第十一章抗腎上腺素藥

第十一章抗腎上腺素藥第1頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一★抗腎上腺素藥（antiadrenergicdrugs）又稱腎上腺素受體阻滯藥（adrenoceptorblockingdrugs）。該類藥物與腎上腺素受體結(jié)合后阻礙神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素藥與受體結(jié)合，產(chǎn)生拮抗神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素藥的作用。★根據(jù)藥物對(duì)α和β受體選擇性的不同α受體阻滯藥β受體阻滯藥α和β受體阻滯藥。概述第2頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一能選擇性地與α受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)或擬腎上腺素藥與α受體的結(jié)合，產(chǎn)生抗腎上腺素作用?！锓崔D(zhuǎn)興奮α、β受體的AD的升壓作用（見(jiàn)第八章第三節(jié)）★對(duì)主要作用于α受體的NA，僅能取消或減弱其升壓作用而無(wú)翻轉(zhuǎn)作用★主要作用于β受體的ISO的降壓效應(yīng)無(wú)影響第一節(jié)α-receptorantagonists（α-receptorblockers）第3頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一分類根據(jù)對(duì)α受體的選擇性不同可分為①α1、α2受體阻滯藥如酚妥拉明②α1受體阻滯藥如哌唑嗪③α2受體阻滯藥如育亨賓。根據(jù)作用時(shí)間的長(zhǎng)短可分為①短效類。與受體結(jié)合力弱，容易解離，所以作用維持時(shí)間短暫，又稱為競(jìng)爭(zhēng)性α受體阻滯藥，如酚妥拉明（phentolamine）②長(zhǎng)效類。與受體結(jié)合牢固，且不易被兒茶酚胺競(jìng)爭(zhēng)，所以又稱為非競(jìng)爭(zhēng)性α受體阻滯藥，如酚芐明（phenoxybenzamine）第4頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一屬短效類α受體阻滯藥，是人工合成品，藥用其磺酸鹽。【體內(nèi)過(guò)程】口服生物利用度低，僅為注射給藥的20%。常作肌內(nèi)或靜脈注射，體內(nèi)迅速代謝和排泄，靜脈注射后2～5min起效，作用維持10～15min，口服30min后血藥濃度達(dá)到高峰，作用維持1.5h。酚妥拉明（phentolamine，立其丁，regitine）第5頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1．心血管系統(tǒng)（1）血管與血壓：阻斷α1受體，并可直接擴(kuò)張血管平滑肌，導(dǎo)致血管舒張，血壓↓，肺動(dòng)脈壓和外周阻力↓。（2）心臟：由于血管擴(kuò)張、血壓下降，反射性興奮心臟，還由于其阻斷了突觸前膜α2受體，使NA釋放↑，心率↑，心輸出量↑。偶致心律失常。2．其他★擬膽堿作用，使胃腸平滑肌張力增加；★擬組胺樣作用，使胃酸分泌增加，皮膚潮紅等。【藥理作用】第6頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1．外周血管痙攣性疾病如肢端動(dòng)脈痙攣性疾?。ɡ字Z病，Raynaud'sdisease）及血栓閉塞性脈管炎。2．防止組織壞死當(dāng)靜脈滴注NA發(fā)生外漏時(shí)，可用該藥10mg溶于10～20ml生理鹽水中，做局部浸潤(rùn)注射，防止組織壞死。3．嗜鉻細(xì)胞瘤

用于嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷、手術(shù)前的準(zhǔn)備以及手術(shù)過(guò)程中由于大量AD釋放，而驟發(fā)的高血壓危象?！九R床應(yīng)用】第7頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一4．抗休克

★擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈，外周阻力↓，心輸出量↑，可改善休克時(shí)的內(nèi)臟血液灌注，解除微循環(huán)障礙，★肺循環(huán)阻力↓，防止肺水腫的發(fā)生?！镒⒁猓河盟幥氨仨氀a(bǔ)足血容量，防止血壓過(guò)低；也可同時(shí)使用NA，防止血管過(guò)度擴(kuò)張，保留心臟的興奮性，增加心輸出量?！九R床應(yīng)用】第8頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一5．急性心肌梗死和頑固性充血性心力衰竭

