第十一章 細(xì)胞增殖及其調(diào)控

第十一章細(xì)胞增殖及其調(diào)控第1頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)細(xì)胞周期的概念一、什么是細(xì)胞周期細(xì)胞周期指由細(xì)胞分裂結(jié)束到下一次細(xì)胞分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過(guò)程，所需的時(shí)間叫細(xì)胞周期時(shí)間?？煞譃樗膫€(gè)階段：①G1期(gap1)，指從有絲分裂完成到DNA復(fù)制之前的間隙時(shí)間；②S期(synthesisphase)，指DNA復(fù)制的時(shí)期，只有在這一時(shí)期H3-TdR才能摻入新合成的DNA中；③G2期(gap2)，指DNA復(fù)制完成到有絲分裂開始之前的一段時(shí)間；④M期又稱D期(mitosisordivision)，細(xì)胞分裂開始到結(jié)束。分裂間期分裂期第2頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第3頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二①周期中細(xì)胞（cyclingcell）：是指在細(xì)胞周期中連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)的細(xì)胞，有絲分裂活性高，又稱為連續(xù)分裂細(xì)胞或可育細(xì)胞，如表皮生發(fā)層細(xì)胞、部分骨髓細(xì)胞、造血干細(xì)胞、雄性個(gè)體的生精細(xì)胞等。②靜止期細(xì)胞（quiescentcell）：指的是暫時(shí)離開細(xì)胞周期，停止細(xì)胞分裂，去執(zhí)行一定的生物學(xué)功能，但在適當(dāng)?shù)拇碳は驴芍匦逻M(jìn)入細(xì)胞周期的細(xì)胞，又稱為G0期細(xì)胞或休眠細(xì)胞，如淋巴細(xì)胞、肝、腎細(xì)胞等。③終末分化細(xì)胞：指不可逆地脫離細(xì)胞周期，喪失分裂能力，保持生理機(jī)能活動(dòng)的細(xì)胞，又稱終端細(xì)胞，如神經(jīng)、肌肉、多形核細(xì)胞、紅細(xì)胞等。第4頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞周期的時(shí)間長(zhǎng)短與物種的細(xì)胞類型有關(guān)，如：小鼠十二指腸上皮細(xì)胞的周期為10小時(shí)，人類胃上皮細(xì)胞24小時(shí)，骨髓細(xì)胞18小時(shí)，培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞18小時(shí)，CHO細(xì)胞14小時(shí)，HeLa細(xì)胞21小時(shí)。不同類型細(xì)胞的G1長(zhǎng)短不同，是造成細(xì)胞周期差異的主要原因。第5頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞周期長(zhǎng)短的測(cè)定

同種細(xì)胞間周期時(shí)間長(zhǎng)短相似或相同；不同種類細(xì)胞間，周期長(zhǎng)短差別很大。S+G2+M的時(shí)間變化較小，細(xì)胞周期時(shí)間長(zhǎng)短差別在G1期。部分細(xì)胞的細(xì)胞周期沒有G1、G2期。第6頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞周期長(zhǎng)短的測(cè)定方法

標(biāo)記有絲分裂百分?jǐn)?shù)法（percentagelabeledmitoses，PLM）流式細(xì)胞分選儀測(cè)定法(FlowCytometry)縮時(shí)攝像技術(shù)第7頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二原理：是一種常用的測(cè)定細(xì)胞周期時(shí)間的方法。其原理是對(duì)測(cè)定細(xì)胞進(jìn)行脈沖標(biāo)記、不同時(shí)間取樣做細(xì)胞放射性自顯影，找出正處于有絲分裂的分裂期細(xì)胞，計(jì)算其中帶3H標(biāo)記的細(xì)胞占有絲分裂細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)。

優(yōu)點(diǎn)：可以測(cè)定細(xì)胞周期的總時(shí)間和各階段的時(shí)間，結(jié)果明了易分析。缺點(diǎn)：操作技術(shù)有一定的難度；具有一定的危險(xiǎn)性；同位素的放射性逐漸衰減，誤差較大。標(biāo)記有絲分裂百分?jǐn)?shù)法（PLM)第8頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二測(cè)定原理：①待測(cè)細(xì)胞經(jīng)3H-TdR標(biāo)記后，所有S期細(xì)胞均被標(biāo)記。②S期細(xì)胞經(jīng)G2期才進(jìn)入M期，所以一段時(shí)間內(nèi)PLM=0。③開始出現(xiàn)標(biāo)記M期細(xì)胞時(shí)，表示處于S期最后階段的細(xì)胞，已渡過(guò)G2期，所以從PLM=0到出現(xiàn)PLM的時(shí)間間隔為TG2。④S期細(xì)胞逐漸進(jìn)入M期，PLM上升，到達(dá)到最高點(diǎn)的時(shí)候說(shuō)明原先才進(jìn)入M期的細(xì)胞，已完成M，進(jìn)入G1期。所以從開始出現(xiàn)PLM到PLM達(dá)到最高點(diǎn)（≈100%）的時(shí)間間隔就是TM。⑤當(dāng)PLM開始下降時(shí)，表明處于S期最初階段的細(xì)胞也已進(jìn)入M期，所以出現(xiàn)PLM到PLM又開始下降的一段時(shí)間等于TS。⑥從PLM出現(xiàn)到下一次PLM出現(xiàn)的時(shí)間間隔就等于TC，根據(jù)TC=TG1+TS+TG2+TM即可求出的TG1長(zhǎng)度。第9頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第10頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞周期各階段的時(shí)間與PLM的關(guān)系

