早期轉換在CML治療中的意義

早期轉換在CML治療中的意義第1頁/共33頁內(nèi)容CML患者伊馬替尼治療不耐受的早期轉換CML患者伊馬替尼治療療效欠佳伊馬替尼療效欠佳的定義和影響伊馬替尼療效欠佳患者的早期轉換第2頁/共33頁自伊馬替尼應用后的CML生存

(MDAnderson經(jīng)驗)KantarjianH.etalBlood.2012Mar1;119(9):1981-7時間（年）生存率第3頁/共33頁但IRIS研究證實：不良反應是導致停藥的重要原因之一5.4%

而不良事件所致的依從性

降低可能帶來更為嚴重的后果第4頁/共33頁CortesJ,etal.Blood.2012;120(21):[abstract3782].尼洛替尼300mg每天兩次篩選入組基線評估：FISH分析，RQ-PCR研究結束評估：BM細胞遺傳學FISH分析RQ-PCR患者初始接受任何劑量?伊馬替尼治療且篩選前至少治療3個月，發(fā)生一次1級或2級非血液學AE在醫(yī)生給予最佳支持治療的情況下，AE持續(xù)＞2個月，或伊馬替尼治療期間復發(fā)＞3次。允許伊馬替尼AE導致治療中斷。ENRICH

因慢性輕度不良事件伊馬替尼轉換至尼洛替尼研究設計第5頁/共33頁ENRICH

因慢性輕度不良事件伊馬替尼轉換至尼洛替尼基線時,納入分析的45個患者共182個1/2級伊馬替尼相關非血液學不良事件大多數(shù)患者轉化至尼洛替尼后改善或消除了伊馬替尼相關AEAE改善:n=130(71.4%)消除伊馬替尼相關AE:n=117(64.3%)46個AE級別未變CortesJE,etal.ASH2012.Abstract3782.第6頁/共33頁伊馬替尼轉換至尼洛替尼:分子學反應轉換至尼洛替尼與更強分子學反應相關EOC3時中位BCR-ABL1

減少:3.91log(范圍:1.45-5.04)EOC12時中位BCR-ABL1

減少:4.13log(范圍:2.36-5.32)CortesJE,etal.ASH2012.Abstract3782.49個可評估患者的分子學反應,n(%)轉換后繼續(xù)維持轉換后獲得總數(shù)MMR31(100)14(77.8)45(91.8)MR412(66.7)16(51.6)28(57.1)MR4.55(50.0)14(35.9)19(38.8)第7頁/共33頁換用尼洛替尼后大多數(shù)患者生活質(zhì)量改善EOC：周期結束；QoL：生活質(zhì)量。*反映該時間點完成調(diào)查問卷的患者數(shù)據(jù)。CortesJ,etal.Blood.2012;120(21):[abstract3782].更好無變化惡化患者比例（%）1周期3周期6周期9周期12周期1周期3周期6周期9周期12周期既往24小時既往7天第8頁/共33頁小結大多數(shù)患者轉化至尼洛替尼后改善或消除了伊馬替尼相關AE轉換至尼洛替尼后可獲得更深分子學反應換用尼洛替尼后大多數(shù)患者生活質(zhì)量改善第9頁/共33頁內(nèi)容CML患者伊馬替尼治療不耐受的早期轉換CML患者伊馬替尼治療療效欠佳伊馬替尼療效欠佳的定義和影響伊馬替尼療效欠佳患者的早期轉換第10頁/共33頁2013ELN定義的療效滿意MR4MR4.5101210111010109108107106CCyR2-log1%MMR3-log0.1%PCyR<1-log10%3月6月12、24月MR5細胞遺傳學Log下降BCR-ABLIS第11頁/共33頁BCR-ABLISn5年PFS

≤10% 499 93%

>10% 189 87%P=0.003>10%≤10%HanfsteinBetal.,e-pubLeukemiaonline,March26th,2012PFS率自診斷后的時間（年）無進展生存(PFS)

3個月時的BCR-ABLIS≤10%vs.>10%第12頁/共33頁BCR-ABLIS n5年OS

≤10% 501 95%

>10% 191 87%<0.001P-值>10%≤10%總生存(OS)

