藥理學(xué)第三十七章人工合成抗菌藥

藥理學(xué)第三十七章人工合成抗菌藥1第1頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二本章主要內(nèi)容第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥第二節(jié)磺胺類抗菌藥第三節(jié)其它合成類抗菌藥TMP與SMZ呋喃妥因與呋喃唑酮甲硝唑第2頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)喹諾酮類以4-喹諾酮為基本結(jié)構(gòu)的合成類抗菌藥quinolones1962年美國(guó)萘啶酸吡哌酸療效差、耐藥性強(qiáng)僅限于泌尿道、腸道感染4-氟喹諾酮類（沙星類）口服有效、副作用小耐藥性相對(duì)較弱常用抗菌藥廣譜20世紀(jì)60年代末-70年代20世紀(jì)80年代對(duì)G-有活性，對(duì)G+無(wú)活性或活性低第二代第一代第三代現(xiàn)已很少使用第3頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗菌作用及機(jī)制抗菌譜

廣譜、殺菌

G+、G-(綠膿桿菌）支原體、衣原體、厭氧菌、軍團(tuán)菌、分支桿菌機(jī)制

氟喹諾酮類通過(guò)抑制DNA回旋酶、

拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，阻礙DNA復(fù)制而抗菌注：哺乳動(dòng)物真核細(xì)胞中不含DNA回旋酶，對(duì)細(xì)菌選擇性高，不良反少。第4頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抑制DNA回旋酶第5頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二耐藥機(jī)制編碼細(xì)菌DNA回旋酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ染色體突變外膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低主動(dòng)排出增加與其它抗菌藥物無(wú)明顯交叉耐藥第6頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗菌作用（第三代）抗菌譜廣，殺菌藥G-菌：大腸、痢疾、傷寒、變形、淋球等—強(qiáng)；綠膿（環(huán)丙、氧氟）、軍團(tuán)菌——敏感G+菌：金葡、鏈球、腸球菌——敏感結(jié)核分枝桿菌——?dú)缱饔弥гw、衣原體：——敏感厭氧菌第7頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二泌尿生殖系統(tǒng)感染：尿路感染、前列腺炎、盆腔感染；淋菌性尿道炎。呼吸道感染：慢支、肺炎首選治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染。有效治療結(jié)核及分枝桿菌感染。衣原體、支原體、軍團(tuán)菌感染。消化道感染：腸炎、痢疾、傷寒，首選其他：腦膜炎；骨髓炎、關(guān)節(jié)腔感染（諾氟沙星除外）五官、皮膚和軟組織感染（諾氟沙星除外）臨床應(yīng)用（第三代）第8頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二少且輕微有胃腸反應(yīng)CNS興奮毒性（阻斷GABA受體）光敏反應(yīng)（藥疹、光敏性皮炎）--光毒性心臟毒性軟骨、關(guān)節(jié)損害（小兒、孕婦、乳婦慎用）不良反應(yīng)（第三代）第9頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗菌譜：屬?gòu)V譜殺菌藥，尤其對(duì)需氧G-桿菌(包括銅綠假單胞菌)強(qiáng)大殺菌作用。體內(nèi)過(guò)程：口服吸收好，體內(nèi)分布廣，血漿T1/2相對(duì)較長(zhǎng)。耐藥性：與其他類別的抗菌藥之間無(wú)交叉耐藥。臨床應(yīng)用：適于敏感菌所致各種感染（泌尿道、淋病、呼吸道、胃腸道、骨、關(guān)節(jié)、軟組織感染）。不良反應(yīng)：少，耐受性良好。但青春期前的兒童與孕婦禁用氟喹諾酮類共同特點(diǎn)第10頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二各種常用喹諾酮類第一代萘啶酸（腸桿菌科細(xì)菌）第二代吡哌酸（腸桿菌科＋銅綠假單孢菌，對(duì)G+作用差）第三代諾氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星依諾沙星培氟沙星左氧氟沙星洛美沙星氟羅沙星司帕沙星莫西沙星加替沙星……等抗菌譜廣第11頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二諾氟沙星

