第十七章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化

第十七章藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝轉(zhuǎn)化第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一教學(xué)目的1、掌握藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系。2、熟悉藥物在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的概念、意義。3、了解影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素。第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一第一節(jié)

藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一一、藥物的體內(nèi)過程1、藥物的體內(nèi)過程：

是指藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化。吸收：消化道吸收：口腔黏膜、胃腸道非消化道吸收：注射、肺吸入、皮膚第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一

吸收后的藥物經(jīng)血液向個組織器官分布，在作用部位發(fā)揮藥物效應(yīng)或被代謝轉(zhuǎn)化，最終經(jīng)腎從尿中或經(jīng)膽從糞便中排出。其中：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)：指藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程。生物轉(zhuǎn)化：指代謝變化過程。消除：藥物的代謝和排泄的合稱。第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一2、藥物的體內(nèi)過程圖崩解-分散-溶解肝血液腎（片劑）（膠囊劑）（顆粒劑）（散劑）（液劑）糞中排泄（栓劑）膽汁代謝作用部位尿中排出（口含片）（吸入）（靜注）組織第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一二、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述1、藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念

（1）概念：藥物代謝轉(zhuǎn)化又名藥物的生物轉(zhuǎn)化，是指體內(nèi)正常不應(yīng)有的外來有機(jī)化合物（包括藥物或毒物等）在體內(nèi)進(jìn)行的代謝轉(zhuǎn)化。第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一非營養(yǎng)物質(zhì)內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、

藥物、毒物等

生物轉(zhuǎn)化的概念更為廣泛，針對所有非營養(yǎng)物質(zhì)。第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一（2）藥物代謝轉(zhuǎn)化的結(jié)果

大多數(shù)轉(zhuǎn)化為毒性或藥理活性較小、水溶性較大而易于排泄的物質(zhì)；有的經(jīng)過初步轉(zhuǎn)化，其毒性或藥理活性不變或比原來更大；有的經(jīng)轉(zhuǎn)化溶解度反而變小。第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一2、藥物代謝轉(zhuǎn)化的部位

主要在肝進(jìn)行；也有的在肺、腎、腸腸粘膜等處進(jìn)行。3、藥物代謝酶（1）催化藥物在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的酶系稱為藥物代謝酶。（2）細(xì)胞定位：主要在肝細(xì)胞微粒體，其次是細(xì)胞可溶性部分，也有少數(shù)是在線粒體進(jìn)行。第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一4、藥物代謝的研究方法

與一般正常代謝的研究方法類似，有臨床觀察、動物整體實(shí)驗(yàn)、離體實(shí)驗(yàn)等。

不同途徑給藥→從血、尿、膽汁、組織、糞便等取樣→分離、鑒定代謝轉(zhuǎn)化藥物。整體動物實(shí)驗(yàn)：第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一離體實(shí)驗(yàn)：

利用組織切片、勻漿、細(xì)胞微粒體等→適當(dāng)條件與藥物保溫→分離、鑒定代謝產(chǎn)物。代謝組學(xué)第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系（重點(diǎn)）

大多數(shù)藥物進(jìn)入人體后為非極性化合物（脂溶性），不易由腎小球?yàn)V出，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化增加溶解性。反應(yīng)類型：第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解（增加親水性）第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（增強(qiáng)水溶性）RHROHR-O-SO3HR-O-CH3R-O-GA

第一相反應(yīng)

第二相反應(yīng)第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一（一）藥物代謝第一相反應(yīng)1、氧化反應(yīng)類型、酶系和作用機(jī)制（1）微粒體藥物氧化酶系：其催化反應(yīng)類型有：1）羥化：分為芳香族環(huán)上和側(cè)鏈羥基的羥化，以及脂肪族烴鏈的羥化。如：CH3CONH-

［O］CH3CONH--OH乙酰苯胺乙酰氨基酚第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一

注：①許多致癌物本身并沒有致癌作用，但由于在體內(nèi)的羥化而成為致癌物，如

3，4苯吡、甲基膽蒽、黃曲霉毒素。第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一②與上述羥化酶不同的是，肝細(xì)胞可溶性部分含有非常活躍的醇脫氫酶及醛脫氫酶可催化醇類氧化成醛，再生成酸。ROHRCHORCOOH醇脫氫酶醛脫氫酶第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一2）脫烴基：可分為N-脫烴基、O-脫烴基和

S-脫烴基。①N-脫烴基是將仲胺或叔胺脫烴基生成伯胺和醛。②O-脫烴基是將醚或酯類脫烴基生成酚和醛。③S-脫烴基是將硫烴基轉(zhuǎn)化為巰基和醛。RXCH2R’［RXCHR’］O=CHR’+RXH