3個月時的BCR-ABLIS≤10%vs.>10%HanfsteinBetal.,e-pubLeukemiaonline,March26th,2012OS率自診斷后的時間（年）第13頁/共33頁>35%≤35% Ph+ n5年PFS

≤35% 336 94%

>35% 122 87%0.016P-值無進展生存(PFS)

3個月時的Ph+≤35%vs.>35%HanfsteinBetal.,e-pubLeukemiaonline,March26th,2012PFS率自診斷后的時間（年）第14頁/共33頁治療時間療效滿意療效欠佳治療失敗細胞遺傳學反應分子學反應（BCR-ABLIS）細胞遺傳學反應分子學反應（BCR-ABLIS）細胞遺傳學反應分子學反應（BCR-ABLIS）3個月-達CHR-至少達mCyR≤10%-達CHR-未達mCyR>10%-無CyR6個月-至少達PCyR≤10%-達mCyR但未達PCyR>10%-未達mCyR12個月-達CCyR≤1%>1%-未達CCyR18個月-達MMR-未達MMR-未達CCyR任何時間-疾病穩(wěn)定或MMR改善-失去MMR-發(fā)生突變（對imatinib低度不敏感）-失去CHR-失去CCyR-發(fā)生突變（對imatinib高度不敏感）-CCA注：CHR：完全血液學反應；mCyR：次要細胞遺傳學反應（Ph+36-65%）；PCyR：部分細胞遺傳學反應（Ph+1-35%）；CCyR：完全細胞遺傳學反應（Ph+0%）；

MMR：主要分子學反應（BCR-ABLIS

≤0.1%）2013中國CML指南：根據(jù)中國國情加入療效欠佳第15頁/共33頁療效欠佳意味著什么?與療效滿意相比，療效欠佳更接近治療失敗療效欠佳的患者，EFS和FFS顯著降低第16頁/共33頁伊馬替尼治療6月療效滿意者EFS/TFS明顯優(yōu)于欠佳及失敗患者月月總體轉換總體事件最佳欠佳失敗最佳欠佳失敗14392P<0.00126696P<0.0011.00.80.60.40.20.00122436486072841.00.80.60.40.20.0012243648607284Cancer2009;115:3709-18.第17頁/共33頁伊馬替尼治療12個月時療效欠佳，EFS/FFS明顯降低Castagnettietal,onbehalfoftheGIMEMACMLWP,ASH2009.85%42%P<0.0001月比例（%）8060402000122436486010092%49%P<0.0001月比例（%）80604020001224364860100療效欠佳療效滿意EFSFFS第18頁/共33頁開始伊馬替尼治療的時間（月）0102030405060708090100012243648607284618喪失CCyR的概率（%）24%>0.1-≤1%（n=39）（CCyR，但未獲得MMR）伊馬替尼治療18個月未獲得MMR的患者喪失CCyR機率為24%Hughesetal.Blood.2010;116:3758-65.4%MMR（n=159）第19頁/共33頁內(nèi)容CML患者伊馬替尼治療不耐受的早期轉換CML患者伊馬替尼治療療效欠佳伊馬替尼療效欠佳的定義和影響伊馬替尼療效欠佳患者的早期轉換第20頁/共33頁伊馬替尼劑量增加至800mg/d后

57%的患者無獲益在接受伊馬替尼中位治療14個月（范圍：3-31個月）的280例患者中，有82例（29%）患者因療效欠佳或治療失敗而增加劑量*劑量增加后的中位治療時間為9個月（范圍：<1-28個月）伊馬替尼劑量增加后，有44%的患者減量或治療中斷Datacutoff:20Aug2010伊馬替尼劑量增加后的初步結果（n=82）患者比例（%）*只允許伊馬替尼治療組增加劑量。**劑量增加后有47例（57%）患者未獲得任何改善，6例患者在劑量增加后維持伊馬替尼800mg/d治療<6個月。所有6例患者在劑量增加前均獲得CCyR。其余41例患者維持伊馬替尼800mg/d治療>6個月（n=14）或中斷治療（n=27），未獲得改善。

