藥理學抗病毒藥和抗真菌藥

藥理學抗病毒藥和抗真菌藥1第1頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二1959碘苷–第一個抗病毒藥70年代末

阿昔洛韋90年代抗艾滋病病毒藥物第一節(jié)抗病毒藥第2頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二一、抗人類免疫缺陷病毒(HIV)藥HIV是一種反轉錄病毒，有HIV-l

和HIV-2

HIV→細胞

雙螺旋DNA宿主細胞核

摻入宿主基因組

大分子非功能多肽小分子功能蛋白轉錄和翻譯反轉錄酶HIV整合酶病毒RNAHIV蛋白酶裂解第3頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二核苷反轉錄酶抑制藥(NRTIs)齊多夫定T、扎西他濱C、司他夫定T、去羥肌苷A、拉米夫定C。蛋白酶抑制藥(PIs)利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋、英地那韋和安普那韋非核苷反轉錄酶抑制藥(NNRTIs)地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)一、抗人類免疫缺陷病毒(HIV)藥第4頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二雞尾酒療法拉米夫定C+齊多夫定T+蛋白酶抑制劑可明顯提高療效，延緩耐藥性產(chǎn)生，減輕毒副反應第5頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二1、核苷反轉錄酶抑制藥(NRTIs)臨床用于HIV陽性患者主要有嘧啶衍生物和嘌呤衍生物均為天然人工合成藥：齊多夫定T、扎西他濱C、司他夫定T、去羥肌苷A、拉米夫定C機制：該類藥物首先被宿主細胞胸苷酸激酶磷酸化為三磷酸代謝物，與相應的內源性核苷酸三磷酸鹽競爭反轉錄酶，并被插入病毒DNA，導致DNA鏈合成終止；也可抑制宿主DNA多聚酶而表現(xiàn)細胞毒作用。常用藥物有齊多夫定、扎西他賓、司他夫定、去羥肌苷等。第6頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二齊多夫定T—脫氧胸苷衍生物第一個抗HIV藥物首選NRTIs轉化為三磷酸化物競爭性抑制RNA逆轉錄酶而抑制DNA合成,并插入病毒DNA鏈使DNA合成終止；也可抑制宿主DNA多聚酶而表現(xiàn)細胞毒作用。抑制HIV1、HIV2.口服吸收快，可進入腦脊液，用于艾滋病及其相關綜合癥抑制骨髓常與拉米夫定C或去羥肌A苷合用不能與司他夫定T合用(前者能減少后者的磷酸化)，兩者拮抗扎西他濱C：脫氧胞苷衍生物，+齊多夫定T+蛋白酶抑制劑司他夫定T：脫氧胸苷衍生物拉米夫定C：胞嘧啶衍生物去羥肌苷A：脫氧腺苷衍生物，嚴重HIV感染用藥第7頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二二、非核苷反轉錄酶抑制藥(NNRTIs)地拉韋定(delavirdine)、奈韋拉平(nevirapine)、依法韋倫（Efavirenz）此類藥物的特點有：①不需要磷酸化；直接接合到反轉錄酶，破壞催化位點；②僅對HIV-1有效，對HIV-2無效；③對肝藥酶有抑制作用，易引起藥物相互作用；④易出現(xiàn)耐藥性，且本類藥物間有交叉耐藥現(xiàn)象。NNRTIs+NRTIs+PIs：協(xié)同抑制HIV復制。第8頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二HIV蛋白酶抑制劑選擇性抑制HIV蛋白酶；抑制HIV蛋白前體裂解，使生成的病毒無感染性,干擾病毒復制的晚期。與核苷酸類逆轉錄酶抑制藥（NRTIs）合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。病毒易產(chǎn)生耐藥性，但比非核苷酸類逆轉錄酶抑制藥（NNRTIs）慢；沙奎那韋、利托那韋、英地那韋、奈非那韋已經(jīng)進入臨床,治療艾滋病?？芍挛改c反應、肝功異常、代謝異常和脂肪重新分布。第9頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二二、治療皰疹病毒藥物阿昔洛韋(aciclovirACV)

最有效的抗單純皰疹病毒（HSV）藥之一，對乙肝也有一定作用【作用機制】

抑制病毒DNA多聚酶；并可摻入病毒DNA分子中，阻止病毒DNA復制?！九R床應用】

單純皰疹首選乙肝伐昔洛韋(valacyclovir)口服后轉化為阿昔洛韋，血藥濃度為口服阿昔洛韋后的5倍噴昔洛韋（PCV）：為阿昔洛韋代謝產(chǎn)物，適于嚴重帶狀皰疹更昔洛韋(ganciclovir，GCV)

：對巨細胞病毒抑制作用為阿昔洛韋的100倍；骨髓抑制等不良反應發(fā)生率較高。第10頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二碘苷(idoxuridine)又名皰疹凈競爭性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，抑制DNA病毒如：皰疹病毒（HSV）和牛痘，對RNA病毒無效。

