīng)蒸餾所得的水

1.質(zhì)量要求無菌無熱原澄明度安全性滲透壓pH穩(wěn)定性降壓物質(zhì)（安全）必需知識(shí)一、注射用水的制備

第19頁/共66頁注射用水制備方法

工藝流程

1.原水處理自來水處理成為純化水

方法

A.離子交換法B.電滲析法

C.反滲透法原水純化水注射劑用水滅菌注射用水第20頁/共66頁飲用水純化水

注射用水電滲析或反滲透裝置細(xì)過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹脂床熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程:第21頁/共66頁（1）離子交換法可以去除絕大部分水陰陽離子（比電阻大于100萬Ωcm，對(duì)細(xì)菌和熱源也有一定的去除作用?；瘜W(xué)純度高；設(shè)備簡單；耗能小，成本低第22頁/共66頁常用交換樹脂陽離子樹脂床、陰離子樹脂床、混合樹脂床串聯(lián)陽離子交換樹脂：氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）Na+

陰離子交換樹脂：氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：Cl-新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型舊樹脂（老化）：再生---強(qiáng)酸、堿第23頁/共66頁混合樹脂床串聯(lián)第24頁/共66頁

（2）反滲透法（圖示）

半透膜：膜材為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜

濃度差：兩側(cè)分別為鹽溶液和純水

外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜純水鹽溶液施加的外壓力第25頁/共66頁（3）電滲析法

成本更低

化學(xué)純度不如離子交換法，電阻率10萬?cm

原理：負(fù)極陽離子膜淡水陰離子膜正極鹽水+——+++————++鹽水第26頁/共66頁

2.蒸餾制備注射用水最經(jīng)典的方法。用蒸餾水器制得。

小量生產(chǎn)塔式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器第27頁/共66頁塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸汽進(jìn)口2.蒸汽選擇器3.加熱蛇管4.廢氣排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫裝置8.擋水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排氣孔第28頁/共66頁多效蒸餾水機(jī)蒸餾塔設(shè)備固定架控制面板

冷凝器第29頁/共66頁注：蒸餾法制備注射用水注射用水的收集、保存初餾液不要質(zhì)檢合格后收集防止微生物、微粒的再次污染80°C以上密封保存12內(nèi)小時(shí)用完第30頁/共66頁◆注射用油

常用的注射用大豆油：酸值不大于0.2

碘值為120--140

皂化值188--200

相對(duì)密度0.916--0.922

折光率1.472--1.476

礦物油和碳水化合物因不能被機(jī)體代謝吸收，故不能供注射用。

油性注射劑只能供肌內(nèi)注射。第31頁/共66頁◆其他注射用溶劑

1.親水性非水溶劑乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400

2.親油性非水溶劑苯甲酸芐酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯

第32頁/共66頁

（3）注射劑的主要附加劑

1.抗氧劑

2.抑菌劑

3.局部止痛劑

4.pH調(diào)節(jié)劑

5.等滲調(diào)節(jié)劑

6.其他附加劑

增加藥物的理化穩(wěn)定性

抑制微生物生長

減輕疼痛或?qū)M織的刺激性

增加主要的溶解度作用第33頁/共66頁注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體

類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑依地酸二鈉0.01～0.05

依地酸鈣鈉0.01～0.05惰性氣體氮?dú)舛趸?/p>

第34頁/共66頁注射劑常用的抑菌劑

類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍

酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于偏酸性藥液醇類苯甲醇1.0～2.0

三氯叔丁醇0.25～0.5適合于偏酸性藥液羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液注射劑常用的局部止痛劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～1第35頁/共66頁注射劑常用的pH值調(diào)節(jié)劑

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量第36頁/共66頁Vc注射劑處方Vc5.2g碳酸氫鈉2.42gEDTA-2Na0.05g焦亞硫酸鈉0.2g注射用水加至100ml分析處方第37頁/共66頁靜脈脂肪乳處方大豆油150g卵磷脂15g甘油25g注射用水1000ml121℃×15min滅菌，冷放主藥、油相乳化劑等滲調(diào)節(jié)劑溶劑、水相第38頁/共66頁右旋糖酐注射液處方右旋糖酐（中分子）60g氯化鈉9g注射用水加至1000ml兩次炭濾，熱濾，112℃×30min滅菌主藥等滲調(diào)節(jié)劑溶劑第39頁/共66頁注射劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑常用的等滲調(diào)節(jié)劑有氯化鈉、葡萄糖等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學(xué)概念(0.9%氯化鈉溶液、5％葡萄糖溶液）等張溶液：滲透壓與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液，屬屬生物學(xué)概念（0.9％氯化鈉溶液）如果藥物分子不能透過細(xì)胞膜時(shí)，等滲和等張相等拓展知識(shí)第40頁/共66頁血漿（人體液）滲透壓=298mmol/L等滲：=血漿的滲透壓滲透壓的單位：滲量、毫滲量滲透壓的大?。喝苜|(zhì)的質(zhì)點(diǎn)數(shù)目1mmol，NaCl=2mosm1mmol，CaCl=3mosm1mmol，葡萄糖=1mosm例題：配1000ml（1L）等滲NaCl注射液，需NaCl多少克？(1mmolNaCl=2mosm)

