重組人乳鐵蛋白行業(yè)現(xiàn)狀

重組人乳鐵蛋白行業(yè)現(xiàn)狀

生物醫(yī)藥行業(yè)基本情況分析以基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程為代表的現(xiàn)代生物技術(shù)近20年來發(fā)展迅猛，并日益影響和改變著人們的生產(chǎn)和生活方式。所謂生物技術(shù)（Biotechnology）是指用活的生物體（或生物體的物質(zhì)）來改進(jìn)產(chǎn)品、改良植物和動(dòng)物，或?yàn)樘厥庥猛径囵B(yǎng)微生物的技術(shù)。生物工程則是生物技術(shù)的統(tǒng)稱，是指運(yùn)用生物化學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)、遺傳學(xué)等原理與生化工程相結(jié)合來改造或重新創(chuàng)造設(shè)計(jì)細(xì)胞的遺傳物質(zhì)、培育出新品種，以工業(yè)規(guī)模利用現(xiàn)有生物體系，以生物化學(xué)過程來制造工業(yè)產(chǎn)品。簡(jiǎn)言之，就是將活的生物體、生命體系或生命過程產(chǎn)業(yè)化過程。包括基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、微生物發(fā)酵工程、生物電子工程、生物反應(yīng)器、滅菌技術(shù)及新興的蛋白質(zhì)工程等，其中，基因工程是現(xiàn)代生物工程的核心?；蚬こ蹋ɑ蛟贿z傳工程、基因重組技術(shù)）就是將不同生物的基因在體外剪切組合，并和載體（質(zhì)粒、噬菌體、病毒）DNA連接，然后轉(zhuǎn)入微生物或細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)行克隆，并使轉(zhuǎn)入的基因在細(xì)胞/微生物內(nèi)表達(dá)產(chǎn)生所需要的蛋白質(zhì)。根據(jù)技術(shù)方法的不同，生物工程還可具體分為：給藥方法（DrugDelivery）、基因治療（GeneTherapy）、基因?qū)W（Genetics）、基因工程（FunctionalGenetics）、重組化學(xué)（CombinatorialChemistry）、檢測(cè)技術(shù)（Diagnostics）、試劑（Reagents）、單克隆體/多克隆體（Monoclonal/PoliclonalAntibody）、光激活制癌（Light-activated，cancer-therpy）、癌苗（CancerVaccine）、發(fā)酵（Fermention）等。目前，人類６０％以上的生物技術(shù)成果集中應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè)，用以開發(fā)特色新藥或?qū)鹘y(tǒng)醫(yī)藥進(jìn)行改良，由此引起了醫(yī)藥工業(yè)的重大變革，生物技術(shù)制藥得以迅速發(fā)展。生物制藥就是把生物工程技術(shù)應(yīng)用到藥物制造領(lǐng)域的過程，其中最為主要的是基因工程方法。即利用克隆技術(shù)和組織培養(yǎng)技術(shù)，對(duì)ＤＮＡ進(jìn)行切割、插入、連接和重組，從而獲得生物醫(yī)藥制品。生物藥品是以微生物、寄生蟲、動(dòng)物毒素、生物組織為起始材料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活化制劑，包括菌苗、疫苗、毒素、類毒素、血清、血液制品、免役制劑、細(xì)胞因子、抗原、單克隆抗體及基因工程產(chǎn)品（DNA重組產(chǎn)品、體外診斷試劑）等。目前，生物制藥產(chǎn)品主要包括三大類：基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。其在診斷、預(yù)防、控制乃至消滅傳染病，保護(hù)人類健康延長(zhǎng)壽命中發(fā)揮著越來越重要的作用。生物技術(shù)引入醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，使得生物醫(yī)藥業(yè)成為最活躍、進(jìn)展最快的產(chǎn)業(yè)之一。目前，人類已研制開發(fā)并進(jìn)入臨床應(yīng)用階段的生物藥品，根據(jù)其用途不同可分為三大類，即基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑。生物醫(yī)藥在國(guó)外的發(fā)展美國(guó)是現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)源地，又是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)研制新型藥物的第一個(gè)國(guó)家。多數(shù)基因工程藥物都首創(chuàng)于美國(guó)。自1971年第一家生物制藥公司Cetus公司在美國(guó)成立開始試生產(chǎn)生物藥品至今，已有1300多家生物技術(shù)公司（占全世界生物技術(shù)公司的三分之二），生物技術(shù)市場(chǎng)資本總額超過400億美元，年研究經(jīng)費(fèi)達(dá)50億美元以上；正式投放市場(chǎng)的生物工程藥物40多個(gè)，已成功地創(chuàng)造出35個(gè)重要的治療藥物，并廣泛應(yīng)用于治療癌癥、多發(fā)性硬化癥、貧血、發(fā)育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纖維變性及一些罕見的遺傳性疾病。另外有300多個(gè)品種進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)或待批階段；1995年生物藥品市場(chǎng)銷售額約為48億美元，1997年超過60億美元，年增長(zhǎng)率達(dá)20%以上。歐洲在發(fā)展生物藥品方面也進(jìn)展較快，英、法、德、俄羅斯等國(guó)在開發(fā)研制和生產(chǎn)生物藥品方面也成績(jī)斐然，在生物技術(shù)的某些領(lǐng)域甚至趕上并超過美國(guó)。如德國(guó)赫斯特集團(tuán)公司把經(jīng)營(yíng)重點(diǎn)改為生命科學(xué)，俄羅斯科學(xué)院分子生物學(xué)研究所、莫斯科大學(xué)生物系、莫斯科婦產(chǎn)科研究所及俄羅斯醫(yī)學(xué)遺傳研究中心等多個(gè)科研機(jī)構(gòu)近年來在研究和應(yīng)用基因治療方面都取得了重大進(jìn)展。日本在生命科學(xué)領(lǐng)域亦有一定建樹，目前已有65%的生物技術(shù)公司從事于生物醫(yī)藥研究，日本麒麟公司生物醫(yī)藥方面的實(shí)踐亦列世界前列，新加坡政府最近宣布劃出一塊科技園區(qū)并耗巨資建設(shè)用于吸引世界幾家大的生物醫(yī)藥公司落戶其中，韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣在該方面也雄心勃勃。國(guó)際制藥集團(tuán)與相關(guān)大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)建立了密切的研究開發(fā)模式，有利于新的生物技術(shù)和生物藥品的研制開發(fā)和進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，有利于科學(xué)技術(shù)迅速轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力。新的技術(shù)工具箱（toolbox）涌出如基因內(nèi)學(xué)（genomics）、生物信息學(xué)（bioinformatics）、基因圖象（transcriptimaging）、信息傳遞（signaltransduction）、重組化學(xué)（combinatorialchemistly）等，給產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)和發(fā)展帶來了大躍進(jìn)；國(guó)際風(fēng)險(xiǎn)資本為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供巨額融資；生物技術(shù)工業(yè)對(duì)醫(yī)藥業(yè)的影響明顯，前景看好，生物技術(shù)公司被確認(rèn)；FDA本身的改革使得新藥的批準(zhǔn)時(shí)間減少，尤其是治療癌癥、艾滋病的新藥批準(zhǔn)時(shí)間加快。我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向鑒于我國(guó)生物醫(yī)藥目前發(fā)展的現(xiàn)狀和國(guó)情，我國(guó)必須緊密跟蹤國(guó)外生物醫(yī)藥開發(fā)研制的最新動(dòng)向，緊密圍繞生物技術(shù)新興產(chǎn)業(yè)的建立和傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的改造來發(fā)展我國(guó)的生物技術(shù)藥品，特別是要加強(qiáng)那些我國(guó)具有科技優(yōu)勢(shì)和資源優(yōu)勢(shì)項(xiàng)目的研究，增強(qiáng)技術(shù)革新創(chuàng)新和產(chǎn)品創(chuàng)新的能力，逐步形成我國(guó)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)技術(shù)和優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品。