溶栓治療新進展

溶栓治療新進展第1頁/共42頁STEMI治療概況STEMI溶栓治療溶栓藥物的進展溶栓治療新進展第2頁/共42頁管腔內“紅”血栓：纖維蛋白和紅細胞過渡區(qū)：纖維蛋白和血小板斑塊破裂區(qū)“白”血栓：富含血小板富含脂質的粥樣斑塊溶栓后暴露出富含高度激活的血小板的過渡區(qū)血栓和白血栓，血小板再聚集，血栓形成，再閉塞強化抗栓治療：阿司匹林、氯吡格雷血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑肝素、低分子肝素血栓的病理生理學第3頁/共42頁R.B.Jenningsetal.,Circulation68-1(1983)25-3640minutes3hours96hours正常缺血壞死AP=anteriorpapillarymusclePP=posteriorpapillarymuscleAPAPAPPPPPPP時間就是心肌，時間就是生命第4頁/共42頁冠狀動脈閉塞后的心肌壞死0h1h2h3h4h5h6h心肌壞死血管梗塞時間after:J.Schaper1987第5頁/共42頁STEMI治療目標恢復心肌水平再灌注盡早、充分、持久限制梗死面積保護LV功能避免心力衰竭和心源性休克解決殘余狹窄降低死亡率改善預后YusufS,etal.Circulation.1990;82(supplII):II-117-II-134.Schr?derR,etal.JAmCollCardiol.1995;26:1657-1664.第6頁/共42頁急性心肌梗死治療演變50～60年代一般藥物治療，病死率30%70年代CCU建立，病死率15%80年代溶栓治療，病死率10%90年代冠脈內介入治療，病死率5%

新世紀冠脈血運重建+各種輔助治療----血栓抽吸及遠端保護裝置、抗血小板抗凝、Statins調脂、優(yōu)化心肌能量代謝等措施，病死率＜5%

第7頁/共42頁溶栓治療對死亡率的影響ISIS-2（17187例患者）研究結果after:ISIS-Group,LancetII(1988)349死亡累計數隨機天數鏈激酶+阿司匹林鏈激酶阿司匹林安慰劑（死亡率下降53%）第8頁/共42頁FTT9個溶栓試驗薈萃分析ST抬高或BBB患者中，死亡率下降25%卒中1%出血0.7%Lancet1994,343:311第9頁/共42頁治療延遲--死亡率獲益減少GISSI研究結果<1<33-66-9時間（小時）47%23%17%11%-20-1001020304050GISSIStudyGroup,LancetI(1986)3971小時內開始溶栓治療，降低死亡率47％；3小時內治療，降低死亡率23％第10頁/共42頁MediacampaignPatienteducation縮短再灌注治療時間Greateruseof9-1-1PrehospitalRxMIprotocolCriticalpathwayQualityimprovementprogram

BoluslyticsDedicatedPCIteam5

min<30minD-B≤90minD-N≤30min目標PrehospitalECG患者轉運入院再灌注治療目標第11頁/共42頁導致治療延遲的因素AMI治療的目標:進醫(yī)院到溶栓的時間<30minAdaptedfromRogersWJ.AmJMed.1995;99:195-206,withpermission.<30minECG、心肌壞死血清標記物、癥狀（胸痛中心）決定是否適合溶栓治療靜脈溶栓治療開始

癥狀急診診斷決策藥物求救（有胸痛到醫(yī)院）急救運輸系統(tǒng)（120,999）第12頁/共42頁STEMI再灌注治療原則盡早充分持久第13頁/共42頁院前溶栓的益處0h1h2h3h4h5h6h開通率發(fā)病時間院內溶栓治療院前溶栓治療0%20%40%60%80%100%入院第14頁/共42頁EMIPStudiengruppe,NEnglJMed1993;329:383院前溶栓治療—5項研究薈萃分析EMIP5469 APSAC55MITI360 t-PA33GREAT311 APSAC130Schofer78 UK43Castaigne100 APSAC60所有研究6318 RR17%p=0.0300.51.01.52.0差異率±95%CI治療開始時間院前治療較好院前治療較差N溶栓治療分鐘第15頁/共42頁院前溶栓ACC/AHA指南IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIB第16頁/共42頁ACCP指南：院前溶栓院前溶栓的前提：救護車中有內科醫(yī)生組織良好的EMS系統(tǒng)，有全職的醫(yī)療輔助人員，能夠傳遞12導聯心電圖接受過心電圖和STEMI治療的培訓，可以在線接受醫(yī)療中心的醫(yī)囑具有針對STEMI處理的富有經驗的醫(yī)務人員且具有不斷改良的工作規(guī)程第17頁/共42頁STEMI溶栓治療第18頁/共42頁通常選擇溶栓治療的情況早期(癥狀發(fā)作≤3小時，介入治療延遲)不選擇介入治療