Ts第11頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、細(xì)胞周期同步化概念：細(xì)胞同步化是指在自然過(guò)程中發(fā)生的，或經(jīng)人為處理造成的細(xì)胞周期的同步化。類型：自然同步化

人工同步化：選擇同步化：有絲分裂選擇法細(xì)胞沉降分離法

誘導(dǎo)同步化：DNA合成阻斷法中期阻斷法第12頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二(一）自然同步化概念：自然界存在的細(xì)胞周期同步過(guò)程，稱為自然同步化。類型：1．多核體如粘菌只進(jìn)行核分裂，而不發(fā)生胞質(zhì)分裂，形成多核體。數(shù)量眾多的核處于同一細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)行同步化分裂，使細(xì)胞核達(dá)108，體積達(dá)5~6cm。瘧原蟲也具有類似的情況。2．某些水生動(dòng)物的受精卵如海膽卵可以同時(shí)授精，最初的3次細(xì)胞分裂是同步的，再如大量海參卵受精后，前9次細(xì)胞分裂都是同步化進(jìn)行的。3．增殖抑制解除后的同步分裂如真菌的休眠孢子移入適宜環(huán)境后，它們一起發(fā)芽，同步分裂。第13頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）人工同步化1、選擇同步化1）有絲分裂選擇法：使單層培養(yǎng)的細(xì)胞處于對(duì)數(shù)增殖期，此時(shí)分裂活躍，MI高。有絲分裂細(xì)胞變圓隆起，與培養(yǎng)皿的附著性低，此時(shí)輕輕振蕩，M期細(xì)胞脫離器壁，懸浮于培養(yǎng)液中，收集培養(yǎng)液，再加入新鮮培養(yǎng)液，依法繼續(xù)收集，則可獲得一定數(shù)量的中期細(xì)胞?！獌?yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單，同步化程度高，細(xì)胞不受藥物的傷害。—缺點(diǎn)：獲得的細(xì)胞數(shù)量少（分裂細(xì)胞約占1%～2%）

。第14頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2）細(xì)胞沉降分離法：不同時(shí)期的細(xì)胞體積不同，而細(xì)胞在給定離心場(chǎng)中沉降的速度與其半徑的平方成正比，因此可用離心的方法分離?！獌?yōu)點(diǎn)：可用于任何懸浮培養(yǎng)的細(xì)胞?！秉c(diǎn)：同步化程度低。第15頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2、誘導(dǎo)同步化1）DNA合成阻斷法：選用DNA合成的抑制劑，可逆地抑制DNA合成，而不影響其他時(shí)期細(xì)胞的運(yùn)轉(zhuǎn)，最終可將細(xì)胞群阻斷在S期或G/S交界處。5-氟脫氧尿嘧啶、羥基脲、高濃度ADR、GDR和TDR，均可抑制DNA合成使細(xì)胞同步化。其中高濃度TDR對(duì)S期細(xì)胞的毒性較小，因此常用TDR雙阻斷法誘導(dǎo)細(xì)胞同步化。

第16頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二TdR阻斷法阻滯細(xì)胞周期的原理是:TdR是細(xì)胞DNA合成不可缺少的前體,但向培養(yǎng)基中加入過(guò)量的TdR,能形成過(guò)量的三磷酸腺苷,后者能反饋抑制其他核苷酸的磷酸化,從而阻抑DNA合成。第17頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DNA合成阻斷法的操作過(guò)程在細(xì)胞處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的培養(yǎng)基中加入過(guò)量TDR，S期細(xì)胞被抑制，其它細(xì)胞繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，最后停在G1/S交界處。移去TDR，洗滌細(xì)胞并加入新鮮培養(yǎng)液、細(xì)胞又開始分裂。當(dāng)釋放時(shí)間大于TS時(shí)，所有細(xì)胞均脫離S期，再次加入過(guò)量TDR，細(xì)胞繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)至G1/S交界處，被過(guò)量TDR抑制而停止。第18頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二關(guān)鍵：控制時(shí)間第1次阻斷時(shí)間相當(dāng)于G2、M和G1期時(shí)間的總和或稍長(zhǎng)，釋放時(shí)間不短于S期時(shí)間，而小于G2+M+G1期時(shí)間，這樣才能使所有位于G1／S期的細(xì)胞通過(guò)S期，而又不使沿周期前進(jìn)最快的細(xì)胞進(jìn)入下一個(gè)S期。第2次阻斷時(shí)間同第1次，再釋放。HeLa細(xì)胞周期時(shí)間為21h，其中G1期為10h，S期為7h，G2期為3h，M期為1h

第19頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二優(yōu)點(diǎn)：同步化程度高，適用于任何培養(yǎng)體系。可將幾乎所有的細(xì)胞同步化。缺點(diǎn)：產(chǎn)生非均衡生長(zhǎng)，個(gè)別細(xì)胞體積增大。2）中期阻斷法（M期抑制法）：利用破壞微管的藥物將細(xì)胞阻斷在中期，常用的藥物有秋水仙素和秋水仙酰胺，后者毒性較少。優(yōu)點(diǎn)：無(wú)非均衡生長(zhǎng)現(xiàn)象；缺點(diǎn)：可逆性較差。第20頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二細(xì)胞周期中各時(shí)期的特征G1期：細(xì)胞表面有泡狀物，染色質(zhì)去凝集；蛋白質(zhì)、糖類、脂質(zhì)等開始合成。S期：細(xì)胞表面光滑，小泡和微絨毛明顯減少，DNA復(fù)制，中心體也在此期完成復(fù)制。G2期：細(xì)胞表面許多微絨毛，合成一定數(shù)量的蛋白質(zhì)和RNA。M期：細(xì)胞分裂期，細(xì)胞呈球狀，表面覆蓋微絨毛。第21頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