具體來說，今后我國(guó)生物醫(yī)藥的發(fā)展應(yīng)圍繞以下幾個(gè)方面重點(diǎn)展開：中草藥及其有效生物活性成份的發(fā)酵生產(chǎn)。中草藥經(jīng)發(fā)酵、酶化后，其有效成分能被充分分離、提取，使其更具有生物活性，并含有大量的活性酶，服用后能被人體組織細(xì)胞迅速吸收，達(dá)到祛病、健體、雙向免疫調(diào)節(jié)的功能，更好地發(fā)揮中草藥這一天然藥物的藥效作用。因此，應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)大規(guī)模工業(yè)化提取中草藥的有效生物活性成份，發(fā)展具有中國(guó)特色的生物技術(shù)醫(yī)藥工業(yè)凈t景廣闊。改造抗生素工藝技術(shù)。在目前各類藥物中，抗生素用量最大，應(yīng)研究采用基因工程與細(xì)胞工程技術(shù)和傳統(tǒng)生產(chǎn)技術(shù)相結(jié)合的方法，選育優(yōu)良菌種，研究并盡快使用大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)表霉素?；腹潭夹g(shù)工藝生產(chǎn)半合成表霉素。加快應(yīng)用現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)高效低毒的廣譜抗生素。大力開發(fā)疫苗與酶診斷試劑。這方面我國(guó)已有一定基礎(chǔ)，開發(fā)重點(diǎn)是乙肝基因疫苗與單克隆抗體診斷試劑。開發(fā)活性蛋白與多肽類藥物。這方面的開發(fā)重點(diǎn)是干擾素、生活激素與T—PA等。開發(fā)靶向藥物，以開發(fā)腫瘤藥物為重點(diǎn)。目前治療腫瘤藥物確實(shí)存在一個(gè)所謂敵我不分的問題。在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也殺死正常細(xì)胞。導(dǎo)向治療就是針對(duì)這個(gè)問題提出來。所謂導(dǎo)向治療就是利用抗體尋找靶標(biāo)，如導(dǎo)彈的導(dǎo)航器，把藥物準(zhǔn)確引入病灶，而不傷及其他組織和細(xì)胞。輕騎海藥開發(fā)研制的抗腫瘤藥物紫杉醇注射液就屬于該類藥物。它已于1998年7月正式投放市場(chǎng)。發(fā)展氨基酸工業(yè)和開發(fā)甾體激素。應(yīng)用微生物轉(zhuǎn)化法與酶固定化技術(shù)發(fā)展氨基酸工業(yè)和開發(fā)甾體激素，并對(duì)現(xiàn)在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝進(jìn)行改造。人源化的單克隆抗體的研究開發(fā)?？贵w可以對(duì)抗各種病原體，亦可作為導(dǎo)向器，但目前的單克隆抗體，多為鼠源抗體，注入人體后會(huì)產(chǎn)生抗體（抗抗體）或激發(fā)免疫反應(yīng)。目前國(guó)外已研究噬菌體抗體技術(shù)，嵌合抗體技術(shù)，基因工程抗體技術(shù)以解決人源化抗體問題。血液替代品的研究與開發(fā)。血液制品是采用大批混合的人體血漿制成的，由于人血難免被各種病原體所污染，如愛滋病病毒及乙肝病毒等，通過輸血而使患者感染愛滋病或乙型肝炎的案例時(shí)有發(fā)生，因此利用基因工程開發(fā)血液替代品引人注目。上海海濟(jì)生物工程日前開發(fā)研3制成功的基因工程血清白蛋白，給患者帶來福音。人體基因組的研究。人體疾病的發(fā)生不外是兩方面的原因，一是外界病原體的侵入，二是生理功能的失調(diào)。能否抵抗病原體，人體是否具有個(gè)穩(wěn)定的良好的生理狀態(tài)都與基因調(diào)節(jié)有關(guān)，對(duì)人體基因的研究，必將發(fā)現(xiàn)新的致病或抗病基因，基因的密碼是可以人工建成的，某些基因產(chǎn)物就可以開發(fā)為一種藥物。人體約有10萬個(gè)基因，由30億個(gè)核苷酸組成，美國(guó)從1991年起準(zhǔn)備用15年時(shí)間，耗資30億美元完成人體基因組測(cè)序計(jì)劃。到目前人類已克隆的基因還不到4000個(gè)，只占人體基因組的3—4%。對(duì)人體基因組的研究將導(dǎo)致許多新藥的開發(fā)?？梢灶A(yù)計(jì)，21世紀(jì)從人體基因組中尋找開發(fā)各種新藥物將是一個(gè)非常激動(dòng)人心的壯舉。隨著我國(guó)人口老齡化預(yù)計(jì)未來中國(guó)新發(fā)癌癥病例數(shù)和自身免疫性疾病患病人數(shù)將繼續(xù)增加，疊加近兩年新冠疫情帶動(dòng)生物疫苗和血液制品用量增加，未來幾年我國(guó)生物制藥將呈現(xiàn)快速上升態(tài)勢(shì)，預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到7784億元。生物制藥行業(yè)的發(fā)展與生物技術(shù)的革新息息相關(guān)。20世紀(jì)以來，隨著人們對(duì)遺傳、生命進(jìn)化及生物學(xué)的了解逐漸深入，生物技術(shù)不斷突破，生物制藥行業(yè)也在快速發(fā)展。生物制藥，是利用生物技術(shù)生產(chǎn)在生物體內(nèi)存在的天然活性物質(zhì)。它的有效成分通常是一些具備生物活性的蛋白質(zhì)、DNA、病毒、細(xì)胞或組織等，給藥方式是直接進(jìn)行組織注射。藥物的制備非常依賴在生物組織/細(xì)胞直接培養(yǎng)，通常不能精確復(fù)制。生物藥的治療原理主要是通過刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫物質(zhì)發(fā)揮功效，在人體內(nèi)產(chǎn)生體液免疫、細(xì)胞免疫或細(xì)胞介導(dǎo)免疫，從而達(dá)到治療的效果?？梢杂糜谥委熌[瘤、艾滋病、心腦血管病、肝炎、自身免疫性疾病、代謝相關(guān)疾病等。在全球范圍內(nèi)，由于人口老齡化的加劇，預(yù)計(jì)2040年全球新發(fā)癌癥病例數(shù)將達(dá)到近3000萬。全球大約有5%~8%的人口受到自身免疫性疾病的威脅，該病的病例每年增長(zhǎng)約為3%～9%，并且致殘率與死亡率也在逐年上升。預(yù)計(jì)未來幾年全球生物制藥市場(chǎng)規(guī)模將保持穩(wěn)定增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2025年將達(dá)到4817億美元。依據(jù)生物制藥市場(chǎng)報(bào)告給出的統(tǒng)計(jì)與預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，2021年，全球與中國(guó)生物制藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到15346．25億元（人民幣）與4214．08億元。在2021-2027預(yù)測(cè)期間內(nèi)，預(yù)計(jì)全球生物制藥市場(chǎng)將以9．3%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，并預(yù)測(cè)至2027年全球生物制藥市場(chǎng)總規(guī)模將會(huì)達(dá)到25731．03億元。隨著全球患者基數(shù)的不斷增長(zhǎng)、新型單抗藥物的推出，全球單抗藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將持續(xù)增長(zhǎng)。根據(jù)弗若斯特沙利文分析報(bào)告，受發(fā)達(dá)國(guó)家較好的支付能力、不斷擴(kuò)大的患者基數(shù)以及較強(qiáng)的藥物可及性的推動(dòng)，2020年全球單抗市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到1，744億美元，2016年至2020年的復(fù)合增長(zhǎng)率為11．7%。未來，隨著全球患者基數(shù)的不斷增長(zhǎng)、新型單抗藥物的推出，全球單抗市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將以10．9%的復(fù)合年增長(zhǎng)率于2025年增至2，921億美元，并以5．5%的復(fù)合年增長(zhǎng)率于2030年增至3，817億美元。隨著我國(guó)人口老齡化預(yù)計(jì)未來中國(guó)新發(fā)癌癥病例數(shù)和自身免疫性疾病患病人數(shù)將繼續(xù)增加，疊加近兩年新冠疫情帶動(dòng)生物疫苗和血液制品用量增加，未來幾年我國(guó)生物制藥將呈現(xiàn)快速上升態(tài)勢(shì)，預(yù)計(jì)2025年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到7784億元。