沈陽藥科大學(xué)藥劑學(xué)固體制劑

沈陽藥科大學(xué)藥劑學(xué)固體制劑第1頁/共124頁第一節(jié)

概

述

片劑──→崩解（裂碎成小顆粒）──→藥物從小顆粒中溶出──→胃腸液中的藥物溶液──→藥物從胃腸粘膜吸收進(jìn)入血液循環(huán)──→分布于各個(gè)組織器官──→發(fā)揮治療作用第2頁/共124頁對(duì)于片劑和多數(shù)固體劑型（如散劑、膠囊劑等）來說，下述Noyes－Whitney方程可說明劑型中藥物溶出的規(guī)律。Noyes－Whitney方程的形式是：dC/dt=kSCs（4-1）式中：dC/dt──溶出速度；k──溶出速度常數(shù)；S──溶出質(zhì)點(diǎn)暴露于介質(zhì)的表面積；Cs──藥物的溶解度。第3頁/共124頁①可采用藥物微粉化的方法來增加表面積S，從而加快藥物的溶出速度。

②制備研磨混合物③制成固體分散物：④吸附于“載體”后壓片第4頁/共124頁第二節(jié)

散

劑

散劑（Powders）系指一種或數(shù)種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑，可外用也可內(nèi)服，其分類有如下三種方法：①按組成藥味多少來分類，可分為單散劑與復(fù)散劑；②按劑量情況來分類，可分為分劑量散與不分劑量散；③按用途來分類，可分為溶液散、煮散、吹散、內(nèi)服散、外用散等。第5頁/共124頁散劑具有以下一些特點(diǎn)：①粉碎程度大，比表面積大、易于分散、起效快；②外用覆蓋面積大，可以同時(shí)發(fā)揮保護(hù)和收斂等作用；③貯存、運(yùn)輸、攜帶比較方便；④制備工藝簡單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用。第6頁/共124頁散劑的制備

物料前處理→粉碎→過篩→混合→分劑量→質(zhì)量檢查→包裝儲(chǔ)存第7頁/共124頁粉碎與過篩

（1）研缽一般用瓷、玻璃、瑪瑙、鐵或銅制成，（2）球磨機(jī)在不銹鋼（或陶瓷）制成的圓筒內(nèi)，裝有直徑不同的鋼球（或瓷球），當(dāng)電機(jī)轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，這些鋼球（或瓷球）正好能從最高位置落下，使藥物手受到強(qiáng)烈的撞擊和研磨從而被粉碎，故而將這種粉碎機(jī)械稱為球磨機(jī)。第8頁/共124頁

（3）流能磨（Fluid-energymills）流能磨系利用高壓流體使藥物顆粒與顆粒之間或顆粒與室壁間相互強(qiáng)烈碰撞而產(chǎn)生粉碎作用流體可以是空氣、蒸汽或惰性氣體，速度可達(dá)音速或超音速。由于粉碎過程中高壓氣流（170kPa～2070kPa）膨脹吸熱，產(chǎn)生明顯的冷卻效應(yīng)，可以抵消粉碎產(chǎn)生的熱量，第9頁/共124頁混合與分劑量

①組分的比例②組分的密度性質(zhì)相同、密度基本一致的二種藥粉容易混勻，但若密度差異較大時(shí)，應(yīng)將密度小（質(zhì)輕）者先放入混合容器中，再放入密度大（質(zhì)重）者，這樣可避免密度小者浮于上面或飛揚(yáng)，密度大沉于底部而不易混勻。③組分的吸附性與帶電性因混合摩擦而帶電的粉末常阻礙均勻混合，通?？杉由倭勘砻婊钚詣┛朔?，也有人用潤滑劑作抗靜電劑第10頁/共124頁④含液體或易吸濕性的組分散劑中若含有這類組分，應(yīng)在混合前采取相應(yīng)措施，方能混合均勻。.如含結(jié)晶水（會(huì)因研磨放出結(jié)晶水引起濕潤），則可用等摩爾無水物代替；b.若是吸濕性很強(qiáng)的藥物（如胃蛋白酶等），則可在低于其臨界相對(duì)濕度條件下，迅速混合，并密封防潮包裝；c.若組分因混合引起吸濕，則不應(yīng)混合，可分別包裝。第11頁/共124頁⑤含可形成低共熔混合物的組分將二種或二種以上藥物按一定比例混合時(shí)，在室溫條件下，出現(xiàn)的潤濕與液化現(xiàn)象，稱做低共熔現(xiàn)象。第12頁/共124頁二、散劑的質(zhì)量要求

（一）均勻度

取供試品適量置光滑紙上平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻色澤，無花紋、色斑。（二）水分

取供試品照水分測定法測定，除另有規(guī)定外，不得超過9.0%。（三）裝量差異

第13頁/共124頁（四）吸濕性

當(dāng)空氣中的水蒸氣分壓大于藥物粉末本身產(chǎn)生的飽和水蒸氣壓時(shí)，固體藥物粉末將吸附水分子，這種現(xiàn)象一般稱為吸濕。藥物的這種吸濕特性可用吸濕平衡曲線來表示，即先求出藥物在不同濕度下的（平衡）吸濕量，再以吸濕量對(duì)相對(duì)濕度作圖，即可繪出吸濕平衡曲線第14頁/共124頁圖4-1水溶性藥物的吸濕平衡曲線