特異的細(xì)胞周期是指那些特殊的細(xì)胞所具有的與標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞周期相比有著鮮明特點(diǎn)的細(xì)胞周期?！糇冈缙谂咛ゼ?xì)胞的細(xì)胞周期◆酵母細(xì)胞的細(xì)胞周期◆植物細(xì)胞的細(xì)胞周期◆細(xì)菌的細(xì)胞周期特異的細(xì)胞周期第22頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二爪蟾早期胚胎細(xì)胞的細(xì)胞周期

細(xì)胞在成熟過(guò)程已經(jīng)積累了大量的物質(zhì)，不需要臨時(shí)合成物質(zhì)。G1期、G2期非常短，以至于認(rèn)為細(xì)胞周期只有S期和M期。子細(xì)胞在G1期、G2期不生長(zhǎng)，越分裂體積越小。參與細(xì)胞周期的調(diào)控因子和調(diào)控機(jī)制和標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞周期比較一致。第23頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第24頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二酵母細(xì)胞的細(xì)胞周期酵母細(xì)胞的細(xì)胞周期與標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞周期在時(shí)相和調(diào)控方面相似。特點(diǎn)：細(xì)胞周期持續(xù)時(shí)間短；封閉式細(xì)胞分裂，即細(xì)胞分裂時(shí)核膜不解聚；紡錘體位于細(xì)胞核內(nèi)；在一定的環(huán)境下可以進(jìn)行有性繁殖。第25頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二芽殖酵母細(xì)胞周期第26頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

裂殖酵母細(xì)胞周期第27頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二植物細(xì)胞的細(xì)胞周期

植物細(xì)胞周期的時(shí)相和動(dòng)物細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞周期相似，都含有G1、G2、S、M期。植物細(xì)胞沒有中心體，但細(xì)胞分裂時(shí)可以正常組裝紡錘體；植物細(xì)胞的形態(tài)不發(fā)生變化，以形成中間板的形式進(jìn)行胞質(zhì)分裂。第28頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二植物細(xì)胞成膜體的形成

第29頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二細(xì)菌的細(xì)胞周期

慢生長(zhǎng)細(xì)菌細(xì)胞周期過(guò)程與真核細(xì)胞周期過(guò)程有一定相似之處。其DNA復(fù)制之前的準(zhǔn)備時(shí)間與G1期類似。分裂之前的準(zhǔn)備時(shí)間與G2期類似。再加上S期和M期，細(xì)菌的細(xì)胞周期也基本具備四個(gè)時(shí)期。

細(xì)菌在快速生長(zhǎng)情況下，如何協(xié)調(diào)快速分裂和最基本的DNA復(fù)制速度之間的矛盾？快速生長(zhǎng)的細(xì)菌，在上一次細(xì)胞分裂結(jié)束時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的DNA經(jīng)復(fù)制到一半進(jìn)程，以保證迅速進(jìn)行下一次分裂。

第30頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)有絲分裂一、細(xì)胞分裂的類型細(xì)胞分裂(celldivision)可分為無(wú)絲分裂(amitosis)、有絲分裂(mitosis)和減數(shù)分裂(meiosis)三種類型。無(wú)絲分裂又稱為直接分裂，由R.Remark（1841）首次發(fā)現(xiàn)于雞胚血細(xì)胞。表現(xiàn)為細(xì)胞核伸長(zhǎng)，從中部縊縮，然后細(xì)胞質(zhì)分裂，其間不涉及紡錘體形成及染色體變化，故稱為無(wú)絲分裂。無(wú)絲分裂不僅發(fā)現(xiàn)于原核生物，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)于高等動(dòng)植物，如植物的胚乳細(xì)胞、動(dòng)物的胎膜，間充組織及肌肉細(xì)胞等等。第31頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二有絲分裂，又稱為間接分裂，由W.Fleming(1882)年首次發(fā)現(xiàn)于動(dòng)物及E.Strasburger（1880）年發(fā)現(xiàn)于植物。特點(diǎn)是有紡錘體染色體出現(xiàn)，子染色體被平均分配到子細(xì)胞，這種分裂方式普遍見于高等動(dòng)植物。減數(shù)分裂是指染色體復(fù)制一次而細(xì)胞連續(xù)分裂兩次的分裂方式，是高等動(dòng)植物配子體形成的分裂方式。第32頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）有絲分裂（mitosis）二、有絲分裂有絲分裂過(guò)程是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，為了便于描述，人為的劃分為六個(gè)時(shí)期：間期（interphase）、前期(prophase)、前中期(premetaphase)、中期(metaphase)、后期(anaphase)和末期(telophase)。其中間期包括G1期、S期和G2期，主要進(jìn)行DNA復(fù)制等準(zhǔn)備工作。第33頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二前中期