我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展前景我國(guó)生物技術(shù)藥物的研究和開發(fā)起步較晚，直到70年代初才開始將DNA重組技術(shù)應(yīng)用到醫(yī)學(xué)上，但在國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策（特別是國(guó)家863高技術(shù)計(jì)劃）的大力支持下，使這一領(lǐng)域發(fā)展迅速，逐步縮短了與先進(jìn)國(guó)家的差距，產(chǎn)品從無到有，目前已有15種基因工程藥物和若干種疫苗批準(zhǔn)上市，另有十幾種基因工程藥物正在進(jìn)行臨床驗(yàn)證，還在研制中的約有數(shù)十種。國(guó)產(chǎn)基因工程藥物的不斷開發(fā)生產(chǎn)和上市，打破了國(guó)外生物制品長(zhǎng)期壟斷中國(guó)臨床用藥的局面。目前，國(guó)產(chǎn)干擾素α的銷售市場(chǎng)占有率已經(jīng)超過了進(jìn)口產(chǎn)品。我國(guó)首創(chuàng)的一種新型重組人γ干擾素并已具備向國(guó)外轉(zhuǎn)讓技術(shù)和承包工程的能力，新一代干擾素正在研制之中。隨著國(guó)產(chǎn)生物藥品的陸續(xù)上市，國(guó)內(nèi)生物制藥企業(yè)不僅在基礎(chǔ)設(shè)備，特別在上游、中試方面與國(guó)外差距縮小，涌現(xiàn)出大批技術(shù)實(shí)力較強(qiáng)的企業(yè)。最近我國(guó)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP管理，已經(jīng)有正式生產(chǎn)文號(hào)的企業(yè)，正在按國(guó)際接軌要求準(zhǔn)備GMP認(rèn)證，目前已有四家通過了GMP現(xiàn)場(chǎng)認(rèn)證，通過GMP認(rèn)證的企業(yè)在軟件和硬件方面又上了一個(gè)臺(tái)階，不僅有利于產(chǎn)品的銷售，而且有利于產(chǎn)品開拓國(guó)際市場(chǎng)。全國(guó)約有80多家基因工程產(chǎn)品開發(fā)研究單位。通過從上游、中試、正試生產(chǎn)過程的大量實(shí)踐中，積累豐富的經(jīng)驗(yàn)，培養(yǎng)和鍛煉一大批從事生物技術(shù)的骨干，為我國(guó)21世紀(jì)生物技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展，參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)打下了良好基礎(chǔ)。目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上國(guó)產(chǎn)生物藥品主要是基因乙肝疫苗、干擾素、白細(xì)胞介素－2、G-CSF（增白細(xì)胞）、重組鏈激酶、重組表皮生長(zhǎng)因子等15種基因工程藥物。T－PA（組織溶纖原激活劑）、白介素3、重組人胰島素、尿激酶等十幾種多肽藥品還進(jìn)行臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)，單克隆抗體研制已由實(shí)驗(yàn)進(jìn)入臨床，B型血友病基因治療已初步獲得臨床療效，遺傳病的基因診斷技術(shù)達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。重組凝乳酶等40多種基因工程新藥正在進(jìn)行開發(fā)研究。根據(jù)有關(guān)部門預(yù)測(cè)，未來我國(guó)生物技術(shù)藥物年均增長(zhǎng)率不低于25%，到2000年總產(chǎn)值可達(dá)54—72億元人民幣，利潤(rùn)可達(dá)16—26億元人民幣。從上述數(shù)據(jù)可以看出，我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)的市場(chǎng)潛力誘人，市場(chǎng)擴(kuò)容速度較快，發(fā)展前景十分廣闊。我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)雖然發(fā)展較快，但也存在著嚴(yán)重的問題，突出的問題表現(xiàn)在研制開發(fā)力量薄弱，技術(shù)水平落后；項(xiàng)目重復(fù)建設(shè)現(xiàn)象嚴(yán)重；企業(yè)規(guī)模小，設(shè)備落后等幾個(gè)方面。由于我國(guó)生物醫(yī)藥科研資金投入嚴(yán)重不足（98年整個(gè)行業(yè)投資才40多億元，僅相當(dāng)于美國(guó)生物醫(yī)藥公司開發(fā)一種新藥的投入），實(shí)驗(yàn)室裝備落后，直接制約了科研機(jī)構(gòu)開發(fā)新藥的能力。同時(shí)生產(chǎn)廠家只想坐享其成，不重視研究開發(fā)的投入，不重視培養(yǎng)新藥的自主開發(fā)能力。目前國(guó)內(nèi)基因工程藥物大多數(shù)是仿制而來，國(guó)外研制一個(gè)新藥需要5—8年的時(shí)間，平均花費(fèi)3億美元，而我國(guó)仿制一個(gè)新藥只需幾百萬元人民幣，5年左右時(shí)間；再加上生物藥品的附加值相當(dāng)高，如PCR診斷試劑成本僅十幾元，但市場(chǎng)上卻賣到一百多元，因此許多企業(yè)（包括非制藥類企業(yè)）紛紛上馬生物醫(yī)藥項(xiàng)目，造成了同一種產(chǎn)品多家生產(chǎn)的重復(fù)現(xiàn)象。比如干擾素，生產(chǎn)企業(yè)20多家。EPO有10多家，白介素10家左右，盲目的重復(fù)生產(chǎn)將有可能導(dǎo)致惡性競(jìng)爭(zhēng)。我國(guó)生物技術(shù)制藥公司雖然已有200多家，但真正取得基因工程藥物生產(chǎn)文號(hào)的不足30家。1998年只有兩家公司的年銷售額超過1億元，銷售過千萬的廠商僅有10多家，其余各公司的銷售額在幾百萬元至一千萬元不等，各種干擾素加起來的銷售額不過5億元左右。全國(guó)生產(chǎn)基因工程藥物的公司總銷售額不及美國(guó)或日本一家中等公司的年產(chǎn)值。企業(yè)規(guī)模過小，無法形成規(guī)模經(jīng)濟(jì)參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)。隨著我國(guó)市場(chǎng)對(duì)外開放的逐步深入，國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家的制藥公司紛紛通過向我國(guó)直接出口藥品、獨(dú)資辦廠、合資控股等多種方式，進(jìn)軍我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)。進(jìn)口藥品在我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)所占份額大幅度上升。1993年為11%，1998年則占到40%以上，并且隨著關(guān)稅的降低，進(jìn)口藥品品種和數(shù)量還將進(jìn)一步增加，洋藥的大量涌入勢(shì)必嚴(yán)重沖擊年輕的中國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)。此外，隨著我國(guó)加入WTO的日益臨近，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)問題也將成為制約我國(guó)生物醫(yī)藥公司發(fā)展的沉重枷鎖。入世對(duì)我國(guó)生物制藥行業(yè)可能造成的沖擊主要表現(xiàn)在：1、進(jìn)口生物藥品的沖擊。從進(jìn)口關(guān)稅的角度看，目前制劑藥品進(jìn)口的關(guān)稅為20%；入世后，10年內(nèi)將減到6．5%的水平。目前我國(guó)的生物制藥企業(yè)規(guī)模經(jīng)濟(jì)效益無法與國(guó)外大公司抗衡，一旦入世，國(guó)內(nèi)的生物制藥企業(yè)將失去靠關(guān)稅政策保護(hù)下的競(jìng)爭(zhēng)力。面對(duì)如此嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，我國(guó)的生物制藥業(yè)不能悲觀消極地等待狼來了，而應(yīng)把握機(jī)遇?？陀^地說，在生物技術(shù)的研究上，我國(guó)的起步并不晚，國(guó)際上的突破也不多，我國(guó)的多項(xiàng)生物技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室階段與國(guó)際水平接近甚至某些技術(shù)領(lǐng)先國(guó)際水平，但生物工程的產(chǎn)業(yè)化水平卻很低下。