1-尿素

2-枸櫞酸

3-酒石酸

4-對(duì)氨基水楊酸鈉

第15頁/共124頁

圖4-2非水溶性藥物（或輔料）的吸濕平衡曲線1-合成硅酸鋁2-淀粉3-硅酸鎂4-天然硅酸鋁5-氧化鎂6-白陶土

7-滑石

第16頁/共124頁如圖4-1、圖4-2，它們分別表示了水溶性、非水溶性藥物（或輔料）的吸濕平衡曲線。水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)，吸濕量急劇增加，一般把這個(gè)吸濕量開始急劇增加的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度（Criticalrelativehumidity，CRH），水溶性藥物均有固定的CRH值第17頁/共124頁幾種水溶性藥物混合后，其吸濕性有如下特點(diǎn)：“混合物的CRH約等于各藥物CRH的乘積，即CRHAB≈CRHA×CRHB，而與各組分的比例無關(guān)”。此即所謂Elder假說，它不適用于有相互作用或有共同離子影響的藥物。第18頁/共124頁測定CRH有如下意義：①CRH值可作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般CRH愈大，愈不易吸濕；②控制生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境條件，應(yīng)將生產(chǎn)以及貯藏環(huán)境的相對(duì)濕度控制在藥物CRH值以下以防止吸濕；③為選擇防濕性輔料提供參考，一般應(yīng)選擇CRH值大的物料作輔料。第19頁/共124頁

非水溶性藥物吸濕平衡曲線變化緩慢，無特定的CRH值，僅是藥粉表面吸附水蒸氣所致，所以水不溶性藥物組成的混合物料的吸濕量具有加和性。第20頁/共124頁

第三節(jié)

膠

囊

劑膠囊劑（Capsules）系指將藥物填裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑，構(gòu)成上述空心硬質(zhì)膠囊殼或彈性軟質(zhì)膠囊殼的材料（以下簡稱囊材）都是明膠、甘油、水以及其它的藥用材料，但各成分的比例不盡相同，制備方法也不同。第21頁/共124頁①硬膠囊劑（Hardcapsules）是將一定量的藥物（或藥材提取物）及適當(dāng)?shù)妮o料（也可不加輔料）制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中而制成。②軟膠囊劑（Softcapsules）是將一定量的藥物（或藥材提取物）溶于適當(dāng)輔料中，再用壓制法（或滴制法）使之密封于球形或橄欖形的軟質(zhì)膠囊中。③腸溶膠囊劑（Entericcapsules）它實(shí)際上就是硬膠囊劑或軟膠囊劑中的一種，只是在囊殼中加入了特殊的藥用高分子材料或經(jīng)特殊處理，所以它在胃液中不溶解，僅在腸液中崩解溶化而釋放出活性成份，達(dá)到一種腸溶的效果，故而稱為腸溶膠囊劑。第22頁/共124頁膠囊劑具有如下一些特點(diǎn)

①能掩蓋藥物不良嗅味、提高穩(wěn)定性：②藥物的生物利用度較高：③可彌補(bǔ)其它固體劑型的不足：④可延緩藥物的釋放和定位釋藥：若填充的藥物是水溶液或稀乙醇溶液，會(huì)使囊壁溶化；若填充風(fēng)化性藥物，可使囊壁軟化；若填充吸濕性很強(qiáng)的藥物，可使囊壁脆裂。由于膠囊殼溶化后，局部藥量很大，因此易溶性的刺激性藥物也不宜制成膠囊劑第23頁/共124頁

二、硬膠囊劑1．

空膠囊的組成

明膠是空膠囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的（由酸水解制得的明膠稱為A型明膠，等電點(diǎn)pH7～9；由堿水解制得的明膠稱為B型明膠，等電點(diǎn)pH4.7～5.2），以骨骼為原料制得的骨明膠，質(zhì)地堅(jiān)硬，性脆且透明度差；以豬皮為原料制得的豬皮明膠，富有可塑性，透明度很好。為兼顧囊殼的強(qiáng)度和塑性，采用骨、皮混合膠較為理想第24頁/共124頁為增加韌性與可塑性，一般加入增塑劑如甘油、山梨醇、CMC－Na、HPC、油酸酰胺磺酸鈉等；為減小流動(dòng)性、增加膠凍力，可加入增稠劑瓊脂等；對(duì)光敏感藥物，可加遮光劑二氧化鈦（2%～3%）；為美觀和便于識(shí)別，加食用色素等著色劑；為防止霉變，可加防腐劑尼泊金等。第25頁/共124頁空膠囊制備工藝

溶膠→蘸膠（制坯）→干燥→拔殼→切割→整理，一般由自動(dòng)化生產(chǎn)線完成，生產(chǎn)環(huán)境潔凈度應(yīng)達(dá)1000O級(jí)，溫度10℃～25℃，相對(duì)濕度35%～45%。為了以便識(shí)別，空膠囊殼上還可用食用油墨印字。第26頁/共124頁

空膠囊的規(guī)格空膠囊號(hào)數(shù)012345容積（ml）0.750.550.400.300.250.15第27頁/共124頁硬膠囊劑的制備工藝

