老年膜性腎病如何診治

老年膜性腎病如何診治第1頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二全世界人口已經進入老年化時代。預計從2000年到2030年，美國≥65歲者將由3500萬增至7100萬，歐洲從5億5千萬增至9億7千3百萬。發(fā)展中國家也同樣存在這種趨勢，只不過時間推遲了20年，中國老年人>60歲已占13.26%。隨著人口老年化，老年人腎臟病發(fā)生率與患病率隨之增高。美國健康與營養(yǎng)調查（NHANES）在1988、1994、1998、2004年調查CKD1～4期的患病率，結果從10.8%增至13.1%，增長率最高的是≥70歲老人，從37%增至47%，導致腎病增多的原因是糖尿病，高血壓和肥胖。老年CKD的流行病學第2頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二中國老年腎臟病病因情況一項針對141例老年CKD的病因調查發(fā)現(xiàn)：原發(fā)性腎小球疾病29.0%,

高血壓腎病29.0%

糖尿病腎病16.3%

痛風性腎病7.1%

劉迅婁探奇等，老年慢性腎臟病流行病學研究中國校醫(yī)2009，8（23）4，385-386

第3頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二老年人腎臟的生理變化與特點生理特點：腎臟實質減少：腎小球、腎小管數(shù)目減少。腎小球、腎小管基底膜增厚。腎小動脈硬化，血管內膜增厚。值得注意的問題：老年腎病綜合征經常被高血壓、血管功能不全等固有疾病所掩蓋，故早期難以發(fā)現(xiàn)。老年腎病綜合征患者并發(fā)癥較重，且病程遷延，難以治愈。

使得老年腎臟病有較為獨特的發(fā)病特點。第4頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二曾彩虹，陳惠萍，黎磊石，老年人腎臟疾病的流行病學及病理類型分析，腎臟病與透析腎移植雜志，1997:6（5）中國老年腎臟病病理類型第5頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病膜性腎?。∕embranousnephropathy,MN）是臨床上以無癥狀蛋白尿或腎病綜合征為主要表現(xiàn)、病理上以腎小球基底膜上皮下彌漫的免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特點的一組疾病。是成年人和老年人腎病綜合征的主要病因，也是最常見的導致終末期腎病的腎小球疾病之一。第6頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二老年膜性腎病膜性腎病的發(fā)病率占原發(fā)性腎病綜合征的23%-75%,據(jù)文獻報道膜性腎病的發(fā)病率隨年齡的增加而增加,且呈逐年上升的趨勢，高發(fā)年齡主要集中于65-75歲。臨床表現(xiàn)上老年膜性腎病患者除大量蛋白尿、低蛋白血癥外,血尿、高血壓、腎功能衰竭及高凝狀態(tài)、高脂血癥、感染的發(fā)病率明顯增加。

第7頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二全球膜性腎病發(fā)病情況第8頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病的流行病學調查國外報道MN占原發(fā)性腎小球腎炎的30%左右；我國MN約占原發(fā)性腎小球腎炎的9.89%-17.43%。腎病綜合征1009例病理類型及流行病學分析,臨床腎臟病雜志2006:6（3）:114-115第9頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病的流行病學調查哈爾濱醫(yī)科大學收集2005年-2009年原發(fā)性腎小球疾病病人1550例，不同年齡組別，不同類型腎病發(fā)病率（老年人>60歲，23.8%）發(fā)表于2011年WuYQ,etal.BrazJMedBiolRes.2011Aug;44(8):810-3.Epub2011Jul15.第10頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病的流行病學調查

ZhouFD,etal.NephrolDialTransplant.2011Dec;26(12):3993-7.北京大學回顧性分析收集1993年-2007年腎活檢1523例，航班信息第11頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病的流行病學調查上海瑞金醫(yī)院統(tǒng)計1997-2011年間膜性腎病發(fā)病率39.64%（>60y)

ChenN，etal.NewInsightsintoGlomerulonephritis.ContribNephrol.Basel,Karger,2013,vol181,pp22-30