生物制藥業(yè)應(yīng)利用我國(guó)的科研優(yōu)勢(shì)，走產(chǎn)學(xué)研結(jié)合的道路，多渠道籌集項(xiàng)目開發(fā)基金，增加科技風(fēng)險(xiǎn)投資，加強(qiáng)技術(shù)改革與創(chuàng)新能力，重視開發(fā)有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高科技生物制藥新產(chǎn)品。2、外資企業(yè)直接進(jìn)入的沖擊。世界上很多生物制藥企業(yè)都已直接或間接進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，它們不僅將自己獲得批準(zhǔn)的藥品迅速來中國(guó)注冊(cè)，同時(shí)將生產(chǎn)線建在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)，有的還將新藥開發(fā)的臨床試驗(yàn)移到中國(guó)境內(nèi)來完成，這將對(duì)國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)造成威脅。1996年生物工程藥品進(jìn)口額為1．9億美元，占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的60％，1997年為1．45億美元，占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的40％，雖然額度和比例有所下降，但在國(guó)內(nèi)獨(dú)資或合資建廠的明顯增多，它們依靠資金和技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，對(duì)我國(guó)正在發(fā)展的生物制藥業(yè)產(chǎn)生了巨大的沖擊。加入WTO后，這一現(xiàn)象將會(huì)進(jìn)一步加劇。3、國(guó)外新藥開發(fā)的沖擊。生物制藥是一個(gè)需要高投入的新興行業(yè)，1997年美國(guó)對(duì)生物工程的風(fēng)險(xiǎn)投資已超過500億美元，而且每年追加的投資都在50億美元以上。我國(guó)在生物制藥研究上的資金投入嚴(yán)重不足，在新產(chǎn)品的研究上極其缺乏競(jìng)爭(zhēng)力，新藥開發(fā)進(jìn)程緩慢。。在國(guó)外，一項(xiàng)基因工程藥物的研制就需耗資一億美元甚至更多，而我國(guó)十幾年來對(duì)生物制藥的總投入還不到100億元人民幣。加入世貿(mào)組織后，我國(guó)生物制藥企業(yè)將不斷受到國(guó)外新產(chǎn)品的沖擊，同樣是一種新藥研制，一旦國(guó)外競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手搶先申報(bào)藥品專利權(quán)，就會(huì)使國(guó)內(nèi)的前期開發(fā)投資落空。4、外國(guó)公司市場(chǎng)開發(fā)的優(yōu)勢(shì)。一個(gè)基因工程新藥的市場(chǎng)開發(fā)需要很長(zhǎng)的時(shí)間和大量的資金投入。由于歐美一些公司強(qiáng)大的資金實(shí)力，可以在市場(chǎng)開發(fā)上投入巨額資金，做大量的產(chǎn)品宣傳，并可以在長(zhǎng)時(shí)間不盈利的情況下繼續(xù)生存，這是中國(guó)公司所無法相比的。5、知識(shí)產(chǎn)權(quán)的紛爭(zhēng)。由于我國(guó)國(guó)力有限，對(duì)新藥研究開發(fā)資金投入不足，目前除科興生物技術(shù)公司干擾素外，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的大部分基因工程藥物都是模仿而來，這將潛伏著巨大的危機(jī)。一方面產(chǎn)品不可能出口，只能內(nèi)銷。另一方面，仿制生產(chǎn)國(guó)外專利產(chǎn)品的做法將受到限制，一些產(chǎn)品的生產(chǎn)甚至可能會(huì)遇到產(chǎn)權(quán)糾紛的問題。隨著國(guó)外高科技產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)專利，歐美國(guó)家來我國(guó)申請(qǐng)專利越來越多，如EPO、GM-CSF、TPA、EGF等。我國(guó)總有一天會(huì)加入關(guān)貿(mào)總協(xié)定，遲早要承認(rèn)國(guó)家專利，目前大量仿制基因工程藥物會(huì)引發(fā)大量的訴訟。國(guó)外大型制藥企業(yè)早已虎視眈眈，瞄準(zhǔn)國(guó)內(nèi)最大的企業(yè)下手，如果敗訴，則損失最大的是生產(chǎn)企業(yè)。如某藥業(yè)投資約1億元，發(fā)展分泌型人生長(zhǎng)激素，產(chǎn)品還沒有上市就被美國(guó)列為起訟的黑名單。生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展分析中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展可以分為3個(gè)階段：其1．0版本是做仿制藥。這個(gè)當(dāng)然也很重要，它保證了中國(guó)老百姓最基本的醫(yī)療需求。自2015年中國(guó)藥監(jiān)局實(shí)行一系列重大改革舉措以來，中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)迅速進(jìn)入所謂2．0版本。加上2018年港股生物醫(yī)藥公司上市制度的改革和中國(guó)科創(chuàng)板的建立，帶來了一波生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展。2021年將是中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的又一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。新冠疫情和中美脫鉤會(huì)加速使它步入3．0版本，即基于原創(chuàng)研發(fā)、擁有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的First-in-class新藥研發(fā)企業(yè)，將成為我國(guó)產(chǎn)業(yè)的領(lǐng)航者。世界發(fā)達(dá)國(guó)家的生物高科技產(chǎn)業(yè)發(fā)展，都具備一些基本要素：有大學(xué)，研究所，企業(yè)共同參與的最前沿的生物醫(yī)學(xué)研究；大量具有世界先進(jìn)水平的科研產(chǎn)出；最富創(chuàng)新力的基礎(chǔ)-轉(zhuǎn)化-應(yīng)用全鏈條人才團(tuán)隊(duì)；政府的資金與政策支持和扶持，包括專門做基礎(chǔ)研究的國(guó)家級(jí)實(shí)驗(yàn)室；良好的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)和法治環(huán)境；縱貫研發(fā)、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)、銷售、服務(wù)、醫(yī)療保險(xiǎn)等環(huán)節(jié)的完整產(chǎn)業(yè)鏈；大量專業(yè)且富有經(jīng)驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)投資；一大批既有企業(yè)家精神又有相當(dāng)高原創(chuàng)能力的創(chuàng)業(yè)者。最后，監(jiān)管部門的專業(yè)性和效率也是非常重要的。國(guó)外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動(dòng)向在歐美市場(chǎng)上，針對(duì)現(xiàn)有的重組藥物進(jìn)行分子改造的某些第二代基因藥物已經(jīng)上市，如重組新鈉素、胞內(nèi)多肽等；另外，重組細(xì)胞因子融合蛋白、人源單克隆抗體、細(xì)胞因子、反義核酸以及基因治療、制備抗原的新手段、新技術(shù)、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的應(yīng)用等也都有了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。國(guó)外生物醫(yī)藥的最新發(fā)展動(dòng)向突出表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：克隆技術(shù)。1997年克隆多莉羊的出現(xiàn)使人類的克隆技術(shù)出現(xiàn)劃時(shí)代的革命。更值得注意的是與克隆技術(shù)相關(guān)的一項(xiàng)最新進(jìn)展。1999年4月美國(guó)的研究人員將得自成年人骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞在體外成功培養(yǎng)分化為軟骨、脂肪和骨骼細(xì)胞。采用該技術(shù)開發(fā)以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的再生藥物將具有龐大的市場(chǎng)，可治療軟骨損傷、骨折愈合不良、心臟病、癌癥和衰老引起的退化癥等疾病。