(norfloxacin)：氟哌酸，第一個(gè)氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)：但對(duì)結(jié)核、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體無(wú)效大多數(shù)厭氧菌對(duì)其耐藥。主要用于泌尿系，腸道感染和急性淋病環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)：應(yīng)用廣，抗菌活性強(qiáng)體外抗菌活性為目前在臨床上應(yīng)用的喹諾酮類中最強(qiáng)用于耐藥菌株感染，但對(duì)厭氧菌無(wú)效G-桿菌體外抗菌作用最強(qiáng)過(guò)敏、未成年人、孕婦、乳婦禁用。常用藥物特點(diǎn)第12頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二氧氟沙星(ofloxacin)：（氟嗪酸）：不良反應(yīng)少而輕微抗菌譜廣，包括結(jié)核菌、衣原體、支原體，部分厭氧菌主要用于呼吸、泌尿、膽道感染，抗結(jié)核二線藥左氧氟沙星（Levofloxacin）為氧氟沙星的左旋異構(gòu)體?？咕V同氧氟，作用強(qiáng)，為氧氟沙星（消旋體）的2倍。對(duì)MRSA的抗菌活性強(qiáng)于環(huán)丙沙星；對(duì)衣原體、支原體、厭氧菌及軍團(tuán)菌也有殺滅作用。不良反應(yīng)少常用藥物特點(diǎn)第13頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二洛美沙星(lomefloxacin)和氟羅沙星(fleroxacin)：抗菌活性：G-G+同氧氟沙星，厭氧菌低于氧氟沙星。光敏反應(yīng)發(fā)生率較高。氟羅沙星：體內(nèi)抗菌活性最強(qiáng)抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、口服吸收好、t1/2長(zhǎng)。司氟沙星(sparfloxacin)對(duì)G-菌，軍團(tuán)菌作用弱于環(huán)丙沙星；對(duì)G+、厭氧菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體作用強(qiáng)，抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星用于耐藥菌株感染嚴(yán)重的光敏反應(yīng)常用藥物特點(diǎn)第14頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二莫西沙星（moxifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）。對(duì)G＋菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、支原體、衣原體具有高活性，優(yōu)于環(huán)丙、氧氟、左氧氟、司帕。對(duì)G－菌與諾氟沙星相似不良反應(yīng)低，幾乎無(wú)光敏反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)：廣譜、高效、毒性低、口服吸收好，組織濃度高、與其它藥物無(wú)交叉耐藥缺點(diǎn)：較貴、不能用于兒童、耐藥性第四代喹諾酮類第15頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)磺胺類抗菌藥磺胺類藥物發(fā)現(xiàn)歷史20世紀(jì)初：治愈原蟲(chóng)病和螺旋體的化學(xué)藥物，但對(duì)細(xì)菌性疾病則束手無(wú)策。

1932年：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入化學(xué)醫(yī)療的新時(shí)代格哈德·多馬克(德國(guó)藥物學(xué)家，病理學(xué)家，細(xì)菌學(xué)家)

百浪多息(桔紅色化合物)→對(duì)氨基苯磺酰胺(磺胺)→抑菌人工合成的防治全身細(xì)菌感染的第一類有效化療藥物1939年，多馬克獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。最早出現(xiàn)的人工合成抗菌藥第16頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺治療地位逐漸被取代。對(duì)某些感染性疾病（流行性腦脊髓炎、鼠疫）療效顯著70年代中期磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧芐啶（TMP）增效劑使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉。作用特點(diǎn)第17頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二廣譜抑菌藥物敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎菌、淋球菌、鼠疫桿菌（鏈霉素首選）次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、布魯、流感、傷寒（SMZ）、綠膿（SML、SD-Ag）沙眼衣原體、瘧原蟲(chóng)（SDM）無(wú)效：立克次體、螺旋體、支原體抗菌譜第18頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二磺胺類藥物結(jié)構(gòu)與PABA相似，與PABA競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，影響葉酸代謝。

作用機(jī)制磺胺類藥物能否與甲氧芐啶合用？①增強(qiáng)抗菌作用抑菌-殺菌②擴(kuò)大抗菌譜③延緩耐藥性第19頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)合成過(guò)量PABA二氫碟酸合成酶的改變降低通透性代謝途徑改變，利用外源葉酸同類有交叉耐藥異類無(wú)交叉耐藥耐藥性第20頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二腎損害：易在尿中沉積，結(jié)晶尿。防治措施：①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多飲水，加速排泄過(guò)敏反應(yīng)：藥疹、藥熱磺胺類過(guò)敏者禁用血液系統(tǒng)反應(yīng)：首先粒細(xì)胞減少、血小板↓，再障，缺G-6-PD可致溶血性貧血神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、頭痛、萎靡和失眠等癥狀，用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。其它：有CNS反應(yīng)，肝臟損害，消化系統(tǒng)新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦、哺乳期婦女慎用不良反應(yīng)第21頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1.全身性感染短效磺胺異惡唑(SIZ)：尿路感染長(zhǎng)效磺胺多辛（SDM）：瘧原蟲(chóng)中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ)SD—防治流腦首選（腦膜炎球菌），諾卡菌病，弓形蟲(chóng)?。ㄅc乙胺嘧啶合用），鼠疫，注意腎損害,雙嘧啶片

SMZ—傷寒，泌尿道、呼吸道和消化道感染與甲氧芐啶合用（5：1）：復(fù)方新諾明/百炎凈常用藥物及臨床應(yīng)用第22頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.腸道感染：柳氮磺吡啶(sulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治療潰瘍性結(jié)腸炎3.外用藥磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML)

燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染磺胺醋酰(SA)

無(wú)刺激性、穿透力強(qiáng)，治療眼疾常用藥物及臨床應(yīng)用第23頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

廣譜抑菌藥優(yōu)點(diǎn)：抗菌譜較廣某些感染有顯效：流腦（SD）、鼠疫、傷寒。與TMP合用（磺胺甲惡唑＋TMP5:1)療效較好，使用方便（口服制劑），性質(zhì)穩(wěn)定，便宜缺點(diǎn)：不良反應(yīng)較多：腎損害，過(guò)敏抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性小結(jié)第24頁(yè)，共26頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1.甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）：抗菌增效劑抗菌譜：與SMZ相似，屬抑菌藥?？咕钚裕罕萐MZ強(qiáng)20－100倍。機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶。與磺胺類藥物SMZ、SD等聯(lián)用，可雙重阻斷四氫葉酸合成。協(xié)同增效，出現(xiàn)殺菌作用。應(yīng)用：細(xì)菌對(duì)TMP極易產(chǎn)生抗藥，故不單獨(dú)用藥；常與磺胺藥或某些抗生素合用，有增效作用。不良反應(yīng)：小。耐藥性：?jiǎn)为?dú)應(yīng)