第12頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病分類首先應做適當檢查排除繼發(fā)原因所致膜性腎病。膜性腎?。╩embranousnephropathy,MN）特發(fā)性/原發(fā)性（idiopathicmembranousnephropathy,IMN）繼發(fā)性（secondarymembranousnephropathy）第13頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二南京軍區(qū)總醫(yī)院對418例腎活檢病理表現(xiàn)為膜性病變患者的病因進行分析,其中特發(fā)性MN占29.67%,繼發(fā)性者占70.33%。導致繼發(fā)性MN的病因以自身免疫性疾病最為多見(66.3%),其次為感染(15.99%)、糖尿?。?.52%）、腫瘤(4.08%)、藥物及毒物(4.08%)。最常見的病因依次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（56.12%）、乙型肝炎（16.33%）、糖尿?。?.52%)。王瑞石，劉志紅等，腎小球膜性病變的病因分析及流行病學特點，腎臟病與透析腎移植雜志，2006:15（5）:416-421膜性腎病腎活檢病理流行病學特點第14頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二繼發(fā)性MN病因腫瘤其它藥物/毒物感染自身免疫性疾病第15頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二病因與發(fā)病機制

膜性腎病是一種針對正常腎小球上皮細胞膜上抗原成分而產生自體抗體介導的腎小球損害，免疫復合物由上皮細胞膜上脫落到基底膜的上皮細胞側形成典型的免疫復合物沉積。沉積的免疫復合物激活補體，形成C5b～9補體膜攻擊復合物引起蛋白尿，病變過程中激活的細胞因子導致基底膜細胞外基質成分改變，引起基底膜增厚，病變進一步發(fā)展。免疫復合物形成有二種機理：一是循環(huán)免疫復合物沉積，二是原位免疫復合物的形成。特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機制尚未完全闡明。第16頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病發(fā)病機制RoncoP，etal.NatRevNephrol.2012Feb28;8(4):203-13.doi:10.1038/nrneph.2012.35.原位抗原抗體反應第17頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病發(fā)病機制循環(huán)復合物沉積RoncoP，etal.NatRevNephrol.2012Feb28;8(4):203-13.doi:10.1038/nrneph.2012.35.第18頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病發(fā)病機制RoncoP，etal.NatRevNephrol.2012Feb28;8(4):203-13.doi:10.1038/nrneph.2012.35.外源性抗原刺激第19頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病分期

第I期：光鏡下無明顯改變，Masson染色時可見細小的紅色沉著物排列在上皮下。電鏡可見少量的上皮細胞下電子致密物沉積，足突上皮可有廣泛融合。第II期：光鏡下毛細血管不均勻增厚呈釘突樣改變，釘突成分主要是層粘連蛋白，而不是IV型膠原。電鏡可見較多中等大小電子致密物沉積于上皮細胞下。第III期：光鏡下基底膜不規(guī)則增厚，銀染可見基底膜呈網狀、鏈環(huán)表現(xiàn)，電鏡下可見電子致密物在基底膜內沉積，呈鏈環(huán)狀。第IV期：光鏡下基底膜極度增厚，系膜增生，腎小球硬化。電鏡下基底膜內有蟲噬狀空白區(qū)，內含有少量電子致密物。第20頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二臨床表現(xiàn)與診斷