胞質(zhì)分裂期第34頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（一）前期前期的主要事件是：①染色質(zhì)凝縮，②分裂極確立與紡錘體開始形成，③核仁解體，④核膜消失。前期最顯著的特征是染色質(zhì)通過(guò)螺旋化和折疊，變短變粗，形成光學(xué)顯微鏡下可以分辨的染色體，每條染色體包含2個(gè)染色單體。第35頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二前期兩個(gè)中心體向兩極移動(dòng)

第36頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二早在S期兩個(gè)中心粒已完成復(fù)制，在前期移向兩極，兩對(duì)中心粒之間形成紡錘體微管，當(dāng)核膜解體時(shí)，兩對(duì)中心粒已到達(dá)兩極，并在兩者之間形成紡錘體，紡錘體微管包括：①著絲點(diǎn)微管（kinetochoremt）：由中心體發(fā)出，連接在著絲點(diǎn)上，負(fù)責(zé)將染色體牽引到紡錘體上，著絲點(diǎn)上具有馬達(dá)蛋白。②星體微管（astralmt）：由中心體向外放射出，末端結(jié)合有分子馬達(dá)，負(fù)責(zé)兩極的分離，同時(shí)確定紡錘體縱軸的方向。③極體微管（polarmt或overlapmt）：由中心體發(fā)出，在紡錘體中部重疊，重疊部位結(jié)合有分子馬達(dá)，負(fù)責(zé)將兩極推開。

有兩類馬達(dá)蛋白參與染色體、分裂極的分離，一類是dynein，另一類是kinesin。植物沒有中心粒和星體，其紡錘體叫作無(wú)星紡錘體，分裂極的確定機(jī)理尚不明確。

第37頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第38頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

（二）前中期指由核膜解體到染色體排列到赤道面(equatorialplane)這一階段。紡錘體微管向細(xì)胞內(nèi)部侵入，與染色體的著絲點(diǎn)結(jié)合。著絲點(diǎn)處的分子馬達(dá)使染色體向微管的負(fù)端移動(dòng)。在光鏡下可以看到，此時(shí)染色體也就是既向一極移動(dòng)也向另一極移動(dòng)，是以振蕩的方式移向紡錘體中部的。其原因是姊妹染色單體的著絲點(diǎn)都結(jié)合有微管和分子馬達(dá)。第39頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第40頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（三）中期指從染色體排列到赤道面上，到姊妹染色單體開始分向兩極的一段時(shí)間，縱向觀動(dòng)物染色體呈輻射狀排列。染色體兩邊的牽引力就像拔河一樣達(dá)到平衡。第41頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第42頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二牽拉假說(shuō)：染色體向赤道板方向運(yùn)動(dòng)，是由于動(dòng)粒微管牽拉的結(jié)果。動(dòng)粒微管越長(zhǎng)，拉力越大，當(dāng)來(lái)自兩極的動(dòng)粒微管的拉力相等時(shí)，染色體被穩(wěn)定在赤道板上。外推假說(shuō)：染色體向赤道板方向的移動(dòng)，是由于星體的排斥力將染色體外推的結(jié)果。染色體距離中心體越近，星體對(duì)染色體的外推力越強(qiáng)，當(dāng)來(lái)自兩極的推力達(dá)到平衡時(shí)，染色體被穩(wěn)定在赤道板上。第43頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（四）后期指姊妹染色單體分開并移向兩極的時(shí)期，當(dāng)子染色體到達(dá)兩極后，標(biāo)志這一時(shí)期結(jié)束。分為后期A和后期B。第44頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二后期可以分為兩個(gè)方面：①后期A，指染色體向兩極移動(dòng)的過(guò)程。這是因?yàn)槿旧w著絲點(diǎn)微管在著絲點(diǎn)處去組裝而縮短，在分子馬達(dá)的作用下染色體向兩極移動(dòng)，體外實(shí)驗(yàn)證明即使在不存在ATP的情況下，染色體著絲點(diǎn)也有連接到正在去組裝的微管上的能力，使染色體發(fā)生移動(dòng)。②后期B，指兩極間距離拉大的過(guò)程。這是因?yàn)橐环矫鏄O體微管延長(zhǎng)，結(jié)合在極體微管重疊部分的馬達(dá)蛋白提供動(dòng)力，推動(dòng)兩極分離，另一方面星體微管去組裝而縮短，結(jié)合在星體微管正極的馬達(dá)蛋白牽引兩極距離加大?？梢娙旧w的分離是在微管與分子馬達(dá)的共同作用下實(shí)現(xiàn)的。第45頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第46頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第47頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第48頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第49頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