1.物料的處理與填充

若純藥物粉碎至適宜粒度就能滿足硬膠囊劑的填充要求，即可直接填充，但多數(shù)藥物由于流動(dòng)性差等方面的原因，均需加一定的稀釋劑、潤滑劑等輔料才能形成滿足填充（或臨床用藥）的要求。一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纖維素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、HPC等改善物料的流動(dòng)性或避免分層。也可加入輔料制成顆粒后進(jìn)行填充第28頁/共124頁

三、軟膠囊劑（一）軟膠囊劑的組成與質(zhì)量控制軟膠囊的囊殼是由明膠、增塑劑、水三者所構(gòu)成的，其重量比例通常是，干明膠：干增塑劑：水=1：0.4～0.6：1（常用的增塑劑有甘油、山梨醇或二者的混合物）。軟膠囊的囊壁具有可塑性與彈性是軟膠囊劑的特點(diǎn)，也是該劑型成立的基礎(chǔ)由于在軟膠囊的制備中以及在放置過程中僅僅是水分的損失第29頁/共124頁l．所包藥物與附加劑對(duì)軟膠囊劑質(zhì)量的影響由于軟質(zhì)囊材以明膠為主，因此對(duì)蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響的藥物和附加劑均可填充，如各種油類和液體藥物、藥物溶液、混懸液和固體物。但應(yīng)注意：液體藥物若含水5%或?yàn)樗苄?、揮發(fā)性、小分子有機(jī)物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材軟化或溶解；醛可使明膠變性，因此，均不宜制成軟膠囊。液態(tài)藥物pH以2.5～7.5為宜，否則易使明膠水解或變性，導(dǎo)致泄漏或影響崩解和溶出，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整。第30頁/共124頁2．所包藥物為混懸液時(shí)對(duì)膠囊大小的影響軟膠囊劑多為固體藥物粉末混懸在油性或非油性（PEG400等）液體介質(zhì)中包制而成為便于成型，一般要求盡可能小一些。為求得適宜的軟膠囊大小，可用“基質(zhì)吸附率”（baseadsorption）來計(jì)算，即1g固體藥物制成（填充軟膠囊用）的混懸液時(shí)所需液體基質(zhì)的克數(shù)，可按下式計(jì)算之：基質(zhì)吸附率=基質(zhì)重量/固體重量。第31頁/共124頁（二）軟膠囊劑的制備方法

1．

滴制法滴制法由具雙層噴頭的滴丸機(jī)（見圖4-4）完成。以明膠為主的軟質(zhì)囊材（一般稱為膠液）與被包藥液，分別在雙層噴頭的外層與內(nèi)層以不同速度噴出，使定量的膠液將定量的藥液包裹后，滴入與膠液不相混溶的冷卻液中，由于表面張力作用使之形成球形，并逐漸冷卻、凝固成軟膠囊，如常見的魚肝油膠丸等。滴制中，膠液、藥液的溫度、噴頭的大小、滴制速度、冷卻液的溫度等因素均會(huì)影響軟膠囊的質(zhì)量，應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)考查篩選的適宜的工藝技術(shù)條件。第32頁/共124頁軟膠囊(膠丸)滴制法生產(chǎn)過程示意

第33頁/共124頁1．

壓制法壓制法是將膠液制成厚薄均勻的膠片，再將藥液置于兩個(gè)膠片之間，用鋼板?；蛐D(zhuǎn)模壓制軟膠囊的一種方法，目前生產(chǎn)上主要采用旋轉(zhuǎn)模壓法，旋轉(zhuǎn)模壓法制囊機(jī)及模壓過程參見圖4-5（模具的形狀可為橢圓形、球形或其它形狀）。第34頁/共124頁

自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)旋轉(zhuǎn)模壓示意圖

第35頁/共124頁四、膠囊劑的質(zhì)量要求

（一）

外觀（二）

水分硬膠囊劑內(nèi)容物的水分，除另有規(guī)定外，不得超過9.0%。（三）

裝量差異（四）

崩解度與溶出度第36頁/共124頁五、包裝儲(chǔ)存對(duì)質(zhì)量的影響及實(shí)例一般來說，高溫、高濕（相對(duì)濕度＞60%）對(duì)膠囊劑可產(chǎn)生不良的影響，不僅會(huì)使膠囊吸濕、軟化、變粘、膨脹、內(nèi)容物結(jié)團(tuán)，而且會(huì)造成微生物滋生。因此，必須選擇適當(dāng)?shù)陌b容器與貯藏條件。一般應(yīng)選用密封性能良好的玻璃容器、透濕系數(shù)小的塑料容器和泡罩式包裝，在<25℃、相對(duì)濕度<60%的干燥陰涼處，密閉貯藏。第37頁/共124頁第四節(jié)

片

劑

（一）片劑的概念和特點(diǎn)片劑（Tablets）是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑，它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要?jiǎng)┬椭?，其外觀既有圓形的，也有異形的（如：長膠囊形、三角形等）。第38頁/共124頁