解除心功能不全時(shí)小動(dòng)脈和小靜脈的反射性收縮，使外周血管阻力、心臟前、后負(fù)荷和左心室充盈壓↓，心輸出量↑，使肺水腫和全身性水腫得以改善。6.藥物引起的高血壓【臨床應(yīng)用】第9頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一★常見(jiàn)的不良反應(yīng)有低血壓，胃腸道平滑肌興奮所致的腹痛、腹瀉、嘔吐等擬膽堿樣作用以及胃酸過(guò)多誘發(fā)潰瘍病?！镉捎陟o脈給藥劑量過(guò)大可引起心率加快、心律失常、心絞痛和體位性低血壓，須緩慢注射或滴注?！镂秆住⑽甘改c潰瘍病、冠心病患者慎用。【不良反應(yīng)】第10頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一★口服僅20%～30%吸收，脂溶性高，大量分布于脂肪組織中貯存，靜脈注射1h后達(dá)最大效應(yīng)，12h排泄50%，故起效慢，但作用持久，能維持3～4天。★基本作用同酚妥拉明?！锍Ｒ?jiàn)的副作用有體位性低血壓、反射性心動(dòng)過(guò)速、心律失常及鼻塞；口服可引起惡心、嘔吐和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀如嗜睡、疲乏等。酚芐明（phenoxybenzamine，苯芐胺，dibenzyline）第11頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一哌唑嗪（prazosin）為人工合成品，選擇性阻滯α1受體，對(duì)腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜α2受體的阻滯作用很弱，降壓的同時(shí)不會(huì)引起NA的釋放增加而導(dǎo)致心率過(guò)快的現(xiàn)象，臨床用于治療高血壓（見(jiàn)第二十二章）。育亨賓（yohimbine）選擇性阻滯外周突觸前膜α2受體，無(wú)臨床使用價(jià)值，僅作為實(shí)驗(yàn)研究藥。第12頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一?是一類能選擇地與β受體結(jié)合，從而拮抗β受體效應(yīng)的藥物?！锔鶕?jù)對(duì)受體選擇性的不同，分為非選擇性β1、β2受體阻滯藥β1受體阻滯藥★按照有無(wú)內(nèi)在擬交感活性，分為有內(nèi)在擬交感活性藥物無(wú)內(nèi)在擬交感活性藥物第二節(jié)β-receptorantagonists（β-adrenoceptorblockingdrugs）第13頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一★口服自小腸吸收，由于脂溶性高低不同及通過(guò)肝臟時(shí)的首關(guān)消除等原因，生物利用度差異較大。如普萘洛爾、美托洛爾等口服容易吸收，而生物利用度低；吲哚洛爾、阿替諾爾生物利用度相對(duì)較高?！镏苄愿叩闹饕诟蝺?nèi)代謝，少量以原形從尿中排泄；而脂溶性小的主要以原形從腎臟排泄，如阿替洛爾、納多洛爾等?！镌擃愃幬锏陌胨テ诙鄶?shù)為3～6h，納多洛爾等少數(shù)藥物的半衰期可達(dá)10～20h。肝、腎功能不良者在應(yīng)用該類藥物時(shí)要調(diào)整劑量?！锟诜瑒┝科蛰谅鍫柕幕颊哐帩舛瓤上嗖?倍～25倍，故臨床應(yīng)用普萘洛爾必須注意劑量個(gè)體化，從小劑量開(kāi)始選擇【體內(nèi)過(guò)程】第14頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1．β受體阻滯作用（1）心血管系統(tǒng)：①阻斷心臟β1受體→心率↓，心收縮力↓，心輸出量↓，心肌耗氧量↓，心腔容積↑，★但不能對(duì)抗Ca2+、洋地黃和茶堿引起的心臟興奮★對(duì)正常人休息狀態(tài)時(shí)心臟的抑制作用較弱，但當(dāng)心臟交感神經(jīng)張力增高時(shí)（如運(yùn)動(dòng)或病理情況），則對(duì)心臟的抑制作用明顯?！铴率荏w阻滯藥還能延緩心房和房室結(jié)的傳導(dǎo)，延長(zhǎng)心電圖的P-R間期，延長(zhǎng)心房和房室結(jié)傳導(dǎo)時(shí)間【藥理作用】第15頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一②阻斷血管β2受體，加上心臟功能受到抑制，反射性興奮交感神經(jīng)，引起血管收縮和外周阻力增加，肝、腎和骨骼肌等血流量減少，但外周血壓基本不變。長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯藥，收縮壓和舒張壓則可明顯降低（見(jiàn)第二十二章）。【藥理作用】第16頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【藥理作用】（2）支氣管平滑?。鹤钄唳?受體，使支氣管平滑肌收縮，呼吸道阻力增加。這種作用對(duì)正常人表現(xiàn)較弱，而對(duì)支氣管哮喘的患者，可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。（3）代謝：抑制交感神經(jīng)興奮所引起的脂肪分解。普萘洛爾不影響正常人的血糖水平和胰島素降低血糖的作用，但能延緩使用胰島素后血糖水平的恢復(fù)，β受體阻滯藥往往還會(huì)掩蓋低血糖癥狀如心悸等，對(duì)某些有低血糖或有低血糖傾向的患者應(yīng)慎用或選用選擇性β1受體阻滯藥。（4）腎素：阻滯腎小球旁器細(xì)胞的β1受體，抑制腎素的釋放。第17頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一【藥理作用】2．內(nèi)在擬交感活性有的β受體阻滯藥與β受體結(jié)合后還有激動(dòng)交感神經(jīng)的效應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為intrinsicsympathomimeticactivity（

