鈀催化反應(yīng)匯總課件

有機合成反應(yīng)第九章

鈀催化反應(yīng)中的人名反應(yīng)Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)Kumadacross-couplingreactionKumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)一、背景（Background）在1970年代，好大一部分的注意力集中在反應(yīng)活性較差的烯基和芳基鹵化物的過渡金屬催化的C-C成鍵反應(yīng)上面。1972年，M.

Kumada和R.

J.

P.

Corriu各自獨立的發(fā)現(xiàn)芳基或烯基鹵化物與格氏試劑在Ni-膦配合物存在下進行立體選擇性的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。在接下來的幾年時間里，Kumada探索了反應(yīng)的適用性和局限性。后來，這個反應(yīng)就命名為Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)。由于Ni催化劑只對格氏試劑有效，而排斥了用途極廣的有機鋰試劑，因而，有開發(fā)了各種各樣的Pd催化劑。Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)二、Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點1、在Ni催化的反應(yīng)里，催化活性很大程度取決于膦配體的特性，有以下趨勢：

Ni(dppp)Cl

>

Ni(dppe)Cl

>

Ni(PR

)

Cl

~223

22Ni(dppb)Cl2；2、及時有-H的sp

的3烷基格氏試劑也能順利地進行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，而不發(fā)生-H消除反應(yīng)；3、用仲烷基格氏試劑，仲烷基傾向于異構(gòu)化成伯烷基。異構(gòu)化取決于膦配體的堿性以及芳基鹵代物的特性；Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)二、Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點（續(xù)）4、使用配體dppf會一定程度上減慢-H消除，加速還原消除，因此，可以使仲烷基格氏試劑在反應(yīng)中不發(fā)生異構(gòu)化；5、氯代芳香化合物反應(yīng)很順利，即使是氟苯也能堿性Ni催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)；6、偶聯(lián)反應(yīng)具有立體選擇性，起始的烯基鹵代物的立體化學(xué)保持；Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)二、Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點（續(xù)）7、Pd催化的過程具有更好的化學(xué)選擇性和立體選擇性，而且比Ni催化具有更廣的碳負離子的適用性。但是Pd催化只能用芳基溴和芳基碘，芳基氯不反應(yīng)；8、最常用的是格氏試劑和有機鋰試劑。然而用有機鈉、有機銅、有機鋁、有機鋅、有機鋯、有機硼等化合物也是可以的；9、有機鋰更普遍，因為有許多方法可以制備，甚至烴的直接鋰化；10、堿敏感的官能團不適合，因為格氏試劑和有機鋰都是很強的堿。但是有機鋅(Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng))可以。Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)三、Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)的改進副反應(yīng)不多，偶爾能分離到一些自偶聯(lián)(homo-coupling)和還原產(chǎn)物，但是用以下方法可以避免：1、有機鋰試劑要盡可能加得慢一點。加快了會對烯基溴代物鋰化，接著重排形成炔鋰，從而導(dǎo)致收率降低；2、Pd(0)催化劑的純度要好，才能保證好的活性；3、不要加過量的試劑。Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)四、機理（Mechanism）Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)五、應(yīng)用（Application）Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)一、背景（Background）1976年，

C.

Eaborn等人報道了第一個鈀催化的有機錫(

organotin

,organostannane

)

化合物的反應(yīng)。一年之后的

1977

年

，

M.

Ko和

T.

Migita

報道

了過渡金屬催化的有機錫化合物與芳基鹵代物及酰鹵之間的C-C鍵成鍵反應(yīng)。1978年的時候，J.

K.