膜性腎病的臨床表現(xiàn)呈多樣性，70%～80%的患者以NS起病，表現(xiàn)為大量蛋白尿，低白蛋白血癥，并有水腫逐漸加重；約20%的患者表現(xiàn)為非NS性蛋白尿。15%的患者出現(xiàn)高血壓。膜性腎病常存在高凝狀態(tài)，容易形成血栓。如腎靜脈血栓（40%），常伴有腰痛、血尿、腎功能異常。少數(shù)患者會出現(xiàn)腎功能的突然惡化。第21頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病的治療策略腎臟病檢結果確定為膜性腎病繼發(fā)性膜性腎病主要針對原發(fā)病治療原發(fā)性膜性腎病治療老年膜性腎病的首要目標是降低蛋白尿,升高血漿白蛋白,改善腎病綜合征,并減少與之相聯(lián)系的相關并發(fā)癥的發(fā)生。而次要目標則是減少發(fā)展至ESRD的危險。第22頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病治療策略特發(fā)性膜性腎病的治療：對癥治療，主要是控制血壓、利尿消腫、減少蛋白尿、延緩腎功能不全進展；治療并發(fā)癥，如高脂血癥、血栓等，減少因治療所致的合并癥，如骨病、感染等；危險分級治療，主要是根據(jù)特發(fā)性膜性腎病的危險程度進行分級治療；應用免疫抑制劑，以延緩或阻止免疫介導的反應；個體化治療。第23頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病治療1血管緊張素酶抑制劑ACEI2血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑ARB3糖皮質激素4免疫抑制劑

對癥治療5第24頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二免疫抑制劑

環(huán)孢素A（CsA）霉酚酸酯（MMF）他克莫司（FK506）雷公藤利妥昔單抗（Rituximab）第25頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二建議僅在存在腎病綜合征和滿足以下條件之一時開始進行：尿蛋白持續(xù)>4g/d，在抗高血壓和抗蛋白尿治療至少6個月的觀察中，仍然超過50%基線值，沒有顯著下降；出現(xiàn)嚴重、威脅生命的腎病綜合征相關的癥狀；SCr在診斷后6-12個月內上升30%或者更多，但eGFR不小于25-30ml/minper1.73m2，并且這種改變不能用并發(fā)癥解釋。SCr持續(xù)>3.5mg/dl(>309μmol/l)(或eGFR<30ml/minper1.73m2)，超聲檢查腎臟縮?。╡.g.長度<8cm），或者伴發(fā)嚴重、可能威脅生命的感染時，不要使用免疫抑制劑。成人特發(fā)性膜性腎病免疫抑制劑治療的選擇第26頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二激素/烷化劑周期治療的風險和益處風險增加機會性感染激活病毒性肝炎脫發(fā)性腺損害出血性膀胱炎腫瘤形成膀胱、輸尿管和骨盆移行細胞癌肝臟毒性

