緒言-藥動學課件

藥理學1總論緒言藥物動力學藥物效應(yīng)學2第一章緒言3藥理學：研究藥物與機體（含病原體）相互作用的規(guī)律和原理的學科藥理學地位：基礎(chǔ)醫(yī)學——橋梁——臨床醫(yī)學藥理學5藥理學：研究藥物與機體（含病原體）相互作用的規(guī)律和原理的學科藥物機體藥效學藥動學藥物對機體的作用及原理藥物在機體影響下發(fā)生的變化及規(guī)律6藥理學的發(fā)展《神農(nóng)本草經(jīng)》：公元1世紀，365種《新修本草》：唐朝，我國第一部藥典《本草綱目》：公元1596年,1892種現(xiàn)代藥理學及其分支建國后我國藥理學的發(fā)展7青蒿素的發(fā)現(xiàn)始末新華社紐約電：2011年9月23日，中國中醫(yī)科學院終身研究員屠呦呦，在美國紐約舉行的拉斯克獎頒獎儀式上領(lǐng)獎。當日，有諾貝爾獎“風向標”之稱的國際醫(yī)學大獎美國拉斯克獎，將其2011年臨床研究獎授予81歲的中國科學家屠呦呦，以表彰她“發(fā)現(xiàn)了青蒿素一種治療瘧疾的藥物，在全球挽救了數(shù)百萬人的生命”。這是中國科學家首次獲得拉斯克獎，也是迄今為止中國生物醫(yī)學界獲得的世界級最高大獎。8第二章藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學10體內(nèi)過程吸收分布代謝排泄轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)化112.1藥物的跨膜轉(zhuǎn)運胃血分布膜其它排泄13被動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運跨膜轉(zhuǎn)運方式14定義：從濃度高向濃度低的一側(cè)進行的，通過脂質(zhì)或孔道的擴散性轉(zhuǎn)運包括：簡單擴散、濾過、易化擴散（載體轉(zhuǎn)運）特點：1順濃度梯度2不耗能3無飽和性4無競爭性2.1.1被動轉(zhuǎn)運15影響被動轉(zhuǎn)運的藥物因素：分子量小的脂溶性:極性:解離度:非解離型極性小脂溶性大高小非解離型17弱酸性藥：HAH++A—KaKa=[H+][A—][HA]logKa=log[H+]+log[A—][HA]-logKa=-log[H+]-log[A—][HA]pKa=-logKapH=-log[H+]pKa=pH-log[A—][HA]pH-pKa=log[HA][A—]

pH-pKa

10=[A—][HA]解離型未解離型18弱堿性藥：BH+H++BKaKa=[H+][B][BH+]logKa=log[H+]+log[B][BH+]-logKa=-log[H+]-log[B][BH+]pKa=pH-log[B][BH+]pKa-pH=log[B][BH+]

pKa-pH

10=[BH+][B]解離型未解離型NH4+

H++NH3192.1.2主動轉(zhuǎn)運

特點

1，逆濃度梯度2，耗能3，需載體，有選擇性4，有飽和性5，有競爭性212.1.3膜動轉(zhuǎn)運

定義:大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運伴有膜的運動

1.胞飲2.胞吐222.2藥物的體內(nèi)過程232.2.1吸收定義：藥物從用藥部位向血液循環(huán)轉(zhuǎn)運的過程。吸收速度/藥物作用快慢;吸收程度/藥物作用強弱。25影響因素：1，藥物理化性質(zhì)2，劑型、劑量3，給藥途徑(吸收快慢)

:吸入、舌下、直腸、肌注、皮下注射、口服、皮膚4，吸收部位的表面積和血流量生物利用度：血管外給藥后其中能被吸收進入體循環(huán)的藥物的百分數(shù)。26特點及臨床意義:可逆性飽和性競爭性292.2.3分布（一）定義：組織組織間液細胞內(nèi)液血液轉(zhuǎn)運臨床意義：療效：取決于靶組織的藥物濃度是藥物自血漿消除方式之一30（二）影響因素及生物膜屏障血腦屏障胎盤屏障血眼屏障312.2.4轉(zhuǎn)化或代謝藥物發(fā)生化學結(jié)構(gòu)改變32（一）兩個步驟：氧化還原水解第二相：結(jié)合葡萄糖醛酸、硫酸等第一相：失活酶活化強度強度33（二）轉(zhuǎn)化酶分類：1，專一性：膽堿酯酶(ChE)2，非專一性：肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)肝藥酶：主要酶為細胞色素P-450命名：CYP1A134活性有限個體差異大專一性差可被誘導(dǎo)和抑制肝藥酶的特點和臨床意義35肝藥酶的誘導(dǎo)和抑制酶誘導(dǎo)劑：巴比妥類、利福平酶抑制劑：氯霉素、異煙肼、別嘌醇西米替丁藥物相互作用（表2-3）362.2.5排泄定義：藥物及代謝產(chǎn)物排除體外的過程。