血管發(fā)生。用于治療癌癥的血管發(fā)生抑制因子引起媒體的高度關(guān)注。1998年5月《紐約時(shí)報(bào)》介紹兩種處于臨床前開發(fā)階段的抗血管生長(zhǎng)因子一angiostatin（制管張素）和endostatin（內(nèi)皮抑制素）的功效，引起投資者競(jìng)相購(gòu)買EntreMed公司的股票，使該公司的市值在一天內(nèi)增加4．87億美元達(dá)到6．35億美元。第三種抗血管生長(zhǎng)蛋白稱為vasculostatin（血管抑制素），1998年5月發(fā)布時(shí)只有體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)。1998年3月公布了第一次用生長(zhǎng)激素刺激心臟周圍的血管生長(zhǎng)的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，該法可用于防治冠狀動(dòng)脈疾病引起的動(dòng)脈阻塞。此類血管發(fā)生療法與癌癥療法的作用正好相反，它通過刺激動(dòng)脈內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，形成新的血管，以治療冠狀動(dòng)脈疾病和局部缺血。艾滋病疫苗。艾滋病疫苗的研究重新引起人們的注意。1998年6月VaxGen宣布在美國(guó)和泰國(guó)進(jìn)行一種新的艾滋病疫苗Aidsvaxgpl20的Ⅲ期臨床。這是一種新的雙價(jià)疫苗，該公司認(rèn)為它將比以前的單價(jià)疫苗更有效。1999年6月美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院新成立了一個(gè)疫苗研究中心，將研制艾滋病疫苗作為中心任務(wù)之一。藥物基因組學(xué)。藥物基因組學(xué)利用基因組學(xué)和生物信息學(xué)研究獲得的有關(guān)病人和疾病的詳細(xì)知識(shí)，針對(duì)某種疾病的特定人群設(shè)計(jì)開發(fā)最有效的藥物，以及鑒別該特定人群的診斷方法，使疾病的治療更有效、更安全。采取這種策略，醫(yī)藥公司可以針對(duì)一種疾病的不同亞型，生產(chǎn)同一種藥物的一系列變構(gòu)體，醫(yī)生可以根據(jù)不同的病人選用該種藥物的相應(yīng)變構(gòu)體。這一技術(shù)可根據(jù)病人量身定制新藥，使功效和適應(yīng)癥十分明確，可以減少臨床試驗(yàn)病人數(shù)和費(fèi)用，縮短臨床審批周期；藥物上市后，由于具有明確、特異的功效和較小的副作用，更容易說服醫(yī)生使用這類價(jià)格較貴的新藥。當(dāng)然藥物基因組技術(shù)的應(yīng)用也有不利的一面。大多數(shù)藥物因針對(duì)性加強(qiáng)，使得適應(yīng)癥減少，市場(chǎng)規(guī)模也隨之縮?。淮送?，由于與遺傳學(xué)檢查聯(lián)用而導(dǎo)致的隱私權(quán)問題也有待解決。人類基因組計(jì)劃。人類基因組測(cè)序掀起了新一輪競(jìng)爭(zhēng)高潮。PerkinElmer與J．CraigVenter組成了一個(gè)新的基因組公司，計(jì)劃在3年內(nèi)完成人類全基因組測(cè)序。國(guó)立人類基因組研究所則于1998年9月宣布，為慶祝DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)50周年，將于2003年底前完成人基因組全DNA順序的測(cè)定。幾乎同時(shí)，屬于Incyte制藥公司的IncyteGenetics宣布將在1年內(nèi)完成人全基因組圖譜并建立含所有基因單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)的基因組順序庫(kù)?；蛑委煟℅ENE-BASEDTREATMENT）?；蛑委熅褪菍⑼庠椿蛲ㄟ^載體導(dǎo)入人體內(nèi)并在體內(nèi)（器官、組織、細(xì)胞等）表達(dá)，從而達(dá)到治病目的。自1990年臨床首次將腺苷酸脫氨酶（ADA）基因?qū)牖颊甙准?xì)胞，治療遺傳病重度聯(lián)合免疫缺損病以來，到98年接受基因治療的病人已達(dá)400多例，目前國(guó)外臨床研究主要集中在遺傳病（如度聯(lián)合免疫缺損病SCID、ADA缺損癥等）、心血管疾病、腫瘤、艾滋病、血友病和囊性纖維化（CF）等上，但臨床效果表明，目前基因治療只對(duì)ADA療效顯著，作為對(duì)糖尿病、血友病和囊性纖維化（CF）的補(bǔ)充治療有一定療效。基因治療掀起了一場(chǎng)臨床醫(yī)學(xué)革命，為目前尚無理想治療的大部分遺傳病、重要病毒性傳染?。ㄈ绺窝?、艾滋病等）、惡性腫瘤等開辟了廣闊前景，隨著后基因組的到來，基因治療有可能在二十一世紀(jì)二十年代以前成為臨床醫(yī)學(xué)上常規(guī)治療手段之一。tt物和動(dòng)植物變種技術(shù)。經(jīng)過20多年的發(fā)展，生物技術(shù)已從最初狹義的重組DNA技術(shù)擴(kuò)展到較為廣泛的領(lǐng)域，目前人類已經(jīng)掌握利用生物分子、細(xì)胞和遺傳學(xué)過程生產(chǎn)藥物和動(dòng)植物變種的技術(shù)。生物技術(shù)制藥行業(yè)發(fā)展概況1953年，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)揭開了生命科學(xué)劃時(shí)代的一頁(yè)，此后的20年中科學(xué)家們又研究出了一系列與DNA有關(guān)的新發(fā)現(xiàn)，為分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的建立和發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，尤其包括限制性內(nèi)切酶等工具酶的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，推動(dòng)了重組DNA技術(shù)的快速發(fā)展。1974年，美國(guó)的Boyer和Cohen首次在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)了基因轉(zhuǎn)移，為基因工程開啟了通向現(xiàn)實(shí)的大門。1978年，基因泰克的科學(xué)家宣布在大腸桿菌中成功表達(dá)人胰島素，1982年，禮來獲得基因泰克授權(quán)的重組人胰島素獲FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)基因工程藥物，開啟了生物技術(shù)制藥的序幕，從此使用超過60年的動(dòng)物提取胰島素逐步退出市場(chǎng)。極大彌補(bǔ)了當(dāng)時(shí)已有治療方式在安全性和產(chǎn)量上的不足。20世紀(jì)90年代后隨著基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、蛋白質(zhì)工程和發(fā)酵工程技術(shù)的快速發(fā)展，生物技術(shù)制藥大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化，并進(jìn)入了高速發(fā)展期。與合成藥物不同，生物技術(shù)藥物的活性藥物成分主要是重組蛋白和核酸。目前，絕大多數(shù)商業(yè)化的生物技術(shù)藥物以重組蛋白為其活性藥物成分。重組蛋白藥物是指采用DNA重組技術(shù)，對(duì)編碼目的蛋白的基因通過載體（質(zhì)粒等）導(dǎo)入適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞中，從而在宿主細(xì)胞中表達(dá)目的蛋白，之后經(jīng)提取、純化等技術(shù)制備具有生物活性的蛋白制劑，可用于疾病的治療、預(yù)防和診斷。1982年FDA批準(zhǔn)禮來的重組胰島素產(chǎn)品（Hnmulin，中文名優(yōu)泌林）是全球第一個(gè)重組蛋白藥物；1992年中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒學(xué)研究所與上海生物制品研究所聯(lián)合研發(fā)的注射用重組人干擾素α-1b獲得國(guó)家一類新藥證書，是我國(guó)第一個(gè)獲得國(guó)家批準(zhǔn)的重組蛋白藥物。隨著DNA重組技術(shù)在制藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，生物制品由早期的從動(dòng)物組織或血漿中提取制備逐步被重組DNA技術(shù)生產(chǎn)所替代。從血液中制備的干擾素、凝血因子等均逐步被基因工程產(chǎn)品所取代，目前僅有少量的生物制品包括人血清白蛋白、抗胰蛋白酶和丙種球蛋白等因技術(shù)難度較高還暫未被基因工程產(chǎn)品所取代，但隨著生物技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，基因工程生產(chǎn)的重組產(chǎn)品取代從組織或血漿制備的生物制品是必然趨勢(shì)。