益處阻止CKD和ESRD避免腎病綜合征的并發(fā)癥（栓塞、動脈粥樣硬化加速）延長生命，提高生活質量第27頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二環(huán)孢霉素與他克莫司治療環(huán)孢霉素：3.5-5.0mg/kg/d，分兩次口服，每12小時一次，同時服用強的松0.15mg/kg/d，共使用6個月。建議從低劑量開始，逐漸增加，以避免急性腎臟毒性。他克莫司：0.05-0.075mg/kg/d，分兩次口服，每12小時一次，療程6個月，不用強的松。建議從低劑量開始，逐漸增加，以避免急性腎臟毒性。第28頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二免疫抑制劑治療-利妥昔單抗凋亡CD20MAC細胞裂解CD20補體依賴性細胞毒作用抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用補體激活(C1qC1rC1s)抗CD20抗體細胞裂解巨噬細胞，單核細胞或自然殺傷細胞利妥昔單抗是一種針對B細胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，它可以特異性地消減B淋巴細胞數(shù)目，降低抗體免疫原性，介導細胞凋亡，抑制細胞增殖。B第29頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二雷公藤多甙具有激素相似的免疫抑制及抗炎作用。國內已有大量的臨床資料證實單獨使用雷公藤多甙治療微小病變患者，可使腎病綜合征長期緩解。近來已有報道使用雙倍劑量雷公藤治療重癥IgA腎病、激素依賴、激素拮抗等難治性腎病綜合征取得良好效果。細胞毒藥物--雷公藤多甙第30頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二雷公藤多甙作用機理第31頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二IMN部分和完全緩解的定義完全緩解：尿蛋白<0.3g/d(Upcr<300mg/g或<30mg/mmol)，至少相隔1周的兩次檢查證實，同時血清白蛋白濃度正常，SCr正常。部分緩解：尿蛋白<3.5g/d(Upcr<3500mg/g或<350mg/mmol)，峰值下降50%以上；至少相隔1周的兩次檢查證實，同時血清白蛋白濃度上升或正?；琒Cr穩(wěn)定。第32頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二復發(fā)的治療建議復發(fā)患者重新建立與初次緩解時使用的相同治療方案如果初始治療的6個月使用的是激素/烷化劑周期治療，復發(fā)時只重復使用該方案一次第33頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二對癥治療限制飲食中蛋白的攝入控制高血壓首選ACEI和ARB類藥物，血壓控制的目標：如果蛋白尿小于1.0g/d，控制目標為130/80mmHg；如蛋白尿>1.0g/d，血壓控制目標為125/75mmHg。治療水腫首先要臥床休息，限制鈉鹽，其次要進行利尿治療。利尿劑的選用：輕度水腫時可選用噻嗪類利尿劑，中到重度水腫宜選用速尿等袢利尿劑。利尿劑的使用不可使利尿過快，以防止血栓形成。對于重度水腫患者，應用利尿劑效果不佳，可考慮采用單超脫水或SCUF治療。第34頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二老年膜性腎病治療的若干問題老年NS特發(fā)性膜性腎病患者存在低白蛋白血癥、低免疫球蛋白血癥、低補體血癥，因此此類患者免疫功能低下，易患細菌、真菌感染。且起病隱襲，臨床表現(xiàn)不典型。感染的細菌或病毒往往帶來抗原抗體反應及免疫復合物的形成，使腎組織的免疫性損傷得以持續(xù)，使原易治的或對激素敏感的腎綜變成難治或不敏感。第35頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二老年膜性腎病治療的若干問題血脂異常是腎動脈硬化的重要因素之一，而老年患者自身動脈硬化程度較高，血管彈性喪失，β感受器作用減弱，加之大劑量糖皮質激素的應用，使前列腺素E2產生減少等因素，高血壓發(fā)生率明顯增加。老年患者由于胰島B細胞功能減退和胰島素敏感性下降，大劑量激素的應用易繼發(fā)糖尿病等。

第36頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二老年膜性腎病治療的若干問題糖皮質激素通過影響鈣、磷的代謝，改變腸道對鈣的吸收量，易引起骨質疏松、骨折。老年NS患者常合并高血壓、高血脂、糖尿病、動脈粥樣硬化及血管內膜損害等，加之激素和利尿劑的使用，極易形成血栓。第37頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二膜性腎病血栓栓塞性并發(fā)癥

血栓形成及栓塞膜性腎病其肺栓塞發(fā)生率為11%，腎靜脈血栓形成的發(fā)生率為35-40%。第38頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二腎動脈栓塞第39頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二腦栓塞第40頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二肺栓塞第41頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二腸系膜上動脈栓塞第42頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二下肢深動、靜脈栓塞第43頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二血栓形成血栓形成及栓塞:膜性腎病肺栓塞發(fā)生率為11%，腎靜脈血栓形成的發(fā)生率為40%。血漿白蛋白<20g/L的高?；颊邞Ｒ?guī)使用抗血小板和抗凝藥物。第44頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二血栓栓塞形成機制第45頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二臨床表現(xiàn)急性血管栓塞表現(xiàn)腎梗塞-劇烈腰、腹或背部疼痛，蛋白尿血尿，酶學升高；肺栓塞-劇烈胸痛，呼吸困難甚至呼吸衰竭；腦栓塞-神志改變，偏癱等。腎功能惡化高血壓

急性腎動脈栓塞時，腎缺血腎素釋放而致血壓升高。第46頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二診斷膜性腎病的基礎病史突發(fā)血管栓塞的臨床表現(xiàn)和體征輔助檢查，特別是影像學檢查如B超、CT/CTA、MRI、DSA第47頁，共51頁，2023年，2月20日，星期二治療溶栓治療：鏈激