X=O,N,SOHX=O,N,S第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一S-脫烴基O-脫烴基O-脫烴基第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一3）脫氨基：主要作用于不被胺氧化酶作用的胺類物質(zhì)。R2CHNH2R2C（OH）NH2R2C=OR2C=NHR2CNOHR2CO［O］［O］-NH3-H2O+H2O-NH2OH第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一4）S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一5）N-氧化和羥化：如三甲胺的N-氧化和苯胺、非那西汀、2-乙酰氨基芴的N-羥化。C6H5NH2C6H5NHOH［O］6）脫硫代氧：如有機(jī)磷殺蟲藥對硫磷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性更強(qiáng)的對氧磷。第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一（2）微粒體藥物氧化酶作用機(jī)制（重點(diǎn)）①催化上述藥物氧化反應(yīng)的酶系存在于肝細(xì)胞光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體），稱為藥物氧化酶系。第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一藥物氧化酶系其特點(diǎn)是：

能激活分子氧，使其中一個氧原子參入到底物分子中（又稱單加氧酶或羥化酶），而另一個氧原子被NADPH還原為水。即一個氧分子發(fā)揮了兩種功能，故又稱混合功能氧化酶。第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一

DH+O2+NADPH+H+

DOH+NADP++H2O特點(diǎn)：能直接激活O2

DOH

H2O加單氧酶(混合功能氧化酶)O2第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一

黃曲霉素B1經(jīng)加單氧酶作用生成的黃曲霉素2,3環(huán)氧化物，可與DNA分子中的鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變，成為原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險因素。第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一②藥物氧化酶系的組成成分：細(xì)胞色素P450：簡稱P450

，已知有四種以上，為含鐵卟啉輔基的蛋白質(zhì)，屬b族細(xì)胞色素。以P450

2+-CO在450nm有強(qiáng)吸收峰而得名。能與氧直接作用，且與一種含非血紅素鐵（NHI）和硫的鐵硫蛋白結(jié)合成復(fù)合體。第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶：屬黃素酶類，以FP1表示，輔基為FAD。作用是：催化NADPH和P450之間的電子傳遞。NADH-細(xì)胞色素b5還原酶系：也屬黃素酶，以FP2表示，作用是：催化NADH和b5

之間的電子傳遞。第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一123445678NADPH細(xì)胞色素P450還原酶2e2eeCytb5FP2NADH+H+NADH-Cytb5還原酶系2H+第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一（3）其他氧化酶系1）單胺氧化酶：該酶存在于線粒體中，催化胺類氧化為醛及氨。RCH2NH2R

CH=NH

RCHO+NH3［O］H2O第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一2）醇和醛氧化酶：此類酶在胞漿和線粒體中，可氧化醇為醛，醛再經(jīng)氧化成酸。乙醇乙醛乙酸甲醇甲醛甲酸TCA高毒性ADHALDHALDH活性影響飲酒第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一

肝細(xì)胞中的主要還原酶類是醛酮還原酶和偶氮或硝基化合物還原酶。

醛酮還原酶催化酮基或醛基還原為醇。酶系存在于細(xì)胞可溶部分。2、還原反應(yīng)第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一-NO2-NO-NHOH-NH2-N=N--N-N--NH22硝基苯亞硝基苯苯胲苯胺

偶氮苯苯胺

偶氮或硝基化合物還原酶分別催化偶氮化合物與硝基化合物從NADPH接受氫，還原成相應(yīng)的胺類。酶系主要存在于肝線粒體。第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一3、水解反應(yīng)微粒體和胞液中有酯酶、酰胺酶、及糖苷酶，可水解各種酯鍵、酰胺鍵及糖苷鍵，使相應(yīng)的化合物水解，水解產(chǎn)物通常還需進(jìn)一步反應(yīng)，以利排出體外。酶系多存在于微粒體。OCOCH3-COOHOH-COOHOH-COOH葡萄糖醛酸苷等結(jié)合產(chǎn)物排出OH酯酶乙酰水楊酸（阿司匹林）水楊酸羥基水楊酸第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一（二）藥物代謝第二相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）結(jié)合反應(yīng)：是指藥物或其初步（第一相反應(yīng)）代謝物與內(nèi)源結(jié)合劑的結(jié)合反應(yīng)，由相應(yīng)的基團(tuán)轉(zhuǎn)移酶催化。結(jié)合劑有：葡萄糖醛酸、硫酸鹽、乙?；瘎?、甲基化劑和氨基酸等。其中：葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)→UDPGA

硫酸鹽結(jié)合反應(yīng)→PAPS

乙酰化結(jié)合反應(yīng)→乙酰輔酶A

甲基化結(jié)合反應(yīng)→SAM第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)——最普遍※

葡萄糖醛酸基的直接供體：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸

(UDPGA)

2NAD+2NADHUDPG脫氫酶H2O第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)：－OH＋UDPGA－OGA