種類：腎膽汁肺乳腺等37腎排泄1，腎小球濾過→腎小管重吸收后→排出被動轉(zhuǎn)運2，近曲小管或遠曲小管分泌主動轉(zhuǎn)運競爭抑制38膽汁排泄肝腸循環(huán)定義：從膽汁排入十二指腸的結(jié)合型藥物，在腸中經(jīng)水解后再吸收的過程。意義：作用時間延長392.3藥代動力學基本概念401.時量曲線吸收分布過程代謝排泄過程血藥濃度中毒濃度有效濃度時間起效高峰CmaxTmax41時間（h）血藥濃度（%）曲線下面積（AUC）422.藥物消除動力學一級動力學(定比消除)：多零級動力學(定量消除)43一級動力學的時量(消除)曲線斜率=-k/2.303842t1/2t1/2t1/2442零級動力學的時量(消除)曲線864245463.血漿半衰期定義：

血漿藥物濃度下降一半所需時間。表示方法：t1/2

一級動力學：

t1/2=0.693/k（k：消除速率常數(shù)）47規(guī)律：一級動力學消除的藥物，一次給藥后經(jīng)4-6個半衰期后體內(nèi)的藥量基本消除完（表2-4）484.房室模型495.表觀分布容積Vd=5L(與血漿容量相似)=10-20L(細胞外液)=40L(全身體液)>100L(集中某一器官)Vd=ACmgmg/L單位：L或L/kg體內(nèi)總量血藥濃度50

6.清除率定義：單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分。

CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其他 計算公式：CL=Vd·ke=FD/AUC51主要知識點概念：藥理學，藥動學，藥效學，藥物轉(zhuǎn)運，吸收，首關(guān)效應(yīng)、分布，代謝（轉(zhuǎn)化），排泄，t1/2，Css被動和主動轉(zhuǎn)運的特點，體液pH對被動轉(zhuǎn)運的影響肝藥酶的特點多次給藥時量曲線特點527.多次給藥的時量關(guān)系曲線、穩(wěn)態(tài)血濃度53穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css，坪值）一級動力學時，恒量、恒速（間隔一個半衰期）給藥，經(jīng)4-6個半衰期血漿藥物濃度穩(wěn)定在一定水平。541.100%——50%2.50%+100%=150%——75%3.75%+100%=175%——87.5%4.87.5%+100%=187.5%——93.75%5.93.75%+100%=193.75%——96.88%6.96.88%+100%=196.88%——98.44%7.98.44%+100%=198.44%——99.22%55首劑加倍：200%——100%100%+100%=200%——100%56多次給藥的時量關(guān)系曲線：12123456logt1/257第3章

藥物效應(yīng)動力學583.1藥物的效應(yīng)和作用59初始作用繼發(fā)變化藥物作用：

(action)藥理效應(yīng)：(effect)603.2藥物效應(yīng)的分析61興奮（亢進）：(stimulation)抑制（麻痹）：(inhibition)原有功能水平加強原有功能水平減弱3.2.1基本類型623.2.2直接作用與間接影響直接作用間接影響例:糖皮質(zhì)激素抗炎抗免疫引起腎上腺皮質(zhì)萎縮633.2.3選擇性青霉素G：G+有效與劑量有關(guān)：苯巴比妥：鎮(zhèn)靜、催眠、呼吸抑制643.3藥物效應(yīng)的量效關(guān)系

和構(gòu)效關(guān)系653.3.1量效關(guān)系

（dose-effectrelationship）（一）定義：藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系66（二）反應(yīng)類型：量反應(yīng)：以定量的標準反應(yīng)藥物效應(yīng)：大小、多少、長短等。指個體。質(zhì)反應(yīng)：全和無的反應(yīng)。在一群體中，某一反應(yīng)的出現(xiàn)：生存、死亡、有效、無效。67（三）量效關(guān)系曲線