2(X58.5)=298X9g（0.9%）第41頁/共66頁滲透壓

0.45%-2.7%

（血漿0.9%NaCl）低滲注射液---紅細(xì)胞脹破---溶血高滲注射液---紅細(xì)胞萎縮---緩慢注射脊髓腔內(nèi)注射---必須等滲第42頁/共66頁

1．冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法2．氯化鈉等滲當(dāng)量法與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉量稱為氯化鈉等滲當(dāng)量，用E表示第43頁/共66頁

配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?（利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計(jì)算）1%鹽酸普魯卡因，冰點(diǎn)=0.12°C

1%NaCl，冰點(diǎn)=0.58°C,血漿，冰點(diǎn)=0.52°C

【課堂討論】解：1.利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：

100ml該溶液需氯化鈉量X＝(0.52－a)/b

＝(0.52－0.12·2)/0.58

＝0.48g

故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。

2.利用氯化鈉等滲當(dāng)量法：

X＝0.009V－EW

＝0.009·1000－0.18·1000·2%

＝5.4g第44頁/共66頁注射劑常用的其他附加劑

類別名稱常用濃度（％）

增溶劑潤濕劑或乳化劑卵磷脂0.5～2.3

聚維酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯800.04～4.0

脫氧膽酸鈉0.21

普朗尼克F－680.2

助懸劑明膠2.0

果膠0.2

甲基纖維素0.03～1.05

羧甲基纖維素鈉0.05～0.75

填充劑乳糖1～8

甘氨酸1～2

保護(hù)劑蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麥芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2第45頁/共66頁二、熱原熱原的發(fā)現(xiàn)醫(yī)院臨床在使用藥品注射劑時(shí)，常有發(fā)生冷感、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、膚色灰白、休克、嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致死亡，這種癥狀稱為熱原反應(yīng)為提高藥品質(zhì)量和用藥安全，人們對(duì)熱原進(jìn)行了廣泛的研究，直到1923年Seibert提出了用家兔檢測熱原的方法。在1942年美國藥典首先將家兔熱原檢查項(xiàng)收入藥典成為法定方法，中國藥典1953年版開始收載該方法。第46頁/共66頁熱原的定義熱原系指能引起恒溫動(dòng)物和人體體溫異常的致熱性物質(zhì)大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，致熱能力最強(qiáng)的是G－桿菌所產(chǎn)生的熱原，真菌與病毒也能產(chǎn)生熱原第47頁/共66頁熱原的組成熱原是微生物的一種內(nèi)毒素內(nèi)毒素磷脂脂多糖：主要成分蛋白質(zhì)第48頁/共66頁熱原的性質(zhì)耐熱性不揮發(fā)性水溶性濾過性其他：能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或強(qiáng)氧化劑破壞；超聲波也能破壞熱原；活性炭能吸附熱原第49頁/共66頁熱原的性質(zhì)耐熱性濾過性水溶性不揮發(fā)性強(qiáng)酸、堿、氧化劑、超聲波破壞第50頁/共66頁熱原的污染途徑溶劑原料容器、用具、管道和設(shè)備操作過程臨床輸液器具第51頁/共66頁除去熱原的方法－器具中熱原高溫法

250℃加熱30min以上酸堿法玻璃容器、用具等用重鉻酸鉀硫酸洗液或2%NaOH處理；砂濾棒用H2O2洗滌第52頁/共66頁除去熱原的方法－藥液中熱原吸附法配液時(shí)加入0.1-0.5%的針用活性炭，煮沸、攪拌并過濾離子交換法陰離子交換樹脂、陽離子交換樹脂超濾法

膜孔3~15nm可除去細(xì)菌與熱原反滲透法最根本的方法是嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程，減少微生物污染及產(chǎn)生熱原的機(jī)會(huì)第53頁/共66頁熱原檢查方法

1．熱原檢查法家兔法檢查靈敏度為0.001ug/ml試驗(yàn)結(jié)果接近人體真實(shí)情況操作繁瑣費(fèi)時(shí)。2．細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法鱟試劑檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行其對(duì)革蘭陰性菌以外的微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏尚不能完全代替家兔法。第54頁/共66頁滅菌定義滅菌目的滅菌（sterilization）物理或化學(xué)方法殺滅或除去物體上或物品中活的微生物（包括繁殖體和芽孢）的過程。以除去或殺滅芽孢為標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)保證藥物制劑穩(wěn)定性、治療作用及安全性。第55頁/共66頁滅菌方法火焰滅菌法藥液滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法濕熱滅菌法濾過除菌法紫外線滅菌法微波滅菌法輻射滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法射線滅菌法滅菌方法氣體滅菌法干熱空氣滅菌法干熱滅菌法熱壓滅菌法第56頁/共66頁

物理滅菌法

1.干熱滅菌法（熱穿透力較差）火焰物品與用具