Stille應(yīng)用有機錫化合物合成酮，反應(yīng)條件比Kosugi報道的條件溫和得多，收率也顯著提高。在20世紀(jì)80年代早期，Stille是應(yīng)用這一方法的先驅(qū)。應(yīng)用Pd(0)催化在有機錫化合物和有機親電試劑之間交叉偶聯(lián)生成新的C-C單鍵的反應(yīng)就稱為Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)(crosscoupling)。Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)二、Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點作為反應(yīng)前體(precursor)的有機錫化合物有許多優(yōu)點：1、可以容許很多的官能團；2、不像許多活潑的金屬有機化合物，有機錫化合物對水和氧不太敏感；3、可以很方便地制備、分離、儲存；4、但是，有機錫化合物的缺點是毒性，還有就是反應(yīng)產(chǎn)物中很少量的(trace)有機錫副產(chǎn)物很難完全除去。Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)二、Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點（續(xù)）在過去的二十多年的時間里，Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)成為有機化學(xué)中最有效的合成手段之一，在許多合成化學(xué)領(lǐng)域中能找到它的應(yīng)用。實際上，Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)的成功很大程度上應(yīng)該歸功于這個方法所體現(xiàn)的溫和條件。在這樣溫和的條件下，能夠兼容許多官能團，比如：羧基、酰胺、酯基、硝基、醚、胺、羥基、酮基、甲酰基(醛基)，兩個反應(yīng)底物的立體化學(xué)也都不受影響。催化劑中的金屬除了Pd之外，發(fā)現(xiàn)Mn、Ni和Cu也可以催化這個反應(yīng)。使用催化劑量的錫也有報道。Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)三、Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)的局限性伴隨Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)的主要副反應(yīng)是有機錫試劑的氧化自偶聯(lián)，以及在較劇烈反應(yīng)條件下，烯丙基和(Z)-烯烴基團部分有可能發(fā)生雙鍵的遷移和異構(gòu)化。Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)四、機理（mechanism）盡管詳細的機理仍存在一些爭論(debate)，早在1979年，就用芐基鹵代物和芳基鹵代物的Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)提出了催化循環(huán)(catalytic

cycle)

。催化循環(huán)包含三步：

1)

氧化加成

(oxiaddition)

；

2)

轉(zhuǎn)金屬化

(

transmetallation

)

；

3)elimination)。有效的催化劑一般認為是原位生成的14電子的Pd(0)配合物。經(jīng)常使用的是Pd(0)催化劑，比如，Pd(PPh

)

和3

4Pd(dba)

，有加配體的也有不加配體的。然而，Pd(II)配合物，2如

Pd(OAc)

、

PdCl

(MeCN)

、

(PdCl

(PPh

)22223也經(jīng)常用作催化劑的前體(precursor)，而實際上，起催化作用的仍是Pd(0)物種，Pd(II)被有機錫化合物或者先加進去的配體還原了。在催化循環(huán)中，轉(zhuǎn)金屬化是rds。有機錫試劑上的官能團對轉(zhuǎn)金屬化的速度大致上：炔基>

乙烯基

>

芳基

>

烯丙基

~

芐基>>烷基。因為烷基的遷移速度慢，因此可以用三丁基錫和三甲基錫試劑。Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)五、應(yīng)用Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)一、背景（Background）1979

年，A.

Suzuki

和

N.

Miyaura

報道

了

Pd

催化的1-烯基硼化合物和芳基鹵代物立體選擇性地合成芳基化的(E)-烯烴。Pd

催化有機硼化合物與有機氯化物或三氟甲磺酸酯

(

triflaOTf)之間的交叉偶聯(lián)形成新的C-C鍵的反應(yīng)就稱為Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)。這是當(dāng)前非常有效并且通用的C-C成鍵的合成方法。Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)二、Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)點(advantages)1、條件溫和；2、許多硼酸(boronicacid)化合物有售；3、生成的無機副產(chǎn)物容易除去，反應(yīng)適用于工業(yè)規(guī)模的工藝；4、硼酸是環(huán)境安全的，相比有機錫化合物毒性極??；5、底物能包容許多官能團，不怕水；6、交叉偶聯(lián)反應(yīng)通常具有立體選擇性和區(qū)域選擇性；7)

sp3

-

雜化

(hybridized)