從上述片劑的概念中可以明顯的看出片劑的特點(diǎn)：第一，片劑是將藥物粉末（或顆粒）加壓而制得的一種密度較高、體積較小的固體制劑，其運(yùn)輸、貯存及攜帶、應(yīng)用都比較方便，這正是片劑突出的特點(diǎn)之一；第二，片劑生產(chǎn)的機(jī)械化、自動(dòng)化程度較高，因而產(chǎn)品的性狀穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，成本及售價(jià)都較低；第三，如下所述，可以制成不同類型的各種片劑，例如：分散（速效）片、控釋（長效）片、腸溶包衣片、咀嚼片及口含片等，也可以制成兩種或兩種以上藥物的復(fù)方片劑，從而滿足臨床醫(yī)療或預(yù)防的不同需要。第39頁/共124頁（二）片劑的分類

l．普遍壓制片（Compressedtablets）普遍壓制片是藥物與輔料混合壓制而成的、未包衣的普通片劑（與下述的包衣片相對(duì)而言，亦稱其為素片或片芯），如磺胺嘧啶片、復(fù)方乙酰水楊酸片等，片重一般為0.1g～0.5g，服用時(shí)以水送下，經(jīng)胃腸道吸收而發(fā)揮其治療作用。第40頁/共124頁2包衣片（Coatedtablets）包衣片是在上述普遍壓制片的外表面包上一層衣膜的片劑，（1）糖衣片（Sugarcoatedtablets）（2）薄膜衣片（Filmcoatedtablets）（3）腸溶衣片（Entericcoatedtablets）第41頁/共124頁

3．

泡騰片（Effervescenttablets）泡騰片是含有泡騰崩解劑的片劑。2．

咀嚼片（Chewabletablets）4咀嚼片是在口中嚼碎后再咽下去的片劑，5．

多層片（Multilayertablets）多層片是指由兩層或多層構(gòu)成的片劑，一般由兩次或多次加壓而制成，每層含有不同的藥物或輔料，第42頁/共124頁6．

分散片（Dispersibletablets）分散片是遇水迅速崩解并均勻分散的片劑（在21℃±1℃的水中3分鐘即可崩解分散并通過180μm孔徑的篩網(wǎng)），7．

舌下片（Sublingualtablets）舌下片是指專用于舌下或頰腔的片劑，藥物通過口腔粘膜的快速吸收而發(fā)揮速效作用。8．

口含片（Buccaltablets）口含片是指含在口腔內(nèi)緩緩溶解而發(fā)揮治療作用的片劑，可在局部產(chǎn)生較高的藥物濃度從而發(fā)揮較好的治療作用，第43頁/共124頁9．

植入片（Implanttablets）植入片是指埋植到人體皮下緩緩溶解、吸收的片劑，一般長度不大于8mm的圓柱體，滅菌后單片避菌包裝；10．溶液片（Solutiontablets）溶液片是指臨用前加水溶解成藥物溶液后而使用的片劑11．緩釋片（Sustainedreleasetablets）或控釋片（Controlledreleasetablets）緩釋片（或控釋片）是指能夠延長藥物作用時(shí)間或控制藥物釋放速度的片劑第44頁/共124頁（三）片劑的質(zhì)量要求

根據(jù)藥典附錄“制劑通則”的規(guī)定，對(duì)片劑的質(zhì)量要求從總體上看主要有以下幾個(gè)方面：①硬度適中；②色澤均勻，外觀光潔；③符合重量差異的要求，含量準(zhǔn)確；④符合崩解度或溶出度的要求；⑤小劑量的藥物或作用比較劇烈的藥物，應(yīng)符合含量均勻度的要求；⑥符合有關(guān)衛(wèi)生學(xué)的要求。第45頁/共124頁二、片劑的常用輔料

（一）稀釋劑（Diluents）稀釋劑（或稱為填充劑，F(xiàn)il1ers）的主要作用是用來填充片劑的重量或體積，從而便于壓片；常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機(jī)鹽類等；由壓片工藝、制劑設(shè)備等因素所決定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時(shí)，不加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭瑢o法制成片劑，因此，稀釋劑在這里起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。第46頁/共124頁1．淀粉

比較常用的是玉米淀粉，它的性質(zhì)非常穩(wěn)定，2．

糖粉

糖粉系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥粉碎后而成的白色粉末，其優(yōu)點(diǎn)在于粘合力強(qiáng)，3．

糊精

糊精是淀粉水解中間產(chǎn)物的總稱，其化學(xué)式為（C6H10O5）n·XH2O，其水溶物約為80%，在冷水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。第47頁/共124頁4．

乳糖

乳糖是一種優(yōu)良的片劑填充劑，由牛乳清中提取制得，在國外應(yīng)用非常廣泛，但因價(jià)格較貴，在國內(nèi)應(yīng)用的不多。5．

可壓性淀粉

亦稱為預(yù)膠化淀粉（Pregelatinizedstarch），是新型的藥用輔料，英、美、日及中國藥典皆已收載，我國于1988年研制成功，現(xiàn)已大量供應(yīng)市場。本品是多功能輔料，可作填充劑，具有良好的流動(dòng)性、可壓性、自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。若用于粉末直接壓片時(shí)，硬脂酸鎂的用量不可超過0.5%，以免產(chǎn)生軟化效應(yīng)。第48頁/共124頁6．

微晶纖維素微晶纖維素（Microcrystallinecellulose，MCC）是纖維素部分水解而制得的聚合度較小的結(jié)晶性纖維素，具有良好的可壓性，有較強(qiáng)的結(jié)合力，壓成的片劑有較大有硬度，可作為粉末直接壓片的“干粘合劑”使用。國外產(chǎn)品的商品名為Avicel，并根據(jù)粒徑約不同有若干規(guī)格。片劑中含20%微晶纖維素時(shí)崩解較好。第49頁/共124頁7．