重組蛋白藥物制備的表達(dá)體系是利用細(xì)胞作為蛋白生產(chǎn)車間來生產(chǎn)目的蛋白，各類表達(dá)體系和系統(tǒng)可統(tǒng)稱為生物反應(yīng)器。重組蛋白表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）按照宿主細(xì)胞不同可以分為原核表達(dá)體系與真核表達(dá)體系，原核表達(dá)體系主要以大腸桿菌為主；真核表達(dá)體系采用真核細(xì)胞表達(dá)，主要包括酵母細(xì)胞、桿狀病毒-昆蟲細(xì)胞、哺乳動(dòng)物細(xì)胞等；同時(shí)，重組蛋白表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）又可細(xì)分為微生物表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）、動(dòng)物表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）和植物表達(dá)體系（生物反應(yīng)器）。細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)是應(yīng)用廣泛，較為成熟，亦是相對(duì)最簡(jiǎn)單的蛋白表達(dá)系統(tǒng)。細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)中使用最多、最常見的是大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)，主要適合表達(dá)非糖基化蛋白和（或）高級(jí)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的蛋白質(zhì)。大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)除了可以用于生產(chǎn)重組蛋白以外，還可以生產(chǎn)一些其他類型的化合物用作藥物。用于重組蛋白表達(dá)的酵母表達(dá)系統(tǒng)包括巴斯德畢赤酵母、漢遜酵母、釀酒酵母、粟酒裂殖酵母、乳酸克魯維酵母和博伊丁假絲酵母等。目前，藥物開發(fā)中使用較多的有巴斯德畢赤酵母、漢遜酵母和釀酒酵母等。動(dòng)物表達(dá)體系通常分為哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)、昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)和動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)。哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)是目前重組蛋白藥物研發(fā)和生產(chǎn)中使用最多的表達(dá)系統(tǒng)。目前可用的哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)包括中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO）、嚙齒類動(dòng)物細(xì)胞系（如NS0、BHK和Sp2/0等）和人細(xì)胞系（如HEK293、PER、C6、HT-1080和CAP等）。其中，中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO）是重組蛋白藥物生產(chǎn)的主要選擇。昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)介于細(xì)菌表達(dá)系統(tǒng)和哺乳動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)之間。動(dòng)物表達(dá)系統(tǒng)是將外源目的基因以一定方式導(dǎo)入動(dòng)物基因組，構(gòu)建基因工程動(dòng)物，通過基因工程動(dòng)物的某種組織或體液表達(dá)目的蛋白。目前應(yīng)用最普遍的是哺乳動(dòng)物的乳腺生物反應(yīng)器，常用于制備乳腺生物反應(yīng)器的動(dòng)物主要有小鼠、兔、豬、綿羊、山羊和牛等。葉片表達(dá)系統(tǒng)包括兩種體系，即生物總量表達(dá)系統(tǒng)（Biomass）和葉綠體表達(dá)系統(tǒng)。生物總量表達(dá)系統(tǒng)常用煙草、生菜等植物葉片來進(jìn)行表達(dá)，通過農(nóng)桿菌介導(dǎo)將目的基因?qū)肴~片，瞬時(shí)表達(dá)獲得大量重組蛋白。美國(guó)的IconGenetics2014年利用煙草葉片生產(chǎn)的實(shí)驗(yàn)性新藥曾治愈了在利比亞感染埃博拉病毒的兩位患者。葉綠體表達(dá)系統(tǒng)是通過葉綠體基因組來合成重組蛋白，葉綠體是植物細(xì)胞中具有自主遺傳信息的重要細(xì)胞器，葉綠體表達(dá)系統(tǒng)需要利用葉綠體轉(zhuǎn)化技術(shù)將目的基因?qū)爰?xì)胞葉綠體中，并經(jīng)過多代純化和富集，獲得穩(wěn)定工程葉綠體用于表達(dá)。植物懸浮細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)是指將外源基因?qū)胫参锛?xì)胞中，經(jīng)誘導(dǎo)愈傷組織后，進(jìn)行植物細(xì)胞懸浮培養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)植物來源生物醫(yī)藥產(chǎn)品的規(guī)?；a(chǎn)的系統(tǒng)。ELELYSO?注射液作為酶替代療法用于I型戈謝病的治療。ELELYSO?是全球首個(gè)植物懸浮細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)制備的人用藥物，其表達(dá)載體為經(jīng)基因修飾的胡蘿卜植物根系懸浮細(xì)胞。植物種子生物反應(yīng)器是利用禾本科植物的胚乳細(xì)胞作為生物反應(yīng)器，采用組織特異性啟動(dòng)子使得目的基因在胚乳細(xì)胞中特異性轉(zhuǎn)錄、翻譯并大量積累儲(chǔ)存。植物種子生物反應(yīng)器構(gòu)建的一般詳細(xì)技術(shù)路徑為：將介導(dǎo)目的基因表達(dá)的胚乳特異性表達(dá)盒構(gòu)建到農(nóng)桿菌Ti質(zhì)粒中，將重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染農(nóng)桿菌，通過農(nóng)桿菌感染植物愈傷組織，并在含有選擇壓力的培養(yǎng)基上進(jìn)行篩選，利用植物細(xì)胞全能型的特性，經(jīng)過誘導(dǎo)、分化和再生獲得完整植株，在植物開花成熟后，篩選胚乳細(xì)胞高表達(dá)目的蛋白的單株，經(jīng)過2-3代選育，獲得穩(wěn)定遺傳的純合株系和品系。常用于種子表達(dá)系統(tǒng)的植物有水稻、大麥、玉米等。綜上，每個(gè)系統(tǒng)用于重組蛋白藥物制備都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。因此，需要根據(jù)目標(biāo)重組蛋白藥物的特點(diǎn)選擇合適的表達(dá)系統(tǒng)。生物技術(shù)制藥植物表達(dá)體系發(fā)展歷程1958至1959年，Reinert和Steward分別由胡蘿卜細(xì)胞誘導(dǎo)形成了胚狀體，并獲得了再生植株，證明了植物細(xì)胞的全能性，植物細(xì)胞工程技術(shù)實(shí)現(xiàn)了突破。1960年，英國(guó)科學(xué)家Cocking建立了植物原生質(zhì)體培養(yǎng)和體細(xì)胞雜交技術(shù)；1980年Davey等用Ti質(zhì)粒轉(zhuǎn)化原生質(zhì)體成功；1983年，Zambryski等用農(nóng)桿菌介導(dǎo)法獲得了世界上首例轉(zhuǎn)基因植物；1987年，Sanford等發(fā)明了基因槍法。20世紀(jì)90年代，植物遺傳轉(zhuǎn)化技術(shù)陸續(xù)取得重大突破，農(nóng)桿菌介導(dǎo)法先后在玉米、水稻、大麥、小麥上實(shí)現(xiàn)了高效轉(zhuǎn)化。以植物表達(dá)體系生產(chǎn)藥用重組蛋白在國(guó)際上又稱植物分子醫(yī)藥（MolecularPharming，MP），相對(duì)于目前現(xiàn)有的微生物表達(dá)體系和動(dòng)物表達(dá)體系，植物表達(dá)體系具有成本低、安全性好和規(guī)模化容易的優(yōu)勢(shì)，但早期以煙草葉片為主的葉片生物量表達(dá)系統(tǒng)存在表達(dá)量低、純化工藝復(fù)雜、規(guī)?；щy等技術(shù)門檻，阻礙了植物表達(dá)體系的進(jìn)一步發(fā)展。（一）生物技術(shù)制藥技術(shù)萌芽期與期望膨脹期，1989-2005年1989年，Hiatt等人首次報(bào)道了利用煙草生產(chǎn)重組抗體，植物分子醫(yī)藥的概念隨之誕生。此后的一段時(shí)間，該領(lǐng)域迅猛發(fā)展，針對(duì)不同的植物，包括陸生植物（煙草、水稻、小麥等）、水生植物、苔蘚等的概念驗(yàn)證研究層出不窮。