烷基硼也能夠用

B-

烷基的

Suzuki-交叉偶聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)。Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)三、Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的缺點（disadvantage）1、芳基鹵代物通常反應(yīng)較慢；2、由于溶劑溶解的氧導(dǎo)致自偶聯(lián)的副產(chǎn)物；3、經(jīng)常會有和膦偶聯(lián)的稱為生成；4、由于反應(yīng)必須有堿存在才能進行，因此，光學(xué)活性的稱為可能出現(xiàn)消旋(racemization)，或者發(fā)生Aldol縮合副反應(yīng)。Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)四、Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的改進Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的改進包括：開發(fā)催化劑，使得不反應(yīng)的芳基鹵代物也能偶聯(lián)；改善含sp3-雜化的烷基鹵化物的反應(yīng)；使用烷基、烯基、芳基和炔基的三氟硼酸酯替代硼酸。Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)五、機理（Mechanism）Suzuki交叉偶聯(lián)的反應(yīng)機理和其他幾個交叉偶聯(lián)反應(yīng)很像，有四個清楚的步驟：1)有機鹵化物對Pd(0)的氧化加成形成Pd(II)物種；2)Pd上的陰離子和堿的陰離子交換(metathesis)；3)Pd(II)和烷基硼配合物之間的轉(zhuǎn)金屬化(transmetallation)；4)還原消除形成新的C-C單鍵，并再生Pd(0)催化劑。盡管有機硼酸不與Pd(II)配合物發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化，但硼酸的配合物很快發(fā)生這樣的轉(zhuǎn)金屬化。B原子和陰離子發(fā)生的第四個配鍵增加了烷基的親核性，從而加速了和Pd(II)的轉(zhuǎn)金屬化步驟。空間位阻非常大(bulky)而且富電子的配體(比如P(t-Bu)

)增加了一些活3性很差的芳基氯代物從而加速了氧化加成步驟。Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)六、應(yīng)用（Application）Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)Sonogashiracross-couplingReactionSonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)一、背景（Background）1975

年

的時候，

K.

Sonogashira

及其

合作者報道了在催化量Pd(PPh

)

Cl

和CuI作用下，由乙炔氣體與芳基碘化物或溴乙烯3

22在溫和的條件下合成對稱的取代炔烴。同一年，

R.

F

.

Heck

和L.

Cassar

的

研究小組各自獨立報道了類似的

Pd

催化過程是他們不用Cu助催化劑，反應(yīng)條件也劇烈得多。端炔和芳基及乙烯基鹵化物之間用Cu-Pd催化交叉偶聯(lián)形成烯炔(enyne)的反應(yīng)就稱為Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)，它也可以看作是Castro-Stephens偶聯(lián)反應(yīng)的催化版本。Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)二、Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點1、交叉偶聯(lián)反應(yīng)在室溫或稍高于室溫的溫度下進行，這比Castro-Stephens偶聯(lián)的反應(yīng)條件要溫和得多，是一大優(yōu)點；2、使用催化量的Cu助催化劑，可以避免極易爆炸的炔銅(搖晃就可能引起爆炸)的處置；3、Cu(I)化合物可以用市售的CuI或CuBr，通常用底物的0.5-5mol%的助催化劑量；4、最好的Pd催化劑是Pd(PPh

)

Cl

orPd(PPh

)

；3

223

45、溶劑和試劑不需要嚴格干燥，然而，為了保持Pd催化劑的活性，溶劑的脫氧是必需的；Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)二、Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點（續(xù)）6、通常堿也同時用作溶劑，偶爾也用一個助溶劑；7、不論實驗量的大小，反應(yīng)總是進行得很好；8、偶聯(lián)反應(yīng)是立體選擇性的，底物的立體化學(xué)在產(chǎn)物中保持；9、鹵代物的反應(yīng)活性順序：I≈

OTf>Br>>

Cl；10、碘和溴的活性差異相當(dāng)大，因此在溴存在下，仍選擇性地與碘反應(yīng)；Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)二、Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點（續(xù)）11、芳基和乙烯基鹵代物能包容幾乎所有的官能團。而底物炔如果帶有共軛的拉電子基團(R

=CO

Me)將得到Michael加成產(chǎn)物；而炔丙基(propargylic)型的底物帶有拉電子的基團(R

=CH

CO

Me或NH

)將重排成丙二烯(聯(lián)烯，allenes)；22222212、由于反應(yīng)底物可以帶有很多的官能團，因此Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)適合于全合成中的一些復(fù)雜的中間體。