全身應用毒性大，局部用藥治療眼部或皮膚皰疹病毒和牛痘病毒的感染。阿糖腺苷：抑制HSV，對巨細胞病毒（CMV）無效。主要用于HSV腦炎、角膜炎等。曲氟尿苷磷鉀酸鈉二、治療皰疹病毒藥物第11頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二三、抗流感病毒藥金剛烷胺（amantadine）和金剛乙胺（rimantadine）后者療效強于前者，不良反應低【作用機制】可影響病毒脫殼，抑制病毒核酸釋放入胞漿，抑制其復制【臨床應用】主要用于預防甲型流感病毒感染扎那米韋：甲型和乙型流感治療和預防，對耐金剛烷（乙）胺病毒仍有效。奧斯他韋：“達菲”，抑制流感病毒的復制和傳播，甲型和乙型流感防治。奧塞米韋鹽酸阿比多爾第12頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二四、抗肝炎病毒藥物抗病毒治療:抑制作用，無法根治慢性病毒性肝炎和急性丙型肝炎：干擾素+利巴韋林一、核苷類似物拉米夫定（c）治療HBV最有效的藥物之一可與司他夫定或齊多夫定合用于HIV感染利巴韋林（病毒唑）廣譜抗病毒藥，DNA,RNA病毒均有效口服有效對甲型、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、甲型肝炎病毒、HIV等DNA/RNA均有抑制作用。阿德福韋酯：廣譜恩替卡韋：選擇性抑制乙肝病毒第13頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二二、生物制劑干擾素(interferon)干擾素是機體在病毒感染受其刺激后，產(chǎn)生的一類抗病毒的糖蛋白。有三種（，，），分別由白細胞、纖維母細胞及致敏淋巴細胞產(chǎn)生，目前使用基因工程制得的干擾素作為治療藥物。干擾素是美國食品與藥品管理局批準的第一個抗肝炎病毒藥物。干擾素是國際公認的治療慢性肝炎的抗病毒藥。廣譜抗病毒藥，通過激活宿主細胞的某些酶降解病毒mRNA,抑制蛋白質合成?！局委煛柯圆《拘愿窝住⒘鞲?、CMV/HSV等病毒感染。與利巴韋林聯(lián)合應用較單用效果更好。胸腺肽：慢性肝炎等病毒感染乙肝疫苗：產(chǎn)后接種第14頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)抗真菌藥

第15頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二各種癬菌白色念珠菌新型隱球菌真菌所致疾病與常用藥物灰黃霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑兩性霉素咪唑類三唑類淺部真菌病頭癬體癬指甲癬深部真菌病腦膜炎肺炎心內膜炎 第16頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二分類-----按化學結構分抗生素類唑類丙烯胺類：特比萘芬和嘧啶類第17頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二抗生素類兩性霉素B(廬山霉素)制霉菌素灰黃霉素第18頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二兩性霉素B(廬山霉素)

【抗菌譜】為廣譜抗真菌藥。能與真菌細胞膜的類固醇(麥角固醇)相結合而增加細胞膜通透性。廣譜,強,不易耐藥部分念珠菌,曲霉菌效差,細菌無效

【臨床應用】

深部真菌感染的首選藥。主要用于各種真菌性肺炎、心內膜炎、腦膜炎及尿路感染等。第19頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二兩性霉素B

【臨床應用】治療深部真菌首選藥；與氟胞嘧啶合用深部真菌感染：靜脈滴注真菌性腦膜炎：鞘內給藥腸道感染或局部用：口服治療【不良反應】較多,常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血低血壓、腎損害、溶血等第20頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二制霉菌素

【抗菌譜】抗菌作用與兩性霉素B基本相同，但毒性更大。不作注射用、可口服及局部應用于白色念珠菌感染

口服后可引起暫時性胃腸道反應?！九R床應用】皮膚、口腔及陰道念珠菌感染和陰道滴蟲病，口服也用于胃腸道真菌感染第21頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二灰黃霉素(grifulvin,grisactin)

【抗菌譜】抗淺表真菌藥機制①抑制真菌有絲分裂：干擾微管蛋白聚合形成微管②干擾真菌DNA合成結構似鳥嘌呤,競爭性抑制鳥嘌呤進入DNA，口服，分布全身，病變組織親和力大;連續(xù)用,外用無效【臨床應用】主要用于皮膚真菌感染。頭癬(最好)、體癬、股癬、甲癬等

第22頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二唑類-----廣譜抗真菌藥分類:咪唑類

酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑

表淺部真菌感染首選藥。三唑類

伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑

深部真菌感染首選藥,毒性低.機制:抑制14-α-去甲基酶抑制真菌麥角固醇合成第23頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二酮康唑(ketoconazole)

第一個廣譜口服抗真菌藥

口服吸收差異大，食物影響吸收，分布廣，但不易進腦

抑制麥角固醇合成，膜通透性改變【臨床應用】臨床用于治療表皮和深部真菌病。

不良反應多，如胃腸道反應、肝毒性、影響內分泌等第24頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二克霉唑;咪康唑(達克寧);益康唑

口服不易吸收,外用聯(lián)苯芐唑(bifonazole)

雙重阻斷麥角固醇合成--廣譜高效真皮內活性持續(xù)久--治療皮膚癬菌感染第25頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二強度:

伏立康唑＞伊曲康唑＞氟康唑共同特點:

廣譜;高效;低毒;口服有效，可作為深部真菌首選用藥。氟康唑易透過血腦屏障孕婦禁用伏立康唑耐藥少三唑類廣譜抗真菌藥第26頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二丙烯胺類特比萘芬(terbinafine)

親脂性極強，吸收快，分布廣，在皮膚角質毛發(fā)等長期留存抑制真菌細胞麥角古固醇合成過程中的鯊烯環(huán)氧化酶抗淺表真菌藥也可聯(lián)合兩性霉素B或唑類抗真菌藥治療深部真菌第27頁，共29頁，2023年，2月20日，星期二嘧啶類氟胞嘧啶(flucytosine)口服吸收快而完全分布廣，可進入腦脊液、感染的腹腔、關節(jié)腔作用機制 轉變?yōu)榉蜞奏ぃ中剀账岷铣擅父蓴_DNA合成替代尿嘧啶摻入核酸影響蛋白質合成臨床應用 與兩性霉素B聯(lián)合用藥 首選治療隱球菌所致腦膜炎