(Dose-effectcurve)：量反應(yīng)的量效關(guān)系曲線68以效應(yīng)為縱座標，以劑量或濃度為橫座標作圖，可得到一長尾S型曲線。E（%）100500102030C69

E（%）logC100500.113010當把劑量或濃度改為對數(shù)時可得到一對稱的S型曲線效能閾濃度最大濃度70指:某藥達到一定效應(yīng)時所需的劑量效價強度(等效劑量,potency)效能(efficacy)指:最大效應(yīng)(maximaleffect,Emax)71720.10.31310301003001000050100150200環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋塞米氯噻嗪各種利尿藥的作用強度及效能比較ElogC73質(zhì)反應(yīng)的量效關(guān)系曲線：7475基本概念：1.半數(shù)有效量（ED50）:能使群體中有半數(shù)個體有效；或引起實驗動物的半數(shù)有效。2.半數(shù)致死量（LD50）：能使群體中有半數(shù)個體死亡；或引起實驗動物的半數(shù)死亡。763.治療指數(shù)（TI）：LD50/ED50

4.安全范圍：LD1/ED95ED95—LD5之間的距離77783.3.2構(gòu)效關(guān)系定義：藥物的藥理作用與其化學結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系(structureactivityofrelationship,SAR)擬似藥拮抗藥793.4藥物作用機制

(mechanismofaction)藥物在何處起作用，如何起作用801.改變細胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)。2.補充機體所缺乏的物質(zhì)：或以偽品摻入來干擾正常代謝。3.對神經(jīng)遞質(zhì)、介質(zhì)或激素等產(chǎn)生影響。81（1）對酶的影響：（2）作用于細胞膜的離子通道：（3）藥物與受體相互作用：（4）影響載體分子4.作用于一定靶的(target)抗膽堿酯酶藥鈣拮抗劑假遞質(zhì)82833.5藥物與受體相互作用843.5.1受體（receptor）

與配體(ligand)85（一）簡史：1878：Langley阿托品唾液分泌毛果蕓香堿煙堿肌肉收縮肌肉(-)(+)(+)(-)箭毒86受體的基本特點：（1）有識別專一性物質(zhì)的能力（2）與藥物結(jié)合后能傳遞信息并1909：Ehrlich啟動生物反應(yīng)87（二）目前的認識：實質(zhì)：是一種蛋白質(zhì)性質(zhì)的大分子，具有嚴格的立體專一性，有能識別和結(jié)合特異分子(配體)的位點(受點)特點:

選擇性高、靈敏度高、反應(yīng)專一性強配體受點88部位:

細胞膜、細胞漿亞型：如：α-R：α1、α2；β-R：β1、β2

893.5.2受體與藥物相互作用

的基本概念90D：藥物R：受體E：效應(yīng)k2一、藥物與受體的相互作用

D+R→DR→E

k1二、藥物與受體的結(jié)合--親和力

(affinity)結(jié)合力:化學力可逆性91三、受體學說占領(lǐng)學說(occupationtheory)藥物與受體結(jié)合是否起效，取決于親和力和效應(yīng)力（內(nèi)在活性）92D+R→DR→ED：藥物R：受體E：效應(yīng)KD=k1k2[D][R][DR]一、藥物與受體的相互作用93基本概念及規(guī)律親和力：1/KD，藥物與受體的結(jié)合力

pD2=-logKD1.親和力指數(shù)

解離常數(shù)：KD，最大效應(yīng)一半時的劑量2．內(nèi)在活力：藥物引起藥理效應(yīng)的能力94當親和力相等時，藥物的最大效應(yīng)取決于內(nèi)在活性的大?。划攦?nèi)在活性相等時，藥物的效價強度取決于親和力。pD2值越大藥效越強。95E（%）logC100500.113010KD（B）ABCDEKD（C）KD（A）96作用于受體的藥物分類1．激動藥（激動劑，agonist）：既有親和力又有內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合并激動受體產(chǎn)生效應(yīng)97完全激動劑強親和力，強內(nèi)在活性部分激動劑(partialagonist)強親和力，內(nèi)在活性不強完全激動劑存在時，可對抗激動劑的部分效應(yīng)982．拮抗藥（拮抗劑

antagonist）強親和力而無內(nèi)在活性部分拮抗劑以拮抗為主，同時又有一定內(nèi)在活性，表現(xiàn)一定的激動受體作用99

競爭性拮抗能與激動劑互相競爭與受體的結(jié)合，是可逆性的100101102量效關(guān)系曲線表現(xiàn)為平行右移ElogC103pA2=-log[A]2拮抗指數(shù)104非競爭性拮抗與受體結(jié)合非常牢固分解很慢或不可逆不可能達到原有的效能105106107量效關(guān)系曲線表現(xiàn)為高度下降ElogC108