（五）末期末期是從子染色體到達(dá)兩極，至形成兩個(gè)新細(xì)胞為止的時(shí)期。末期涉及子核的形成和胞質(zhì)分裂兩個(gè)方面。第50頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1、子核的形成末期子核的形成，大體經(jīng)歷了與前期相反的過(guò)程，即染色體解聚縮，核仁出現(xiàn)和核膜重新形成。核仁由染色體上的核仁組織中心形成（NORs），幾個(gè)NORS共同組成一個(gè)大的核仁，因此核仁的數(shù)目通常比NORs的數(shù)目要少。前期核膜解體后，核纖層蛋白B與核膜殘余小泡結(jié)合，末期核纖層蛋白B去磷酸化，介導(dǎo)核膜的重新裝配。第51頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2、胞質(zhì)分裂雖然核分裂與胞質(zhì)分裂（cytokinesis）是相繼發(fā)生的，但屬于兩個(gè)分離的過(guò)程，例如大多數(shù)昆蟲的卵，核可進(jìn)行多次分裂而無(wú)胞質(zhì)分裂，某些藻類的多核細(xì)胞可長(zhǎng)達(dá)數(shù)尺，以后胞質(zhì)才分裂形成單核細(xì)胞。動(dòng)物細(xì)胞的胞質(zhì)分裂是以形成收縮環(huán)的方式完成的，收縮環(huán)在后期形成，由大量平行排列的肌動(dòng)蛋白和結(jié)合在上面的myosinII等成分組成，用細(xì)胞松馳素及肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白抗體處理均能抑制收縮環(huán)的形成。不難想象胞質(zhì)收縮環(huán)工作原理和肌肉收縮時(shí)一樣的。第52頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二動(dòng)細(xì)胞的胞質(zhì)收縮環(huán)第53頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二胞質(zhì)分裂（cytokinisis）第54頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第55頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二動(dòng)物胞質(zhì)分裂的另一特點(diǎn)是形成中體。末期紡錘體開始瓦解消失，但在紡錘體的中部微管數(shù)量增加，其中摻雜有高電子密度物質(zhì)和囊狀物，這一結(jié)構(gòu)稱為中體。在胞質(zhì)分裂中的作用尚不清楚。植物胞質(zhì)分裂的機(jī)制不同于動(dòng)物，后期或末期兩極處微管消失，中間微管保留，并數(shù)量增加，形成桶狀的成膜體(phragmoplast)。來(lái)自于高爾基體的囊泡沿微管轉(zhuǎn)運(yùn)到成膜體中間，融合形成細(xì)胞板。囊泡內(nèi)的物質(zhì)沉積為初生壁和中膠層，囊泡膜形成新的質(zhì)膜，由于兩側(cè)質(zhì)膜來(lái)源于共同的囊泡，因而膜間有許多連通的管道，形成胞間連絲。源源不斷運(yùn)送來(lái)的囊泡向細(xì)胞板融合，使細(xì)胞板擴(kuò)展，形成完整的細(xì)胞壁，將子細(xì)胞一分為二。第56頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二植物細(xì)胞成膜體的形成第57頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第三節(jié)減數(shù)分裂減數(shù)分裂（Meiosis）的特點(diǎn)是DNA復(fù)制一次，而細(xì)胞連續(xù)分裂兩次，形成單倍體的精子和卵子，通過(guò)受精作用又恢復(fù)二倍體，減數(shù)分裂過(guò)程中同源染色體間發(fā)生交換，使配子的遺傳多樣化，增加了后代的適應(yīng)性，因此減數(shù)分裂不僅是保證生物種染色體數(shù)目穩(wěn)定的機(jī)制，同且也是物種適應(yīng)環(huán)境變化不斷進(jìn)化的機(jī)制。第58頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二減數(shù)分裂可分為3種主要類型：1、配子減數(shù)分裂（gameticmeiosis），也叫終端減數(shù)分裂(terminalmeiosis)，其特點(diǎn)是減數(shù)分裂和配子的發(fā)生緊密聯(lián)系在一起，在雄性脊椎動(dòng)物中，一個(gè)精母細(xì)胞經(jīng)過(guò)減數(shù)分裂形成4個(gè)精細(xì)胞，后者在經(jīng)過(guò)一系列的變態(tài)發(fā)育，形成成熟的精子。在雌性脊椎動(dòng)物中，一個(gè)卵母細(xì)胞經(jīng)過(guò)減數(shù)分裂形成1個(gè)卵細(xì)胞和2-3個(gè)極體。2、孢子減數(shù)分裂（sporicmeiosis），也叫中間減數(shù)分裂(intermediatemeiosis)，見于植物和某些藻類。其特點(diǎn)是減數(shù)分裂和配子發(fā)生沒有直接的關(guān)系，減數(shù)分裂的結(jié)果是形成單倍體的配子體（小孢子和大孢子）。小孢子再經(jīng)過(guò)兩次有次分裂形成包含一個(gè)營(yíng)養(yǎng)核和兩個(gè)雄配子（精子）的成熟花粉（雄配子體），大孢子經(jīng)過(guò)三次有絲分裂形成胚囊（雌配子體），內(nèi)含一個(gè)卵核、兩個(gè)極核、3個(gè)反足細(xì)胞和兩個(gè)助細(xì)胞。第59頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3、合子減數(shù)分裂（zygoticmeiosis），也叫初始減數(shù)分裂(initialmeiosis),僅見于真菌和某些原核生物，減數(shù)分裂發(fā)生于合子形成之后，形成單倍體的孢子，孢子通過(guò)有絲分裂產(chǎn)生新的單倍體后代。第60頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二此外某些生物還具有體細(xì)胞減數(shù)分裂（somaticmeiosis）現(xiàn)象，如在蚊子幼蟲的腸道中，有一些由核內(nèi)有絲分裂形成的多倍體細(xì)胞（可高達(dá)32X），在蛹期又通過(guò)減數(shù)分裂降低了染色體倍性，增加了細(xì)胞數(shù)目。減數(shù)分裂由緊密連接的兩次分裂構(gòu)成。通常減數(shù)分裂I分離的是同源染色體，所以稱為異型分裂（heterotypicdivision）或減數(shù)分裂（reductionaldivision）。減數(shù)分裂II分離的是姊妹染色體，類似于有絲分裂，所以稱為同型分裂（homotypicdivision）或均等分裂（equationaldivision）。和有絲分裂一樣為了描述方便將減數(shù)分裂分為幾個(gè)期和亞期第61頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二黑圓角蟬的精子發(fā)生