**SaglioG,etal.Haematologica.2011;96(s2):58-59[abstract145].第21頁/共33頁不耐受疾病進展其它原因其它原因患者,%Datacut-off:20Aug2010.SaglioG,etal.Haematologica.2011;96(s2):58-59[abstract0145].伊馬替尼劑量增加至800mg/d后45%患者停藥療效欠佳/失敗第22頁/共33頁伊馬替尼療效欠佳的CML慢性期患者換用尼洛替尼治療獲得更深程度分子學反應第23頁/共33頁ENESTcmr:伊馬替尼尼洛替尼N=2071:1隨機化分配，根據(jù)以下因素分層：

既往伊馬替尼（≤36個月，>36個月）治療，且既往干擾素（否，≤12個月，>12個月）治療隨機化伊馬替尼繼續(xù)相同劑量治療尼洛替尼400mgBID4年研究RQ-PCR，實時定量聚合酶鏈反應。研究終點主要12個月內(nèi)，確認無法檢測到BCR-ABL的患者比例次要

基線時未獲得反應的患者的分子學反應（MR4.5，無法檢測到BCR-ABL）率每3個月通過RQ-PCR對主要終點和次要終點進行檢測，并由位于澳大利亞阿德萊德的中心實驗室進行評估無事件生存期安全性

患者接受伊馬替尼治療≥2年，獲得CCyR，但仍能檢測到BCR-ABL**RQ-PCR靈敏度≥4.5logs。HughesTP,etal.Blood.2012;120(21):[abstract0694].第24頁/共33頁ENESTcmr研究入選伊馬替尼治療≥2年未獲得CMR的CML-CP患者207例，隨機給予尼洛替尼400mgBID和伊馬替尼治療2例患者確認喪失MMR（每組各1例）ENESTcmr研究換用尼洛替尼治療獲得更高MMR率

2年時MMR獲得率P=.0062428P=0.0342尼洛替尼400mgBID伊馬替尼400-600mgQDHughesTP,etal.Blood.2012;120(21):[abstract0694].隨訪24個月數(shù)據(jù)第25頁/共33頁101100無法檢測到BCR-ABL*MR4.5患者比例，%*檢測敏感度≥4.5-log。9896尼洛替尼400mgBID伊馬替尼400-600mgQDn=42.920.831.717.0P=0.0006P=0.01隨訪24個月HughesTP,etal.Blood.2012;120(21):[abstract0694].ENESTcmr研究換用尼洛替尼治療獲得更高MR4.5和CMR

第26頁/共33頁RE-NICE研究:換用尼洛替尼后顯示累積MMR率更優(yōu)的趨勢尼洛替尼400mgBID伊馬替尼400mgBID中位隨訪12個月時，68.9%中位隨訪12個月時，22.1%P=0.0271治療開始后的時間（月）累積MMR發(fā)生率1.00.80.60.40.20.005101520伊馬替尼400mgQD一線治療18-24個月獲得CCyR但未獲得MMR的早期CML-CP患者，接受尼洛替尼400mgBID（n=10）或伊馬替尼400mgBID（n=11）治療。GohHG,etal.16thEHA.Abstract0695第27頁/共33頁ENABL研究:伊馬替尼治療分子學反應欠佳患者

轉至尼洛替尼可獲益多中心，開放性，單臂研究，旨在評估尼洛替尼300mgBID對伊馬替尼治療獲得CCyR但分子學反應欠佳的Ph+CML患者的療效伊馬替尼分子學反應欠佳定義伊馬替尼治療至少1年后未獲MMR（BCR-ABL≤0.1%IS）（組1）或者BCR-ABL升高大于1個數(shù)量級（伊馬替尼治療過程中任一時點的ABL轉錄水平）（組2）研究終點主要終點尼洛替尼治療12個月后BCR-ABL轉錄本與標準化基線值的對數(shù)級改變次要終點包括MMR率和尼洛替尼的安全性/耐受性AilawadhiS,etal.Blood.2011;118(21):1193[abstract2771].第28頁/共33頁18名患者入組，17名患者在基線時獲得CCyR中位尼洛替尼治療時間為17個月(3-34個月)轉換后所有患者維持CCyR83%患者獲得MMR*AilawadhiS,etal.Blood.2011;118(21):1193[abstract2771].*共