＋UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶苯--葡萄糖醛酸苷－COOH

＋UDPGA－COOGA+UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶苯甲酰--葡萄糖醛酸苷N-羥基乙酰氨基芴結(jié)合GA后致癌作用更強(qiáng)苯酚苯甲酸※催化酶：葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT)第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一2、硫酸結(jié)合反應(yīng):

各種醇、酚和芳香胺類均可在硫酸轉(zhuǎn)移酶催化下與硫酸結(jié)合。硫酸供體來自PAPS。HOOHO3SOO+PAPS+PAP雌酮雌酮硫酸酯類固醇化合物只能在肝中與硫酸結(jié)合第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一PAPS：活性硫酸根

3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸（3'-phospho-adenosine-5'-phospho-sulfate）作用：參與硫酸酯的生成參與硫酸化氨基糖生成第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一激素的滅活

(inactivationofhormone)激素在肝中轉(zhuǎn)化、降解或失去活性的過程。滅活方式：

水溶性激素－內(nèi)吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞

脂溶性激素－與GA、PAPS等結(jié)合

滅活過程對H作用的長短、強(qiáng)度有調(diào)控作用補(bǔ)充第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一

肝細(xì)胞胞液中含有乙酰轉(zhuǎn)移酶，催化乙?；D(zhuǎn)移到芳香族胺化合物。例如，抗結(jié)核病藥物異煙肼經(jīng)乙?；セ钚?，大部分磺胺類藥物在肝內(nèi)也通過這種形式滅活。3、乙?；Y(jié)合反應(yīng):

第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一4、甲基化反應(yīng)：體內(nèi)一些胺類和藥物可在肝細(xì)胞胞液和微粒體中通過甲基化滅活。

S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基的供體。N-CONH2+SAMN-CONH2CH3甲基轉(zhuǎn)移酶尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基結(jié)合在O原子上：兒茶酚的甲基化甲基結(jié)合在N原子上：腎上腺素的甲基化甲基結(jié)合在S原子上：巰基乙醇的甲基化S-腺苷同型半胱氨酸+第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一5、氨基酸結(jié)合反應(yīng)

谷胱甘肽在肝細(xì)胞胞液谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的催化下，可與許多鹵代化合物結(jié)合，生成含GSH的結(jié)合產(chǎn)物，進(jìn)而生成硫醚氨酸隨尿排出。（1）谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)：氨基酸結(jié)合劑有：甘氨酸、半胱氨酸或谷胱甘肽、絲氨酸、谷氨酰胺、鳥氨酸、賴氨酸等。第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一（2）甘氨酸結(jié)合反應(yīng)：甘氨酸在肝細(xì)胞線粒體?；D(zhuǎn)移酶的催化下可與含羧基的化合物結(jié)合。膽酸和脫氧膽酸可與甘氨酸或牛黃酸結(jié)合，生成結(jié)合膽汁酸。反應(yīng)步驟與上述相同。-COOH-CO~SCOA+ADP+Pi-CO~SCOA+H2N-CH2COOH-CONHCH2COOH＋COASH+ATP第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一6、硫氰化物的生成CN—在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為CNS—。CN—+S2O32—CNS—+SO32—硫氰酸酶S2O32—由含硫氨基酸代謝產(chǎn)生。毒性大毒性小第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一第二節(jié)

影響藥物代謝轉(zhuǎn)化的因素第46頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一一、藥物相互作用（一）某種藥物加速其他藥物的代謝轉(zhuǎn)化

——藥物代謝的誘導(dǎo)劑（1）作用機(jī)理：刺激誘導(dǎo)藥物代謝酶的生成（2）藥理意義：加強(qiáng)藥物的代謝轉(zhuǎn)化，使其活性或毒性降低，促進(jìn)其排除及滅活。第47頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一（3）常見的藥物代謝誘導(dǎo)劑：鎮(zhèn)靜催眠藥（巴比妥）、麻醉藥（乙醚）、抗風(fēng)濕藥（氨基比林）、中樞興奮藥、安定藥、降血糖藥、甾體激素致癌劑（3-甲基膽蒽）等。機(jī)制：刺激藥物代謝的誘導(dǎo)酶的生成。（4）舉例：巴比妥GST生成膽紅素代謝和排出。巴比妥促使非那西汀羥化成毒性更大的物質(zhì)，故兩者不能合用。預(yù)防膽紅素血癥第48頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一（二）藥物代謝的抑制劑許多化合物可以抑制某些藥物的代謝，這些化合物被稱為藥物代謝的抑制劑。1、藥物抑制另外藥物的代謝轉(zhuǎn)化：氯霉素、異煙肼肝藥酶巴比妥苯妥英鈉甲苯磺丁脲單胺氧化酶抑制劑活性毒性酪胺苯丙胺左旋多巴擬交感胺升壓毒性第49頁，共55頁，2023年，2月20日，星期一2、非藥用化合物抑制藥物的代謝沒食子酚O-轉(zhuǎn)甲基酶