繁多的植物表達(dá)系統(tǒng)意味著不同的蛋白產(chǎn)品可以選擇最適宜的表達(dá)系統(tǒng)來生產(chǎn)，植物表達(dá)體系相比于動(dòng)物表達(dá)體系而言具有諸多優(yōu)勢(shì)：如成本更低、產(chǎn)量更大；植物瞬時(shí)表達(dá)系統(tǒng)相比于基于發(fā)酵的大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)和酵母表達(dá)系統(tǒng)等而言，產(chǎn)能放大的周期更短。此外，基于尚無任何證據(jù)表明植物病毒可與人或動(dòng)物共患病，植物作為蛋白藥物的表達(dá)系統(tǒng)也具有更好的安全性。植物表達(dá)體系根據(jù)其目的蛋白的用途不同，可分為重組藥用蛋白和重組非藥用蛋白。重組藥用蛋白的研究旨在利用植物表達(dá)體系生產(chǎn)藥用蛋白，如抗體、疫苗、血液制品、酶等，而非藥用蛋白研究旨在生產(chǎn)工業(yè)用酶和實(shí)驗(yàn)試劑等。非藥用蛋白分支方面，美國(guó)ProdiGene在20世紀(jì)90年代后期因其開發(fā)和商業(yè)化水解酶方面的開創(chuàng)性工作，使得利用植物表達(dá)體系生產(chǎn)工業(yè)蛋白相比藥用蛋白率先實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。與此同時(shí)，加拿大SemBioSysGenetics、美國(guó)VentriaBioscience、冰島ORFGenetics利用紅花、水稻、大麥生產(chǎn)的化妝品原料和科研試劑也成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。另一方面，藥用分支領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，據(jù)Twyman等人報(bào)道，2005年，植物分子醫(yī)藥領(lǐng)域至少有50家企業(yè)正在推動(dòng)其相關(guān)技術(shù)的商業(yè)化進(jìn)程，其中大多數(shù)都專注于醫(yī)藥領(lǐng)域。（二）生物技術(shù)制藥泡沫破裂谷底期，約2005-2010年相較于利用動(dòng)物或微生物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)藥用重組蛋白，植物表達(dá)體系具有生產(chǎn)成本低、可生產(chǎn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白、便于貯藏和運(yùn)輸以及安全性較高等優(yōu)勢(shì)，這使得企業(yè)對(duì)植物分子醫(yī)藥產(chǎn)生了較高的預(yù)期。然而，發(fā)展產(chǎn)業(yè)化遇到了諸多技術(shù)瓶頸，例如：以葉片為生物反應(yīng)器的生物總量表達(dá)系統(tǒng)中存在規(guī)?；a(chǎn)、與下游技術(shù)GMP符合性等問題，這些技術(shù)瓶頸影響了植物分子醫(yī)藥的規(guī)模化生產(chǎn)，進(jìn)一步影響了植物分子醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)化。以植物細(xì)胞作為生物反應(yīng)器生產(chǎn)藥用重組蛋白的核心優(yōu)勢(shì)在于成本低廉，但這僅指種植植物的生產(chǎn)成本。然而通常種植成本僅構(gòu)成其總成本的有限部分，植物分子醫(yī)藥的主要成本體現(xiàn)在純化工藝上。以葉片生物量表達(dá)系統(tǒng)為例，由于表達(dá)量低、葉片宿主細(xì)胞蛋白近萬種等問題，導(dǎo)致純化工藝非常復(fù)雜，故而相比于基因工程植物低成本的上游環(huán)節(jié)，下游環(huán)節(jié)中建立GMP/cGMP、提取純化表達(dá)產(chǎn)物、產(chǎn)品質(zhì)量控制等成本很大。植物分子醫(yī)藥下游環(huán)節(jié)所需要的高成本，對(duì)植物分子醫(yī)藥的商業(yè)化發(fā)展造成了一定困難。由于藥物開發(fā)周期長(zhǎng)，投資大，風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)，植物生物反應(yīng)器技術(shù)在產(chǎn)量、純化工藝和規(guī)?；确矫嫔刑幱谠缙陔A段，與產(chǎn)業(yè)化相關(guān)的技術(shù)亟待突破；此外，由于從事植物分子醫(yī)藥的企業(yè)以科學(xué)家為主，對(duì)醫(yī)藥研發(fā)周期和資金需求估計(jì)不足，疊加公眾的科學(xué)認(rèn)知和市場(chǎng)接受度等社會(huì)因素以及植物分子醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化政策發(fā)展滯后和資本市場(chǎng)當(dāng)時(shí)尚未成熟等原因，導(dǎo)致植物分子醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)容易出現(xiàn)資金鏈問題，導(dǎo)致植物分子醫(yī)藥的發(fā)展受挫。由于工業(yè)界已習(xí)慣于使用大腸桿菌、酵母及哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)體系，即使植物表達(dá)體系在安全、成本、規(guī)?；铜h(huán)保等方面具有優(yōu)勢(shì)，仍然難以撼動(dòng)已有幾十年應(yīng)用歷史并廣泛使用的微生物及哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)體系。工業(yè)界不愿意嘗試這一新興的、尚無完善監(jiān)管審評(píng)制度和質(zhì)量體系的技術(shù)。綜上，植物分子醫(yī)藥領(lǐng)域在經(jīng)歷了技術(shù)萌芽期和期望膨脹期后，隨著研究和商業(yè)化的失敗，處于泡沫破裂谷底期。（三）生物技術(shù)制藥植物表達(dá)體系的商業(yè)化高等植物屬于真核生物，其表達(dá)系統(tǒng)具有翻譯后的加工修飾體系，表達(dá)的外源蛋白更接近于天然蛋白，表達(dá)產(chǎn)物具有與高等動(dòng)物細(xì)胞相近的生物活性。同時(shí)植物表達(dá)體系具有成本低、安全性好的優(yōu)勢(shì)。植物生物反應(yīng)器已經(jīng)在藥用輔料、體外診斷試劑、培養(yǎng)基、高級(jí)食品添加劑、科研試劑等多個(gè)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化應(yīng)用，植物生物反應(yīng)器表達(dá)系統(tǒng)制備的重組蛋白藥物也于近年來陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。植物分子醫(yī)藥技術(shù)研究發(fā)展近30多年，絕大多數(shù)采用以煙草葉片為主的生物總量表達(dá)體系來生產(chǎn)重組蛋白，由于其存在表達(dá)量低（mg級(jí)/kg）、純化工藝復(fù)雜（葉片蛋白種類上萬種）、規(guī)模化困難（瞬時(shí)表達(dá)和新鮮葉片需要立即加工）等問題，阻礙了植物分子醫(yī)藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化。全球采用水稻胚乳細(xì)胞生物反應(yīng)器表達(dá)系統(tǒng)商業(yè)化的企業(yè)主要有美國(guó)的VentriaBioscience。VentriaBioscience主要進(jìn)行商業(yè)化開發(fā)重組蛋白用于細(xì)胞培養(yǎng)基補(bǔ)充劑和無血清細(xì)胞培養(yǎng)基，其藥用輔料產(chǎn)品已獲美國(guó)FDA登記；VentriaBioscience研發(fā)的重組乳鐵蛋白用于口服補(bǔ)液鹽（OralRehydrationSalt，ORS）的添加劑處于III期臨床試驗(yàn)階段。（四）人血清白蛋白藥品行業(yè)發(fā)展概況人血清白蛋白（HumanSerumAlbumin，HSA）是血液或血漿中主要蛋白成分，由肝臟細(xì)胞生產(chǎn)，占血漿總蛋白的60%，對(duì)維持血漿滲透壓、保持血管內(nèi)外液體平衡具有重要的作用；正常人體內(nèi)的血清白蛋白濃度維持在一定范圍內(nèi)，低于正常水平會(huì)導(dǎo)致低白蛋白血癥，是許多常見臨床疾病的并發(fā)癥。人血清白蛋白有多重生理功能，包括：①維持血漿膠體滲透壓，保持血管內(nèi)外液體平衡；②運(yùn)輸、結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)多種離子、脂質(zhì)及代謝產(chǎn)物；③維持毛細(xì)血管通透性、抗炎、抗氧化以及調(diào)節(jié)凝血功能等。人血清白蛋白的主要用途包括：①藥品用途，主要用來改善低白蛋白血癥，應(yīng)用人血清白蛋白的部分主要場(chǎng)景包括：肝硬化腹水、嚴(yán)重膿毒癥、惡性腹水、透析內(nèi)低血壓。