無機(jī)鹽類

主要是一些無機(jī)鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣（由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣）等。其中硫酸鈣較為常用，其性質(zhì)穩(wěn)定，無嗅無味，微溶于水，與多種藥物均可配伍，制成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對(duì)藥物也無吸附作用。在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣。但應(yīng)注意硫酸鈣對(duì)某些主藥（四環(huán)素類藥物）的吸收有干擾，此時(shí)不宜使用。第50頁/共124頁8．

甘露醇甘露醇呈顆粒或粉末狀，在口中溶解時(shí)吸熱，因而有涼爽感，同時(shí)兼具一定的甜味，在口中無砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價(jià)格稍貴，常與蔗糖配合使用第51頁/共124頁（二）粘合劑（Adhesives）

某些藥物粉末本身具有粘性，只需加入適當(dāng)?shù)囊后w就可將其本身固有的粘性誘發(fā)出來，這時(shí)所加入的液體稱為濕潤劑（moisteningagents）；藥物粉末本身不具有粘性或粘性較小，需要加入淀粉漿等粘性物質(zhì)，才能使其粘合起來，這時(shí)所加入的粘性物質(zhì)就稱為粘合劑。第52頁/共124頁1．

蒸餾水蒸餾水是一種濕潤劑。2．

乙醇乙醇也是一種濕潤劑?？捎糜谟鏊追纸獾乃幬铮部捎糜谟鏊承蕴蟮乃幬?。隨著乙醇濃度的增大，濕潤后所產(chǎn)生的粘性降低，因此，醇的濃度要視原輔料的性質(zhì)而定，一般為30%-70%。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤劑，但應(yīng)注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強(qiáng)粘性團(tuán)塊。第53頁/共124頁3．

淀粉漿淀粉漿是片劑中最常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用；淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，都是利用了淀粉能夠糊化的性質(zhì)。沖漿是將淀粉混懸于少量（1～1.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。第54頁/共124頁4．

羧甲基纖維素鈉羧甲基纖維素鈉（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）用作粘合劑的濃度一般為1%-2%，其粘性較強(qiáng)，常用于可壓性較差的藥物，但應(yīng)注意是否造成片劑硬度過大或崩解超限。第55頁/共124頁5．

羥丙基纖維素羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纖維素的羥丙基醚化物，含羥丙基53.4%～77.5%（其羥丙基含量為剛7%～19%的低取代物稱為低取代羥丙基纖維素，即L-HPC，見崩解劑）本品既可做濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。第56頁/共124頁6．

甲基纖維素和乙基纖維素甲基纖維素和乙基纖維素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分別是纖維素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%或乙氧基44.0%～51.0%。甲基纖維素具有良好的水溶性，可形成粘稠的膠體溶液而作為粘合劑使用。第57頁/共124頁乙基纖維素不溶于水，在乙醇等有機(jī)溶媒中的溶解度較大，可用其乙醇溶液作為對(duì)水敏感的藥物的粘合劑，但應(yīng)注意本品的粘性較強(qiáng)且在胃腸液中不溶解，會(huì)對(duì)片劑的崩解及藥物的釋放產(chǎn)生阻滯作用。目前，常利用乙基纖維素的這一特性，將其用于緩、控釋制劑中（骨架型或膜控釋型）。第58頁/共124頁7．

羥丙甲纖維素羥丙甲纖維素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）是一種最為常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成為粘性溶液,故亦常用其2%～5%的溶液作為粘合劑使用。制備HPMC水溶液時(shí)，最好先將HPMC加入到總體積1/5～l/3的熱水（80℃～90℃）中，充分分散與水化，然后在冷卻條件下，不斷攪拌，加冷水至總體積。本品不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%～80%的乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液。第59頁/共124頁8．

其它粘合劑5%～20%的明膠溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液第60頁/共124頁（三）崩解劑（Disintegrants）

崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。由于它們具有很強(qiáng)的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結(jié)合力，使片劑從一個(gè)整體的片狀物裂碎成許多細(xì)小的顆粒，實(shí)現(xiàn)片劑的崩解，所以十分有利于片劑中主藥的溶解和吸收。第61頁/共124頁干淀粉

干淀粉是一種最為經(jīng)典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強(qiáng)且有一定的膨脹性，較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對(duì)易溶性藥物的崩解作用較差，這是因?yàn)橐兹苄运幬镉鏊芙猱a(chǎn)生濃度差，使片劑外面的水不易通過溶液層面透入到片劑的內(nèi)部，阻礙了片劑內(nèi)部淀粉的吸水膨脹。第62頁/共124頁在生產(chǎn)中，一般采用外加法、內(nèi)加法或“內(nèi)外加法”來達(dá)到預(yù)期的崩解效果。所謂外加法壓片之前加入到干顆粒中，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間；內(nèi)加法就是在制粒過程中加入一定量的淀粉，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒內(nèi)部。內(nèi)加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的“內(nèi)外加法”，可以使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果，通常外加崩解劑量占崩解劑總量的25%～50%，內(nèi)加崩解劑量占崩解劑總量的75%～50%（崩解劑總量一般為片重的5%～20%）。第63頁/共124頁羧甲基淀粉鈉