第62頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二減數(shù)分裂模式圖

第63頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二一、間期有絲分裂細(xì)胞在進(jìn)入減數(shù)分裂之前要經(jīng)過(guò)一個(gè)較長(zhǎng)的間期，稱前減數(shù)分裂間期(premeioticinterphase)或前減數(shù)分裂期(premeiosis)。前減數(shù)分裂期也可分為G1期、S期和G2期，在G1期和S期把麝香百合的花粉每細(xì)胞在體外培養(yǎng)，則發(fā)現(xiàn)細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，將G2晚期的細(xì)胞在體外培養(yǎng)則向減數(shù)分裂進(jìn)行，說(shuō)明G2期是有絲分裂向減數(shù)分裂轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵時(shí)期。和有絲分裂不同的是，DNA不僅在S期合成，而且也在前期合成一小部分。D.E.Wimber和W.Prensky（1963）認(rèn)為合線期-粗線期合成大約2%的DNA。Y.Hotta等人（1966）在百合屬（Lilium）和延齡草屬（Trillium）中發(fā)現(xiàn)，粗線期合成大約0.3%的DNA。稱為合線期DNA（zyg-DNA）或粗線期DNA(P-DNA)。這些DNA的合成可能與聯(lián)會(huì)復(fù)合體的形成有關(guān)。第64頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、分裂期（一）減數(shù)分裂I1、前期I減數(shù)分裂的特殊過(guò)程主要發(fā)生在前期I，通常人為劃分為5個(gè)時(shí)期：①細(xì)線期（leptotene）②合線期（zygotene）③粗線期（pachytene）④雙線期（diplotene）⑤終變期（diakinesis）。第65頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1）細(xì)線期:染色體呈細(xì)線狀，具有念珠狀的染色粒。持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，占減數(shù)分裂周期的40%。細(xì)線期雖然染色體已經(jīng)復(fù)制，但光鏡下分辨不出兩條染色單體。由于染色體細(xì)線交織在一起，偏向核的一方，所以又稱為凝線期(synizesis)，在有些物種中表現(xiàn)為染色體細(xì)線一端在核膜的一側(cè)集中，另一端放射狀伸出，形似花束，稱為花束期(bouquetstage)。第66頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2）合線期：持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，占有絲分裂周期的20%。亦稱偶線期，是同源染色體配對(duì)的時(shí)期，這種配對(duì)稱為聯(lián)會(huì)(synapsis)。這一時(shí)期同源染色體間形成聯(lián)會(huì)復(fù)合體(synaptonemalcomplex，SC)。在光鏡下可以看到兩條結(jié)合在一起的染色體，稱為二價(jià)體（bivalent）。每一對(duì)同源染色體都經(jīng)過(guò)復(fù)制，含四個(gè)染色單體，所以又稱為四分體（tetrad）。第67頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二聯(lián)會(huì)復(fù)合體：聯(lián)會(huì)復(fù)合體（synaptonemalcomplex,SC)是減數(shù)分裂合線期兩條同源染色體之間形成的一種結(jié)構(gòu)，它與染色體的配對(duì)，交換和分離密切相關(guān)。SC是同源染色體間形成的梯子樣的結(jié)構(gòu)。在電鏡下觀察，兩側(cè)是約40nm的側(cè)生組分(lateralelement)，電子密度很高，兩側(cè)之間為寬約100nm的中間區(qū)(intermediatespace)，在電鏡下是明亮區(qū)，在中間區(qū)的中央為中央組分(centralelement)，寬約30nm。側(cè)生組分與中央組分之間有橫向排列的粗約7~10nm的SC纖維，使SC外觀呈梯子狀第68頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二長(zhǎng)期以來(lái)人們認(rèn)為SC將同源染色體組織在一起，使伸入SC的DNA之間產(chǎn)生重組，但實(shí)驗(yàn)證明不僅SC的形成晚于基因重組的啟動(dòng)，而且基因突變不能形成SC的酵母中，同源染色體間照樣可以發(fā)生交換。現(xiàn)在一般認(rèn)為它與同源染色體間交換的完成有關(guān)。在磷鎢酸染色的SC中央，還可以看到呈圓形或橢圓形的重組節(jié)(recombinationnodules,RNs)，RNs是同源染色體發(fā)生交叉的部位，RNs上有基因交換所需要的酶。從形態(tài)學(xué)來(lái)看，SC形成合線期，成熟于粗線期，并存在數(shù)天，消失于雙線期。聯(lián)會(huì)復(fù)合體的形成與合線期DNA(Zyg-DNA)有關(guān)，在細(xì)線期或合線期加入DNA合成抑制劑，則抑制SC的形成第69頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3)粗線期：持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)天，此時(shí)染色體變短，結(jié)合緊密，在光鏡下只在局部可以區(qū)分同源染色體，這一時(shí)期同源染色體的非姊妹染色單體之間發(fā)生交換的時(shí)期。在果蠅粗線期SC上具有與SC寬度相近的電子致密球狀小體，稱為重組節(jié)，與DNA的重組有關(guān)。第70頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二4）雙線期：聯(lián)會(huì)的同源染色體相互排斥、開始分離，但在交叉點(diǎn)(chiasma)上還保持著聯(lián)系。雙線期染色體進(jìn)一步縮短，在電鏡下已看不到聯(lián)會(huì)復(fù)合體。交叉的數(shù)目和位置在每個(gè)二價(jià)體上并非是固定的，而隨著時(shí)間推移，向端部移動(dòng)，這種移動(dòng)現(xiàn)象稱為端化(terminalization)，端化過(guò)程一直進(jìn)行到中期。植物細(xì)胞雙線期一般較短，但在許多動(dòng)物中雙線期停留的時(shí)間非常長(zhǎng)，人的卵母細(xì)胞在五個(gè)月胎兒中已達(dá)雙線期，而一直到排卵都停在雙線期，排卵年齡大約在12-50歲之間。成熟的卵細(xì)胞直到受精后，才迅速完成兩次分裂，形成單倍體的卵核。在魚類、兩棲類、爬行類、鳥類以及無(wú)脊椎動(dòng)物的昆蟲中，雙線期的二價(jià)體解螺旋而形成燈刷染色體，這一時(shí)期是卵黃積累的時(shí)期。第71頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二5）終變期：二價(jià)體顯著變短，并向核周邊移動(dòng)，在核內(nèi)均勻散開。所以是觀察染色體的良好時(shí)期。由于交叉端化過(guò)程的進(jìn)一步發(fā)展，故交叉數(shù)目減少，通常只有一至二個(gè)交叉。終變期二價(jià)體的形狀表現(xiàn)出多樣性,如V形、O形等。核仁此時(shí)開始消失，核被膜解體，但有的植物，如玉米，在終變期核仁仍然很顯著。第72頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第73頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第74頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2、中期I核仁消失，核被膜解體，標(biāo)志進(jìn)入中期I，中期I的主要特點(diǎn)是染色體排列在赤道面上。每個(gè)二價(jià)體有4個(gè)著絲粒、姊妹染色單位的著絲粒定向于紡錘體的同一極，故稱聯(lián)合定向(co-orientation)。第75頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3、后期I二價(jià)體中的兩條同源染色體分開，分別向兩極移動(dòng)。由于相互分離的是同源染色體，所以染色體數(shù)目減半。但每個(gè)子細(xì)胞的DNA含量仍為2C。同源染色體隨機(jī)分向兩極，使母本和父本染色體重所組合，產(chǎn)生基因組的變異。如人類染色體是23對(duì)，染色體組合的方式有223個(gè)（不包括交換），因此除同卵孿生外，幾乎不可能得到遺傳上等同的后代。第76頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二4、末期I染色體到達(dá)兩極后，解旋為細(xì)絲狀、核膜重建、核仁形成，同時(shí)進(jìn)行胞質(zhì)分裂。第77頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二5、減數(shù)分裂間期在減數(shù)分裂I和II之間的間期很短，不進(jìn)行DNA的合成，有些生物沒有間期，而由末期I直接轉(zhuǎn)為前期II。第78頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第79頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）減數(shù)分裂II可分為前、中、后、末四個(gè)四期，與有絲分裂相似。通過(guò)減數(shù)分裂一個(gè)精母細(xì)胞形成4個(gè)精子。而一個(gè)卵母細(xì)胞形成一個(gè)卵子及2-3個(gè)極體。第80頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第81頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二減數(shù)分裂的過(guò)程第82頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、減數(shù)分裂的意義◆有絲分裂確保世代間遺傳的穩(wěn)定性；◆增加變異機(jī)會(huì)，確保生物的多樣性，增強(qiáng)生物適應(yīng)環(huán)境變化的能力；◆減數(shù)分裂是生物有性生殖的基礎(chǔ)，是生物遺傳、生物進(jìn)化和生物多樣性的重要基礎(chǔ)保證。第83頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二◆遺傳物質(zhì)只復(fù)制一次，細(xì)胞連續(xù)分裂兩次，導(dǎo)致染色體數(shù)目減半；◆S期持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，進(jìn)行部分DNA的復(fù)制；◆同源染色體在減數(shù)分裂期Ⅰ（MeiosisI）配對(duì)聯(lián)會(huì)、基因重組；◆減數(shù)分裂同源染色體配對(duì)排列在中期板上，第一次分列時(shí)，同源染色體分開。三、減數(shù)分裂的特點(diǎn)第84頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二減數(shù)分裂前S期與有絲分裂前S期長(zhǎng)度比較第85頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)細(xì)胞周期調(diào)控一、研究背景Rao和Johnson(1970、1972、1974)將Hela細(xì)胞同步于不同階段，然后與M期細(xì)胞混合，在滅活仙臺(tái)病毒介導(dǎo)下，誘導(dǎo)細(xì)胞融合，發(fā)現(xiàn)與M期細(xì)胞融合的間期細(xì)胞產(chǎn)生了形態(tài)各異的早熟凝集染色體(prematurelycondensedchromosome，PCC)，這種現(xiàn)象叫做早熟染色體凝集(prematurechromosomecondensation)。G1期PCC為單線狀，因DNA未復(fù)制。S期PCC為粉末狀，因DNA由多個(gè)部位開始復(fù)制。G2期PCC為雙線染色體，說(shuō)明DNA復(fù)制已完成。第86頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二不同形態(tài)的PCC