速率學說(ratetheory):藥物--受體復(fù)合物的解離速度。二態(tài)學說(twomodeltheory)：活化狀態(tài)失活狀態(tài)激動劑拮抗劑

1093.5.3藥物-受體相互作用后的

細胞內(nèi)反應(yīng)一、離子通道偶聯(lián)型受體二、G-蛋白偶聯(lián)受體（最多）分Gs、Gi兩種三、激酶偶聯(lián)型受體四、基因傳導(dǎo)型受體110111112配體1133.5.4受體的調(diào)節(jié)114下調(diào)：定義：當活性物或藥物濃度過高，作用過強，或長期激動受體，受體數(shù)目減少。意義：長期應(yīng)用激動藥后敏感性下降，產(chǎn)生耐受性或耐藥性。115上調(diào)：定義：受體被長期抑制數(shù)目增加意義：長期應(yīng)用拮抗藥后敏感性增加或撤藥癥狀，反跳現(xiàn)象1163.6藥物的治療作用與不良反應(yīng)1173.6.1治療作用(therapeuticaction)定義通過影響機體的生理、生化機能或病變的自然過程，有利于患病機體，以防病治病118分類1．對因治療(etiologicaltreatment)：2．對癥治療(symptomatictreatment):3．補充療法(supplementtherapy):替代治療(replacementtherapy):3.6.1治療作用1193.6.2不良反應(yīng)

(untowardreaction)引起機體的生理、生化機能紊亂或形態(tài)學的變化，不利于患病機體、甚至給病人帶來痛苦的反應(yīng)。120一、副作用（sidereaction）藥物在治療劑量時引起的與防治目的無關(guān)的作用可預(yù)料121二、毒性反應(yīng)(toxicreaction)劑量過大或時間過久有時可預(yù)知

急性毒性Acutetoxicity：慢性毒性Chronictoxicity：用藥后立即發(fā)生長期用藥，藥物在體內(nèi)蓄積后逐漸發(fā)生致癌、致畸、致突變122三、后遺效應(yīng)(aftereffect)：

停藥后藥物血漿濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。eg:巴比妥類催眠藥

腎上腺皮質(zhì)激素1234．繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction)：藥物治療作用之后的一種繼發(fā)反應(yīng)也稱治療矛盾eg:廣譜抗生素1245．變態(tài)反應(yīng)（allergy）機體接受藥物后發(fā)生的免疫病理反應(yīng)過敏反應(yīng)eg:青霉素不易預(yù)知1256．特異質(zhì)反應(yīng)

(idiosyncraticreaction)：少數(shù)特異質(zhì)體病人對某些藥物反應(yīng)特別敏感與遺傳有關(guān)與藥物固有的藥理作用基本一致126第4章

影響藥物效應(yīng)的因素及合理用藥原則127藥物生物體合理給藥藥物經(jīng)濟學128合理用藥根據(jù)疾病、病人的具體情況，運用藥理學知識、選擇最佳藥物，制訂或調(diào)整適當?shù)慕o藥方案，以期達到既有效又安全地防治疾病1294.1影響藥物效應(yīng)的因素130一、年齡：1．小兒：2．老人：二、性別：三、心理因素：護理四、病理狀態(tài)：肝、腎功能五、遺傳因素：geneticpharmacology4.1.1機體方面的因素131六、晝夜節(jié)律(circadianrhythm)：分泌高峰:8:00垂體腎上腺皮質(zhì)(-)(+)ACTH糖皮質(zhì)激素時辰藥理學:chronopharmacology1324.1.2藥物方面的因素133一、藥物劑型不同劑型

給藥途徑不同

吸收速度不同最終血藥濃度不同134應(yīng)注意的問題：吸收速度：吸入>舌下>肌肉注射>皮下注射>口服>肛門栓>貼皮生物利用度：首關(guān)效應(yīng)：135二、藥物劑量

136三、聯(lián)合用藥及藥物相互作用目的：增加療效，減少不良反應(yīng)。藥物相互作用：