羧甲基淀粉鈉（Carboxymethylstarchsodium，CMS-Na）是一種白色無定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹至原體積的300倍（有時(shí)出現(xiàn)輕微的膠粘作用），是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價(jià)格亦較低，其用量一般為1%～6%（國外產(chǎn)品的商品名為“Primojel”）。第64頁/共124頁低取代羥丙基纖維素

低取代羥丙基纖維素（L－HPC）這是國內(nèi)近年來應(yīng)用較多的一種崩解劑。由于具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時(shí)）崩解后的顆粒也較細(xì)小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%～5%。第65頁/共124頁交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮

交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮（Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，亦稱交聯(lián)PVP）是白色、流動(dòng)性良好的粉末；在水、有機(jī)溶媒及強(qiáng)酸強(qiáng)堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹但不會(huì)出現(xiàn)高粘度的凝膠層,因而其崩解性能十分優(yōu)越，已為英美等國藥典所收載，國產(chǎn)品現(xiàn)已研制成功。第66頁/共124頁交聯(lián)羧甲基纖維素鈉

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（Croscarmellosesodium，CCNa是交聯(lián)化的纖維素羧甲基醚（大約有70%的羧基為鈉鹽型），由于交聯(lián)鍵的存在，故不溶于水，但能吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合用時(shí)，崩解效果更好，但與干淀粉合用時(shí)崩解作用會(huì)降低。第67頁/共124頁泡騰崩解劑

泡騰崩解劑（Effervescentdisintegrants）是專用于泡騰片的特殊崩解劑，最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。遇水時(shí)，上述兩種物質(zhì)連續(xù)不斷地產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，使片劑在幾分鐘之內(nèi)迅速崩解。含有這種崩解劑的片劑，應(yīng)妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效第68頁/共124頁（四）潤滑劑（Lubricants

在藥劑學(xué)中，潤滑劑是一個(gè)廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤滑劑的總稱，其中：①助流劑（Glidants）是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動(dòng)性的物質(zhì)；②抗粘劑（Antiadherent）是防止原輔料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；③（狹義）潤滑劑是降低藥片與沖模孔壁之間摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤滑劑。因此，一種理想的潤滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用第69頁/共124頁l．硬脂酸鎂

硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，易與顆粒混勻，壓片后片面光滑美觀，應(yīng)用最廣。用量一般為0.1%～1%，用量過大時(shí)，由于其疏水性，會(huì)造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。本品不宜用于乙酸水楊酸、某些抗生素藥物及多數(shù)有機(jī)堿鹽類藥物的片劑。第70頁/共124頁2．微粉硅膠

微粉硅膠（Aerosil）為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質(zhì)白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為0.1%～0.3%，但因其價(jià)格較貴，在國內(nèi)的應(yīng)用尚不夠廣泛。第71頁/共124頁滑石粉滑石粉主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補(bǔ)平，減低顆粒表面的粗糙性，從前達(dá)到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動(dòng)往的目的但應(yīng)注意：由于壓片過程中的機(jī)械震動(dòng)，會(huì)使之與顆粒相分離，常用量一般為0.1%～3%，最多不要超過5%。第72頁/共124頁氫化植物油

本品以噴霧干燥法制得，是一種潤滑性能良好的潤滑劑。應(yīng)用時(shí)，將其溶于輕質(zhì)液體石蠟或己烷中，然后將此溶液噴干顆粒上，以利于均勻分布（若以己烷為溶劑，可在噴霧后采用減壓的方法除去己烷）。第73頁/共124頁聚乙二醇類與月掛醇硫酸鎂

二者皆為水溶性滑潤劑的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶于水），制得的片劑崩解溶出不受影響且得到澄明的溶液；后者為目前正在開發(fā)的新型水溶性潤滑劑。第74頁/共124頁三、片劑的制備

為了掌握片劑的各種制備方法，必須了解片劑制備的兩個(gè)重要前提條件，即：用于壓片的物料（顆?；蚍勰?yīng)該具有良好的流動(dòng)性和良好的可壓性。這種可壓性實(shí)際上就是指物料在受壓過程中可塑性的大小，可塑性大即可壓性好，亦即易于成型，在適度的壓力下，即可壓成硬度符合要求的片劑；第75頁/共124頁其次，除了可壓性的要求外，在片劑的生產(chǎn)中還要求物料具有良好的流動(dòng)性，因此說，良好的流動(dòng)性和可壓性是制備片劑的兩個(gè)重要前提條件。為了滿足這兩個(gè)前提條件，產(chǎn)生了不同的制備方法。第76頁/共124頁（一）濕法制粒壓片

第77頁/共124頁制軟材

將處方量的主藥和輔料粉碎并混合均勻后，置于混合機(jī)內(nèi)，加入適量的潤濕劑或粘合劑，攪拌均勻，制成松、軟、粘、濕度適宜的軟材。粘合劑的用量與原料的理化性質(zhì)及粘合劑本身的粘度皆有關(guān)。即：輕握成團(tuán)，輕壓即散。第78頁/共124頁制濕顆粒

最簡單、最直觀的辦法，就是將軟材用手工或機(jī)械擠壓通過篩網(wǎng)，例如：用搖擺式顆粒機(jī)，即可制得濕顆粒第79頁/共124頁

圖4-7顆粒機(jī)示意圖

(a)螺旋擠壓式制粒機(jī)1.外殼2.螺桿3.擠壓滾筒4.篩筒

(b)旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機(jī)1.篩圈2.補(bǔ)強(qiáng)圈3.擠壓輥?zhàn)?.濕料