第87頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二不僅同類M期細(xì)胞可以誘導(dǎo)PCC，不同類的M期細(xì)胞也可以誘導(dǎo)PCC產(chǎn)生，如人和蟾蜍的細(xì)胞融合時(shí)同樣有這種效果，這就意味著M期細(xì)胞具有某種促進(jìn)間期細(xì)胞進(jìn)行分裂的因子，即成熟促進(jìn)因子(maturationpromotingfactor，MPF)。早在1960s，YoshioMasui發(fā)現(xiàn)成熟蛙卵的提取物能促進(jìn)未成熟卵的胚胞破裂(GerminalVesicleBreakdown，GVBD)，后來(lái)Sunkara將不同時(shí)期Hela細(xì)胞的提取液注射到蛙卵母細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)G1和S期的抽取物不能誘導(dǎo)GVBD，而G2和M期的則具有促進(jìn)胚胞破裂的功能，它將這種誘導(dǎo)物質(zhì)稱為有絲分裂因子(MF)。后來(lái)在CHO細(xì)胞，酵母和粘菌中也提取出相同性質(zhì)的MF。這類物質(zhì)被統(tǒng)稱為MPF。第88頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1960sLelandHartwell以芽殖酵母為實(shí)驗(yàn)材料，利用阻斷在不同細(xì)胞周期階段的溫度敏感突變株（在適宜的溫度下和野生型一樣），分離出了幾十個(gè)與細(xì)胞分裂有關(guān)的基因(celldivisioncyclegene，CDC)。如芽殖酵母的cdc28基因，在G2/M轉(zhuǎn)換點(diǎn)發(fā)揮重要的功能。Hartwell還通過(guò)研究酵母菌細(xì)胞對(duì)放射線的感受性，提出了checkpoint（細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)）的概念，意指當(dāng)DNA受到損傷時(shí)，細(xì)胞周期會(huì)停下來(lái)。第89頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二裂殖酵母細(xì)胞周期