ISA）。該類藥物的內(nèi)在擬交感活性效應(yīng)通常較弱，被β受體阻滯作用掩蓋。當(dāng)臨床應(yīng)用ISA較強(qiáng)的藥物時(shí)，其抑制心臟和收縮支氣管作用一般較不具ISA的藥物弱。3．膜穩(wěn)定作用有些β受體阻滯藥具有降低細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性的作用。有資料證實(shí)，β受體阻滯藥對(duì)離體心肌細(xì)胞的膜穩(wěn)定作用在高于臨床有效濃度幾十倍時(shí)才能發(fā)揮，因此認(rèn)為這一作用在常用量時(shí)與其治療作用的關(guān)系不大。第18頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一1．心律失常對(duì)竇性心動(dòng)過(guò)速、全身麻醉藥或擬腎上腺素引起的過(guò)速型心律失常有效。2．心絞痛和心肌梗死對(duì)心絞痛有良好的療效。對(duì)心肌梗死，長(zhǎng)期應(yīng)用可降低復(fù)發(fā)和猝死率，用量比抗心律失常的劑量要大。3．高血壓對(duì)高血壓有良好的療效，伴有心率減慢。4．其他用于甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺危象時(shí)的激動(dòng)不安、心動(dòng)過(guò)速和心律失常等。普萘洛爾還可試用于偏頭痛、肌震顫、肝硬化的上消化道出血等的治療。噻嗎洛爾降低眼內(nèi)壓，可用于青光眼。【臨床應(yīng)用】第19頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一一般的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐和輕度腹瀉等消化道癥狀，停藥后迅速消失。偶見(jiàn)過(guò)敏、皮疹和血小板減少。1．心血管反應(yīng)為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為心臟抑制，如心肌收縮力↓，心率↓，心輸出量↓，冠脈血流量↓，心肌耗氧量↓↓、血壓↓等。2．誘發(fā)和加劇支氣管哮喘由于非選擇性β受體阻滯藥阻斷支氣管平滑肌上的β2受體，使支氣管痙攣，呼吸道阻力增加，可誘發(fā)或加重支氣管哮喘。而選擇性β1受體阻滯藥及具有內(nèi)在擬交感活性的藥物，一般不引起上述不良反應(yīng)，但對(duì)哮喘的患者仍應(yīng)慎用。【不良反應(yīng)】第20頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一3．反跳現(xiàn)象長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯藥可使受體上調(diào)，如突然停藥，可引起原病情加重，長(zhǎng)期用藥者應(yīng)逐漸減量后停藥。4．其他偶見(jiàn)眼-皮膚黏膜綜合征、幻覺(jué)、失眠和抑郁癥狀。

【禁忌癥】禁用于嚴(yán)重左室心功能不全、竇性心動(dòng)過(guò)緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘的患者。肝功能不良及心肌梗死患者慎用。【不良反應(yīng)】第21頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一等量的左旋和右旋異構(gòu)體的消旋品，僅左旋體有阻滯β受體的活性。一、β1、β2受體阻滯藥——普萘洛爾（propranolol，心得安）【體內(nèi)過(guò)程】口服首關(guān)消除率為60%～70%?？诜笱獫{高峰時(shí)間為1～3h，t1/2為2～5h，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)90%，易于透過(guò)血腦屏障和胎盤，也可分泌于乳汁中。主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物90%以上從腎臟排泄。不同個(gè)體口服相同劑量的普萘洛爾，血漿濃度相差可達(dá)20倍之多，因此，臨床用藥必須劑量個(gè)體化。第22頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一具有較強(qiáng)的β受體阻斷作用，對(duì)β1和β2受體的選擇性很低，沒(méi)有內(nèi)在擬交感活性。用藥后使心率減慢，心肌收縮力和排出量減低，冠脈血流量下降，心肌耗氧量明顯減少【藥理作用】【臨床應(yīng)用】用于心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等第23頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一是已知作用最強(qiáng)的β受體阻滯藥，無(wú)內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用。能減少房水的生成，降低眼內(nèi)壓，可用于青光眼。噻嗎洛爾（timolol，噻嗎心安）第24頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一★對(duì)β1受體有較強(qiáng)的選擇性阻滯作用，對(duì)β2受體阻滯作用較弱，所以增加呼吸道阻力作用較輕，但對(duì)哮喘患者仍需謹(jǐn)慎?！锇⑻媛鍫柕膖1/2和作用維持時(shí)間均較普萘洛爾和美托洛爾長(zhǎng)，臨床應(yīng)用每日口服1次★普萘洛爾和美托洛爾每日需2～3次。二、選擇性β1受體阻滯藥——阿替洛爾（atenolol，氨酰心安）和美托洛爾（metoprolol，美多心安）第25頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一口服個(gè)體差異大，容易受胃腸道內(nèi)容物的影響，血漿t1/2為4～6h，血漿蛋白結(jié)合率為50%。在肝內(nèi)迅速代謝，少量以原形從腎臟排泄。三、α、β受體阻滯藥——拉貝洛爾（labetalol，柳胺芐心定）第26頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期一?對(duì)α、β受體有明顯的阻斷作用。?對(duì)β1受體的阻滯作用是普萘洛爾的1/4，?對(duì)β2受體的阻滯作用是普萘