(c)搖擺式制粒機(jī)1.料斗2.柱狀輥3.轉(zhuǎn)子4.篩網(wǎng)

第80頁/共124頁“一步制粒法”

“一步制粒法”——物料的混合、粘結(jié)成粒、干燥等過程在同一設(shè)備內(nèi)一次完成。顯然，這種方法生產(chǎn)效率較高制得的顆粒大小均勻，外觀圓整，流動(dòng)性好，壓成的片劑質(zhì)量也很好。第81頁/共124頁圖4-8流化沸騰制粒機(jī)操作系統(tǒng)

第82頁/共124頁濕顆粒的干燥

（1）箱式干燥法是將濕顆粒平鋪于干燥盤內(nèi)（薄厚應(yīng)適度，一般不超過10cm），然后置于擱板上。熱空氣以水平方向通過最上層濕顆粒的表面，（2）流化床干燥法這種方法與流化制粒的工作原理相同，但流化室底部篩網(wǎng)上放置的是待干燥的濕顆粒，這些濕顆粒在強(qiáng)熱空氣的吹動(dòng)下，上下翻騰，處于流化狀態(tài)（沸騰狀態(tài)），并與熱氣流實(shí)現(xiàn)最充分的接觸，從而得到迅速的干燥

第83頁/共124頁整粒與混合

在上述的干燥過程中，某些顆?？赡馨l(fā)生一般采用過篩的辦法整粒，所用篩網(wǎng)要比制粒時(shí)的篩網(wǎng)稍細(xì)一些；整粒完成后，向顆粒中加入潤滑劑（外加的崩解劑亦在此時(shí)加入），然后置于混合簡內(nèi)進(jìn)行“總混”。第84頁/共124頁如果處方中有揮發(fā)油類物質(zhì)，可先從干顆粒內(nèi)篩出適量細(xì)粉，吸收揮發(fā)油，然后再與干顆?；靹颍蝗绻幏街兄魉幍膭┝亢苄』?qū)?、熱很不穩(wěn)定，則可先制成不含藥的空白干顆粒，然后加入主藥（為了保證混合均勻常將主藥溶于乙醇噴灑在干顆粒上，密封貯放數(shù)小時(shí)后壓片），這種方法常稱為“空白顆粒法”。第85頁/共124頁壓片

（1）片重的計(jì)算①按主藥含量計(jì)算片重：應(yīng)對(duì)顆粒中主藥的實(shí)際含量進(jìn)行測定，然后按照下面的公式片重=每片含主藥量/（標(biāo)示量顆粒中主藥的百分含量（實(shí)測值）②按干顆?？傊赜?jì)算片重：在藥廠中，已考慮到原料的損耗，（成份復(fù)雜、沒有含量測定方法的中草藥片劑只能按此公式計(jì)算）：片重=干顆粒重+壓片前加入的輔料量/預(yù)定的應(yīng)壓片數(shù)第86頁/共124頁

單沖壓片機(jī)主要構(gòu)造示意圖

第87頁/共124頁

多沖旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)工作過程示意圖第88頁/共124頁（二）干法制片

1．結(jié)晶壓片法某些流動(dòng)性和可壓性均好的結(jié)晶性藥物，只需適當(dāng)粉碎、篩分和干燥，再加入適量的崩解劑、潤滑劑即可壓成片劑，如氯化鉀、氯化鈉、硫酸亞鐵等。第89頁/共124頁2．干法制粒壓片

第90頁/共124頁（三）片劑的成型及其影響因素

片劑成型是一個(gè)物理壓縮過程。?？字械念w粒受到上、下沖的擠壓后，首先發(fā)生相對(duì)移動(dòng)或滑動(dòng)（例如小顆粒擠入到大顆粒的空隙當(dāng)中），從而排列得更加緊密合理，然后，顆粒被迫發(fā)生塑性或彈性變形，使體積進(jìn)一步縮小第91頁/共124頁同時(shí)，亦有部分顆粒破碎而生成大量新的、未被污染（未吸附空氣）的顆粒，具有較大的比表面積和表面自由能，因此表現(xiàn)出較強(qiáng)的結(jié)合力，加之靜電力的作用，終于使原來松散堆積的顆粒固結(jié)成具有一定孔隙率的片狀物即片劑。發(fā)生重新結(jié)晶而形成“固體橋”，使眾多的相鄰顆粒借助于這種“固體橋”而聯(lián)接起來。第92頁/共124頁藥物的可壓性藥物的可壓性任何物質(zhì)都兼有一定的塑性和彈性，若其塑性較大，則稱其為可壓性好，壓縮時(shí)主要產(chǎn)生塑性變形，易于固結(jié)成型；若彈性較強(qiáng)，則可壓性差，即壓片時(shí)所產(chǎn)生的形變趨向于恢復(fù)到原來的形狀，致使片劑的結(jié)合力減弱或瓦解，發(fā)生裂片和松片等現(xiàn)象。這種彈性復(fù)原現(xiàn)象可以用彈性復(fù)原率定量地加以測定，其計(jì)算公式如下：彈性復(fù)原率=Ht-Ho/Ho×100%（4-4）式（4-4）中Ht──片劑推出?？缀蟮母叨?，可用卡尺方便地量出；Ho──片劑被加壓時(shí)的高度，第93頁/共124頁2．藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài)