sp

-C

的鹵化物2sp-C金屬衍生物之間的交叉偶聯(lián)也在其他的反應(yīng)中有廣泛的應(yīng)用，比如，Negishi

-,

Stille

-,

Suzuki-,

和Kumada等的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。為了更好的調(diào)節(jié)官能團的因素，Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)可能是Sonogashira反應(yīng)最好的另一種選擇。Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)三、Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的局限性1、芳基鹵化物和空間位阻大的底物活性差，需要更高的反應(yīng)溫度；2、而在更高的反應(yīng)溫度下，端炔會發(fā)生副反應(yīng)。Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)四、機理（Mechanism）Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)也是氧化加成－還原消除機理。然而，催化物種的結(jié)構(gòu)和CuI催化劑的真正作用仍然不是很清楚。反應(yīng)從炔底物或額外的膦配體還原Pd(II)配合物產(chǎn)生配位不飽和的Pd(0)物種開始。芳基或乙烯基鹵化物對Pd(0)氧化加成，接著和Cu(I)-炔配合物發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化，最后還原消除得到偶聯(lián)產(chǎn)物以及產(chǎn)生Pd(0)物種，從而完成催化循環(huán)。Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)五、應(yīng)用（Application）Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)NegishiCross-CouplingReactionNegishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)一、背景（Background）1972年，自從發(fā)現(xiàn)Ni-催化的烯基和芳基鹵化物與格氏試劑的偶聯(lián)反應(yīng)(Kumada交叉偶聯(lián))以來，很顯然改進工藝中官能團的包容能力就成了這個領(lǐng)域的熱門研究課題，主要是針對電正性太強的有機鋰試劑和格氏試劑進行的改進。1976年，E.Negishi及其合作者報道了立體選擇性的Ni催化的通過烯基鋁和烯基或芳基鹵化物之間成功實現(xiàn)了第一個烯－烯和烯－芳基交叉偶聯(lián)反應(yīng)。Negishi之后的深入研究表明，更好的結(jié)果(反應(yīng)速度、收率和立體選擇性)是用Pd(0)催化有機鋅試劑獲得的。Pd-或Ni-催化有機鋅試劑與芳基、烯基或炔基鹵化物之間實現(xiàn)立體選擇性的交叉偶聯(lián)反應(yīng)就稱為Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)。Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)二、Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點1、Ni-和Pd的膦配合物都能很好地催化這個反應(yīng)。Pd催化劑更好一些，表現(xiàn)在反應(yīng)收率高一些，更好的立體選擇性，對反應(yīng)底物的官能團的包容能力更強一些。2、起作用的催化劑是相對不穩(wěn)定的Ni(0)-和Pd(0)-配合物，但是它們可以從較穩(wěn)定的Ni(II)-和Pd(II)-配合物原位還原，還原劑可以用2當(dāng)量的DIBAL-H或n-BuLi；3、在一定的條件，沒有過渡金屬的情況下有機鋅試劑不和烯基鹵化物反應(yīng)；4、最常用的配體是PPh

，但是其他一些非手性的和手性的配體3用得也很好；Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)二、Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點（續(xù)）5、有機鋅試劑可以通過幾種方法制備。有機鹵化物直接和金屬鋅或活化的金屬鋅反應(yīng)；有機鋰試劑或格氏試劑和鹵化鋅(ZnX

)反應(yīng)。26、有機鋅試劑能包容很多的官能團，比Kumada交叉偶聯(lián)反應(yīng)所采用的有機鋰和格氏試劑中的官能團要多得多；7、有機鋅試劑其他的優(yōu)點還有：高反應(yīng)活性、高區(qū)域選擇性、高立體選擇性、底物適用范圍廣、應(yīng)用性強、副反應(yīng)少，幾乎沒有毒性；8、Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)幾乎涵蓋了所有的C(sp2)-C(sp

)的反應(yīng)，2同時，C(sp

)-C(sp)和C(sp

)-C(sp

)的交叉偶聯(lián)也是熟知的；223Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)二、Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)的特點（續(xù)）9、除了有機鋅試劑外，有機鋁和鋯(Zr)試劑也是可以的；10、如果有機鋁試劑和有機鋯試劑反應(yīng)活性不夠，則可以向體系內(nèi)加入鋅鹽，這樣就成了一個雙金屬催化體系；11、在多種有機金屬試劑(Al,

Zr,

B,

Sn,

Cu,

Zn)，有機鋅試劑是Pd催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)中最活潑的，不需要添加劑(additive)推進反應(yīng)，而比如現(xiàn)在用途最廣泛的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)要加堿。Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)三、Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)的局限性1、炔丙基鋅試劑的交叉偶聯(lián)結(jié)果不好，但是高炔丙基鋅試劑可以；2、仲和叔烷基鋅試劑會發(fā)生異構(gòu)化，但是伯烷基、芐基鋅試劑能得到滿意的結(jié)果；3、因為有機鋅試劑的高反應(yīng)活性，因而不像活性較差的有機錫試劑能發(fā)生

CO

插入

(insertion)

反應(yīng)

(

參見

carbonycross-coupling).Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)四、機理（Mechanism）Negishi交叉偶聯(lián)反應(yīng)五、應(yīng)用（Application）Heck反應(yīng)HeckreactionHeck反應(yīng)一、背景（Background）1970

年代早期，

T.