無導管室或導管室占用

血管穿刺困難

無法到達有經驗的導管室介入治療延遲

轉運時間長

Door-to-balloon超過90分鐘

延遲>1小時vs溶栓(纖維蛋白特異性)再灌注治療的選擇--溶栓如果癥狀<3小時而且介入治療沒有延遲，兩種治療策略均可ACC/AHASTEMIguideline第19頁/共42頁溶栓治療建議---ACC/AHA無禁忌證，癥狀發(fā)作12小時內STEMI應該給與溶栓治療無禁忌證，癥狀發(fā)作12小時內且新出現LBBB，應該溶栓治療無禁忌證，癥狀發(fā)作12小時內，12導心電圖符合后壁心肌梗死無禁忌證，癥狀發(fā)作12-24小時，持續(xù)伴有缺血癥狀并且≥2個連續(xù)導聯的ST段抬高>0.1mV，可以溶栓治療第20頁/共42頁溶栓治療建議—ACC/AHA癥狀發(fā)作超過24小時，目前無癥狀的患者不進行溶栓治療12導心電圖僅有ST段壓低的患者不進行溶栓，除非可疑后壁心肌梗死第21頁/共42頁溶栓治療的禁忌證絕對禁忌證顱內出血病史已知器質性腦血管病變(例如,動靜脈畸形)已知惡性顱內腫瘤(原發(fā)或轉移)3個月內的缺血性卒中，除外3小時內缺血性卒中可疑主動脈夾層活動性出血或出血素質(月經除外)3個月內明顯的閉合性頭部或面部損傷第22頁/共42頁相對禁忌證近期內臟出血(2-4周內)無法壓迫的血管穿刺5天內應用鏈激酶或以往有過敏病史妊娠活動性潰瘍正在應用抗凝藥物：INR較高，出血危險較高溶栓治療的禁忌證第23頁/共42頁溶栓治療并發(fā)癥及其局限性開通率有限溶栓后可能留有嚴重的殘余狹窄出血并發(fā)癥再閉塞率高溶栓治療的適應證較為局限溶栓藥物的效力越強，出血的危險性也增加第24頁/共42頁如何減少不良事件？嚴格掌握溶栓治療適應證和禁忌證使用選擇性溶栓藥物：t-PA、r-PA根據患者個體選擇合適溶栓方案和劑量使用合適的輔助溶栓治療可以提高溶栓療效和安全性第25頁/共42頁靜脈溶栓治療中幾個爭論問題溶栓治療的“時間窗”

溶栓藥物的選擇溶栓試驗的終點年齡聯合用藥第26頁/共42頁溶栓治療失敗的原因分析常見臨床特征：高齡、女性、癥狀不典型、不吸煙、既往有心梗死史、溶栓治療延遲機制：◆溶栓抵抗：尚未明確的遺傳學差異、血液中凝血與抗凝、纖溶與抗纖溶等凝血和促凝因子的失衡、機械因素如血壓、室壁張力、血栓負荷、病變的復雜程度、斑塊與血栓的比例及再灌注后殘余狹窄等◆組織灌注抵抗：慢血流或無再流---微栓塞、遠端血管收縮、內皮細胞腫脹第27頁/共42頁溶栓藥物的選擇第28頁/共42頁理想的溶栓藥物?

作用快速（5-15min）?

高效(接近100%TIMI3完全開通)?

半衰期長，給藥方便(靜脈推注，持續(xù)有效)

?

纖維蛋白特異性?

不良事件發(fā)生率低,尤其是嚴重出血（顱內出血）?

抵抗PAI-1?

再閉塞率低?

遠期療效?

無抗原性?

性價比高F.v.d.Werf,EurHeartJ1999;20:1452第29頁/共42頁

溶栓藥物分類

第一代溶栓藥物鏈激酶尿激酶

非特異性纖溶酶原激活劑，出血危險較高第二代溶栓藥物

rtPA

特異性纖溶酶原激活劑

第三代溶栓藥物

rPATNK-tPAnPA

再通率高，半衰期更長，給藥方便第30頁/共42頁不同溶栓藥物的比較? 分子量(D) 47,00054,00065,00065,000 53,600? 活化纖維蛋白原 ? 纖維蛋白特異性 -+ +++++++++? 血漿半衰期(min)~2010-154-6 20 37? 溶栓速度++++++ ++++++++? 全身作用 ++++++ + - ++? 肝素輔助治療否是是是是 ?PAI-1抵抗 否否 否是 否? 低血壓 是否 否否否? 過敏反應是否否否 ?StreptokinaseUrokinaset-PATNKn-PA

直接直接直接直接直接第31頁/共42頁r-PA和t-PA藥理學特性比較SmallingRW,HannaGP.In:CaliffRM,ed.ThrombolyticTherapy:NewStandardsofCare.Part1.1996:9-15.

WeaverWD.EurHeartJ.1996:17(supplF):9-15. Reteplase（rPA） Alteplase（tPA）分子 非糖基化 糖基化

小 大

半衰期 12to16min 3to6min給藥方式 靜脈注射2次/30min 90min靜脈滴注纖維蛋白親和力 低 高纖維蛋白特異性 高 高第32頁/共42頁瑞替普酶(rPA)相關的大型臨床試驗前期：INJECT、RAPID-1、RAPID-2

后期：GUSTO-Ⅲ第33頁/共42頁INJECT試驗rPA與鏈激酶死亡率的比較死亡率(%)AdaptedfromINJECT.Lancet.1995;346:329-336.6個月35天12.05%9.43%8.90%11.02%rPA

10U+10U

(n=2965)鏈激酶

1.5MU/60min

(n=2971)rPA

10U+10U

(n=2965)鏈激酶

1.5MU/60min

(n=297134頁/共42頁病人

(%)rt-PArPA3-h持續(xù)靜點 10U+10U*P<.01vsrt-PA ?P<.05vsrt-PA90min60minRAPID-1:60和90分鐘開通率

(TIMI2-3)和完全再灌注率(TIMI3)TIMI2TIMI3SmallingRWetal.Circulation.1995;91:2725-2732,withpermission.rt-PArPA3-h持續(xù)靜點 10U+10U63?4951*3378667785020406080100第35頁/共42頁病人(%)rt-PA§

(n=115)rt-PA§

(n=146)rPA?

(n=157)90min60min6682*83?73TIMI2TIMI310203040506