由上述片劑成型理論可知，藥物的熔點(diǎn)較低有利于“固體橋”的形成，在其它條件相同時(shí)，藥物的熔點(diǎn)低，片劑的硬度大（但熔點(diǎn)過低，壓片時(shí)容易粘沖）；立方晶系的結(jié)晶對(duì)稱性好、表面積大，壓縮時(shí)易于成型；鱗片狀或計(jì)狀結(jié)晶容易形成層狀排列，所以壓縮后的藥片容易分層裂片，不能直接壓片；樹枝狀結(jié)晶易發(fā)生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易于成型，但缺點(diǎn)是流動(dòng)性極差。第94頁/共124頁3．粘合劑和潤滑劑

一般而言，粘合劑的用量意大，片劑愈易成型，但應(yīng)注意避免硬度過大而造成崩解、溶出的困難；潤滑劑在其常用的濃度范圍以內(nèi)，對(duì)片劑的成型影響不大，但由于潤滑劑往往具有一定的疏水性（如硬脂酸鎂），當(dāng)其用量繼續(xù)增大時(shí)，會(huì)過多地覆蓋于顆粒的表面，使顆粒間的結(jié)合力減弱，造成片劑的硬度降低。第95頁/共124頁4．水分

顆粒中含有適量的水分或結(jié)晶水，有利于片劑的成型。而適量的水分在壓縮時(shí)被擠到顆粒的表面形成薄膜，起到一種潤滑作用，使顆粒易于互相靠近，從而片劑易于形成。當(dāng)壓成的藥片失水后，發(fā)生重結(jié)晶現(xiàn)象而在相鄰顆粒間架起了“固體橋”，從而使片劑的硬度增大。第96頁/共124頁5。壓力

一般情況下，壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結(jié)合力愈強(qiáng)，壓成的片劑硬度也愈大，但當(dāng)壓力超過一定范圍后，壓力對(duì)片劑硬度的影響減小。加壓時(shí)間的延長有利于片劑成型，并使之硬度增大。第97頁/共124頁

（四）片劑制備中可能發(fā)生的問題及原因分析

裂片和頂裂松片粘沖片重差異超限崩解遲緩

第98頁/共124頁崩解機(jī)理簡介

①可溶性成份迅速溶解，形成很多溶蝕性孔洞，致使片劑難以繼續(xù)維持其片狀形式而蝕解潰碎即崩解；

②“固體橋”溶解，結(jié)合力消失，片劑作為一個(gè)整體就難以繼續(xù)存在，從而發(fā)生崩解；③有些片劑中含有遇水可產(chǎn)生氣體的物質(zhì)，。

④這些崩解劑將吸收水分并發(fā)生體積膨脹，使片劑的結(jié)合力被瓦解，從而發(fā)生崩解現(xiàn)象。⑤濕潤熱

片劑吸水后，其中的成份被濕潤產(chǎn)生濕潤熱，這種濕潤熱使片劑中的空氣膨脹，從而造成片劑的崩解。第99頁/共124頁影響崩解的因素

①原輔料的可壓性②顆粒的硬度顆粒③壓片力一般情況下，壓力愈大，片劑過硬，難以崩解。④表面活性劑：第100頁/共124頁

⑤潤滑劑⑥粘合劑：粘合力越大，片劑崩解時(shí)間越長。一般而言，粘合劑的粘度強(qiáng)弱順序?yàn)?；?dòng)物膠（如明膠）＞樹膠（如阿拉伯膠）＞糖漿＞淀粉漿。⑦崩解劑：就目前國內(nèi)現(xiàn)有的崩解劑品種而言，一般認(rèn)為低取代羥丙基纖維素（L-HPC）和羧甲基淀粉鈉（CMS－Na）的崩解效果較好，⑧片劑貯存條件第101頁/共124頁溶出超限

片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶解出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格，這將使片劑難以發(fā)揮其應(yīng)有的療效，因?yàn)槠瑒┛诜螅仨毥?jīng)過崩解、溶出、吸收等幾個(gè)過程，其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生問題都將影響藥物的實(shí)際療效。第102頁/共124頁片劑中的藥物含量不均勻

（1）混合不均勻（2）可溶性成份在顆粒之間的遷移

第103頁/共124頁（1）混合不均勻

（2）可溶性成份在顆粒之間的遷移

這是造成片劑含量不均勻的重要原因之一第104頁/共124頁片劑的包衣

包衣的目的和種類①控制藥物在胃腸道的釋放部位，②控制藥物在胃腸道中的釋放速度③掩蓋苦味或不良?xì)馕盯芊莱薄⒈芄?，隔離空氣以增加藥物的穩(wěn)定性⑤防止藥物的配伍變化⑥改善片劑的外觀，第105頁/共124頁包衣的種類

糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分為：胃溶型和腸溶型兩種。無論包制何種衣膜，都要求片芯具有適當(dāng)?shù)挠捕?，以免在包衣過程中破碎或缺損；同時(shí)也要求片芯具有適宜的厚度與弧度，以免片劑互相粘連或衣層在邊緣部斷裂。第106頁/共124頁包衣的方法與設(shè)備

也稱為鍋包衣法，它是一種最經(jīng)典而又最常用的包衣方法，其中包括普通鍋包衣法（普