②藥用輔料用途，人血清白蛋白在疫苗和細(xì)胞治療藥品中作為藥物穩(wěn)定劑或保護(hù)劑以穩(wěn)定或保護(hù)其有效成分，防止其降解或失去活性；人血清白蛋白作為藥物載體，與藥物偶聯(lián)后可控制藥物釋放速度，延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)半衰期，實(shí)現(xiàn)藥物長(zhǎng)效化；還可以用作其他藥用輔料，如注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）以人血清白蛋白為輔料制備。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，人血清白蛋白作為藥用輔料需要獲得CDE關(guān)聯(lián)審評(píng)通過。③科研用途，主要包括細(xì)胞培養(yǎng)基、血漿基質(zhì)對(duì)照封閉劑和酶保護(hù)劑等。（五）人血清白蛋白藥物的制備目前，絕大多數(shù)國(guó)內(nèi)外企業(yè)從血漿中分離純化人血清白蛋白采用低溫乙醇法。低溫乙醇法是以混合血漿為原料，通過逐級(jí)降低酸度（從pH7．0降到pH4．0）、提高乙醇濃度（從0%升到40%）、降低溫度（從2°C降到-2°C）的方式，使得各種蛋白在不同分離條件下分步從溶液中析出，并通過離心或者過濾的方法獲得各目標(biāo)組分。以此方法從血漿中得到人血清白蛋白原液后，經(jīng)超濾、配制、巴氏滅活、除菌過濾分裝等處理，可得到人血清白蛋白成品。由于市場(chǎng)需求量大，單靠人血漿提取人血清白蛋白難以滿足市場(chǎng)的需求。近年來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者正積極開發(fā)研究采用基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組人血清白蛋白替代血漿提取pHSA的技術(shù)。盡管生化提取法來源廣泛，但其普遍存在產(chǎn)量低、純化難、成本高、可能存在傳播血源性疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn)等問題。相較而言，通過基因工程法獲得的重組人血清白蛋白純度高、免疫原性低、過敏反應(yīng)少且能進(jìn)行規(guī)模化生產(chǎn)。因此，蛋白藥物的生產(chǎn)方式呈現(xiàn)出以生物技術(shù)制備取代生化提取的趨勢(shì)。自1981年以來，國(guó)際上試圖采用基因工程技術(shù)來生產(chǎn)重組人血清白蛋白替代血漿提取，但在技術(shù)上一直沒有獲得突破。主要原因是：①人血清白蛋白在臨床上使用劑量高、用量大（10g至20g級(jí)別），對(duì)重組人血清白蛋白的安全性和成本要求極高，重組人血清白蛋白技術(shù)不僅要求純度高（>99．9999%），且要求宿主細(xì)胞雜質(zhì)安全性好；②由于市場(chǎng)需求量巨大，對(duì)規(guī)模化生產(chǎn)和環(huán)保要求也非常高。在形成上百噸人血清白蛋白產(chǎn)能規(guī)模的同時(shí)，在經(jīng)濟(jì)上也要求重組人血清白蛋白生產(chǎn)成本低，且對(duì)環(huán)境影響小。（六）中國(guó)人血清白蛋白的市場(chǎng)需求人血清白蛋白藥品的臨床需求量十分可觀，2016年至2021年，我國(guó)人血清白蛋白藥品的批簽發(fā)量逐年上升，但受限于原料來源、生產(chǎn)方式與監(jiān)管機(jī)制等問題，相比于臨床上的用藥需求而言，我國(guó)人血清白蛋白市場(chǎng)仍存在較大缺口。2020年，中國(guó)人血清白蛋白治療藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到258億元人民幣，2025年預(yù)計(jì)達(dá)到425億元人民幣，復(fù)合年均增長(zhǎng)率10．5%，2030年市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)570億元人民幣，2025年至2030年復(fù)合年均增長(zhǎng)率6．0%。截至2022年11月30日，我國(guó)乃至全球市場(chǎng)尚未有重組人血清白蛋白藥品在售，市場(chǎng)上只有通過血漿提取得到的人血清白蛋白藥品。目前，在國(guó)內(nèi)有三款重組人血清白蛋白藥品處于臨床試驗(yàn)階段。重組人血清白蛋白藥品憑借其產(chǎn)量大、療效好、安全性佳、成本低的優(yōu)勢(shì)，我國(guó)人血清白蛋白治療藥物市場(chǎng)的臨床需求缺口將得到填補(bǔ)，進(jìn)口依賴的現(xiàn)象也將得到改善，故人血清白蛋白治療藥物市場(chǎng)的規(guī)模將相應(yīng)快速增長(zhǎng)。非藥用白蛋白產(chǎn)品包括藥用輔料、培養(yǎng)基級(jí)別等的人血清白蛋白產(chǎn)品。其中，人血清白蛋白作為藥用輔料是理想的藥物載體、保護(hù)劑，且可以作為藥物長(zhǎng)效化的有效手段，預(yù)計(jì)將隨著蛋白藥物、疫苗、細(xì)胞和基因治療以及長(zhǎng)效化藥物產(chǎn)品等市場(chǎng)的快速發(fā)展而需求量上升，由此驅(qū)動(dòng)，藥用輔料的人血清白蛋白市場(chǎng)將穩(wěn)步增長(zhǎng)。在培養(yǎng)基應(yīng)用方面，人血清白蛋白是許多無血清細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)的重要成分之一，由于其不含有動(dòng)物源成分，可減少動(dòng)物源病毒傳播和污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)，加之良好的產(chǎn)品均一性、批間一致性和規(guī)模效應(yīng)帶來的成本優(yōu)勢(shì)，預(yù)計(jì)培養(yǎng)基級(jí)別的人血清白蛋白需求量將穩(wěn)步提升。2020年，中國(guó)非藥用人血清白蛋白市場(chǎng)規(guī)模達(dá)25億元人民幣，預(yù)計(jì)2025年達(dá)到56億元人民幣，復(fù)合年均增長(zhǎng)率為17．8%，2030年市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)90億元人民幣，2025年至2030年復(fù)合年均增長(zhǎng)率為10．0%。（七）中國(guó)人血清白蛋白的供給及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)2016年至2021年，我國(guó)人血清白蛋白批簽發(fā)量穩(wěn)步增長(zhǎng)，從2016年的400．0噸增長(zhǎng)至2021年的645．2噸。按產(chǎn)地拆分，進(jìn)口產(chǎn)品批簽發(fā)量占比約60%，呈現(xiàn)出嚴(yán)重依賴進(jìn)口的情況。2020年受新冠疫情的影響，我國(guó)國(guó)產(chǎn)人血清白蛋白的批簽發(fā)量與2019年基本持平，國(guó)產(chǎn)占比略有下降。2021年我國(guó)國(guó)產(chǎn)人血清白蛋白批簽發(fā)量較2019年及2020年得到大幅提升，國(guó)產(chǎn)占比也有所增加。中國(guó)人血清白蛋白藥品市場(chǎng)中，排名前四的均為境外企業(yè)。2021年，這四家境外企業(yè)生產(chǎn)的人血清白蛋白批簽發(fā)量占整體市場(chǎng)的60．8%，進(jìn)口依賴較為嚴(yán)重。國(guó)產(chǎn)企業(yè)中，天壇生物為最大的人血清白蛋白藥品生產(chǎn)企業(yè)，但僅占據(jù)了7．3%的市場(chǎng)份額。國(guó)內(nèi)人血清白蛋白藥品平均中標(biāo)價(jià)多年來一直維持在380元（50ml:10g規(guī)格）左右，主要原因：①中國(guó)人血清白蛋白市場(chǎng)長(zhǎng)期處于供不應(yīng)求的狀態(tài)，2001年后國(guó)家無新批血制品生產(chǎn)企業(yè)，目前國(guó)內(nèi)僅有約30家企業(yè)具有血制品生產(chǎn)資質(zhì)，且新建單采血漿站門檻較高，血漿供給端的短缺導(dǎo)致人血清白蛋白藥品存在較大的市場(chǎng)缺口。②國(guó)產(chǎn)血液制品主要采用院外銷售模式，院外市場(chǎng)銷售占比在一半左右，價(jià)格受帶量采購(gòu)政策的影響較小。2022年1月19日，廣東11省聯(lián)盟公布了276個(gè)帶量采購(gòu)品種。日本田邊三菱制藥株式會(huì)社通過畢赤酵母表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的重組人血清白蛋白藥物，但是由于該藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌造假，已于2009年撤市。目前，全球市場(chǎng)上只有通過血漿提取得到的人血清白蛋白藥品。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的重組人血清白蛋白作為藥用輔料進(jìn)入臨床階段的為華北制藥通過酵母表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的重組人血白蛋白。華北制藥于2011年啟動(dòng)重組人血白蛋白在中國(guó)健康