Mizoroki

和

R.

F.

Heck

各自獨立發(fā)現(xiàn)芳基芐基以及苯乙烯基(styryl)鹵化物與烯烴化合物在Pd(0)和位阻的胺以及較高的溫度下生成芳基、芐基以及苯乙烯基取代的烯烴?，F(xiàn)在，Pd催化的烯烴的芳基化或烯基化反應(yīng)就命名為Heck反應(yīng)。自從Heck反應(yīng)發(fā)現(xiàn)之日起，它就成了有機合成領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的催化C-C成鍵反應(yīng)之一。Heck反應(yīng)二、Heck反應(yīng)的特點1、從單取代的烯烴制備雙取代的烯烴最好的方法之一；2、烯烴底物上的取代基的電荷性質(zhì)對反應(yīng)影響有限，不論給電子基團或拉電子基團都可以。但是總的來說，烯烴缺電子的反應(yīng)收率高一些；3、烯烴底物能包容很多的官能團：酯、醚、羧酸、腈、酚、雙烯等，都能起很好的偶聯(lián)反應(yīng)，但是烯丙醇傾向于重排；4、反應(yīng)速度明顯地受到烯烴底物上的取代基的數(shù)量的影響，取代基多的烯烴進行Heck反應(yīng)的速度慢；Heck反應(yīng)二、Heck反應(yīng)的特點（續(xù)）5、非對稱的烯烴，比如端烯，Heck反應(yīng)主要在取代基少的C上；6、芳基或乙烯基部分上的X基團非常重要，反應(yīng)速度按下面的順序：I>Br~OTf>>Cl；7、大多數(shù)情況下，R

基團是芳基、雜芳基、烯基、芐基，少數(shù)1情況可以是烷基，而且要求烷基不能有-H，而所有的這些基團可以是富電子的也可以是拉電子的；Heck反應(yīng)二、Heck反應(yīng)的特點（續(xù)）8、有效的Pd催化劑通常是用前催化劑(precatalyst)，比如，Pd(OAc)

，Pd(PPh

)

，在反應(yīng)體系原位生成。反應(yīng)需要加入23

4單齒的(monodentate)或雙齒的(bidentate)配體以及堿；9、反應(yīng)對水不敏感，而且溶劑也不需要徹底脫氧；10、Heck反應(yīng)是立體選擇性的，因為Pd配合物對烯烴的遷移插入和-H消除都是同面(syn)的立體化學(xué)。Heck反應(yīng)三、Heck反應(yīng)的缺點(drawback)1、底物不能有-H，否則有機Pd衍生物很快會發(fā)生-H消除得到烯烴；2、芳基氯化物不總是好的底物，因為反應(yīng)速度太慢。Heck反應(yīng)三、Heck反應(yīng)的改進(modification)1、Heck反應(yīng)的不對稱版本；2、分子內(nèi)的Heck反應(yīng)同時生成四個立體中心；3、用水作溶劑，用水溶性的催化劑；4、多相的Pd/C催化劑Heck反應(yīng)五、Heck反應(yīng)的機理Heck反應(yīng)的確切機理尚未完全清楚，條件的改變，機理也發(fā)生變化。圖示的是簡化的機理過程。先生成活化的Pd(0)，rds是Pd(0)對C-X鍵的氧化加成。通過對實驗現(xiàn)象的仔細研究，分別提出途徑陰離子的、陽離子的、或者中性的有效物種的不同機理。Heck反應(yīng)Heck反應(yīng)六、應(yīng)用（Application）Buchwald-Hartwig交叉偶聯(lián)反應(yīng)Buchwald-Hartwigcross-couplingBuchwald-Hartwig交叉偶聯(lián)反應(yīng)一、背景（Background）在化學(xué)計量的堿存在下，直接Pd催化的芳基鹵代物或三氟甲磺酸酯與胺