第90頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1970sPaulNurse等人以裂殖酵母為實(shí)驗(yàn)材料，同樣發(fā)現(xiàn)了許多細(xì)胞周期調(diào)控基因，如：裂殖酵母cdc2、cdc25的突變型和在限制的溫度下無(wú)法分裂；wee1突變型則提早分裂，而cdc25和wee1都發(fā)生突變的個(gè)體卻會(huì)正常地分裂。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)cdc2和cdc28都編碼一個(gè)34KD的蛋白激酶，促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)行。而weel和cdc25分別表現(xiàn)為抑制和促進(jìn)CDC2的活性。這也解釋了為何cdc25和wee1雙重突變的個(gè)體可以恢復(fù)野生型的表型。第91頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二芽殖酵母細(xì)胞周期

第92頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Cdc25表達(dá)不足，細(xì)胞長(zhǎng)得過(guò)長(zhǎng)而不分裂；Wee1表達(dá)不足，細(xì)胞很小就開始分裂了

第93頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1983年TimothyHunt首次發(fā)現(xiàn)海膽卵受精后，在其卵裂過(guò)程中兩種蛋白質(zhì)的含量隨細(xì)胞周期劇烈振蕩，在每一輪間期開始合成，G2/M時(shí)達(dá)到高峰，M結(jié)束后突然消失，下輪間期又重新合成，故命名為周期蛋白(cyclin)。后來(lái)在青蛙、爪蟾、海膽、果蠅和酵母中均發(fā)現(xiàn)類似的情況，各類動(dòng)物來(lái)源的細(xì)胞周期蛋白mRNA均能誘導(dǎo)蛙卵的成熟。用海洋無(wú)脊椎動(dòng)物和兩棲類的卵為實(shí)驗(yàn)材料進(jìn)行這類實(shí)驗(yàn)，好處在于卵的量比較大，而且在胚胎發(fā)育的早期，細(xì)胞分裂是同步化的。第94頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二MPF=CDC2+CyclinB第95頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1988年M.J.Lohka純化了爪蟾的MPF，經(jīng)鑒定由32KD和45KD兩種蛋白組成，二者結(jié)合可使多種蛋白質(zhì)磷酸化。后來(lái)PaulNurse（1990）進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明P32實(shí)際上是CDC2的同源物，而P45是cyclinB的同源物，從而將細(xì)胞周期三個(gè)領(lǐng)域的研究聯(lián)系在一起。2001年10月8日美國(guó)人Leland

Hartwell、英國(guó)人PaulNurse、Timothy

Hunt因?qū)?xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第96頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2001年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者

第97頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、CDKCDC2與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合才具有激酶的活性，稱為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)，因此CDC2又被稱為CDK1，激活的CDK1可將靶蛋白磷酸化而產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)，如將核纖層蛋白磷酸化導(dǎo)致核纖層解體、核膜消失，將H1磷酸化導(dǎo)致染色體的凝縮等等。這些效應(yīng)的最終結(jié)果是細(xì)胞周期的不斷運(yùn)行。因此，CDK激酶和其調(diào)節(jié)因子又被稱作細(xì)胞周期引擎。目前發(fā)現(xiàn)的CDK在動(dòng)物中有7種。各種CDK分子均含有一段相似的激酶結(jié)構(gòu)域，這一區(qū)域有一段保守序列，即PSTAIRE，與周期蛋白的結(jié)合有關(guān)。第98頁(yè)，共110頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、CKI細(xì)胞中還具有細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CDK

inhibitor，CKI）對(duì)細(xì)胞周期起負(fù)調(diào)控作用，目前發(fā)現(xiàn)的CKI分為兩大家族：①Ink4(Inhibitorofcdk4)，如P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，特異性抑制cdk4·cyclinD1、cdk6·cyclinD1復(fù)合物。②Kip(Kinaseinhibitionpr