他汀的腎臟保護(hù)作用

他汀的腎臟保護(hù)作用現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三XieY&ChenX;AmJNephrol2008;28:1–767%CKD患者初診時(shí)SCr>2mg防治CKD不僅僅是腎科醫(yī)生的工作防治CKD已不僅僅是腎科醫(yī)生的工作，而是擴(kuò)展到整個(gè)內(nèi)科領(lǐng)域。現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三CHD患者是CKD的高危人群關(guān)注腎功能，保護(hù)腎臟

——從冠心病等高?；颊唛_(kāi)始現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三動(dòng)脈粥樣硬化是CKD的重要發(fā)病機(jī)制之一危險(xiǎn)因素氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)早期組織/內(nèi)皮損傷動(dòng)脈粥樣硬化MI、卒中、腎功能不全、外周動(dòng)脈疾病病理性重構(gòu)靶器官受損器官衰竭（心衰、腎衰）死亡

Circulation2006;114;2850-2870CKD與心血管疾病有共同的發(fā)病“通路”現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三ShepherdJetal.JAmCollCardiol.2008;51:1448-1454.CHD患者常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD的患者高達(dá)31%運(yùn)用簡(jiǎn)化MDRD方程對(duì)所有患者計(jì)算估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGRF），eGFR<60ml/min/1.73m2視為CKD患者現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三ACS-PCI術(shù)后患者

腎功能不全發(fā)生率高達(dá)60%以上霍勇,何華.北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629腎功能不全（以MDRD方程估算GRF）腎功能正常62.6％37.4％回顧性分析，入選3,589名接受過(guò)介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時(shí)行造影前血清肌酐水平，運(yùn)用簡(jiǎn)化MDRD方程對(duì)所有患者估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGRF）為何臨床中感覺(jué)CKD患者沒(méi)有那么多？現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三常用的腎功能監(jiān)測(cè)手段血清肌酐(SCr)24小時(shí)肌酐清除率核素(DTPA)GFR基于SCr的公式法Cockcraft-Gault公式(140-age)x體重x0.85(女性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式1.86xScr-1.164x年齡-0.203x0.74(女性)Circulation2006;114:1083-1087;現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐 血清肌酐(mmol/L)年齡KampmannJetal.ActaMedScand1974;196:517-20許多CKD患者未被正確檢出

eGFR是更敏感的腎功能評(píng)估指標(biāo)現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三及早發(fā)現(xiàn)CKD，臨床中需早期通過(guò)估算

腎小球?yàn)V過(guò)率(eGRF)評(píng)估腎功能霍勇,何華.北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-62962.6％4.01％腎功能不全（通過(guò)測(cè)定血清肌酐）62.6%腎功能不全（通過(guò)eGRF）4.01%目前臨床中常通過(guò)測(cè)定血清肌酐評(píng)估腎功能，這使腎功能不全的臨床檢出率極低?，F(xiàn)在是9頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)和美國(guó)腎臟基金會(huì)(NKF)共同推薦對(duì)成人心血管病患者，應(yīng)使用MDRD公式計(jì)算eGFR作為評(píng)估CKD的指標(biāo)。若eGFR<60ml/min/1.73m2，則視為異常。(LevelofEvidence:IB)Circulation2006;114:1083-1087;現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三CHD患者是CKD的高危人群關(guān)注腎功能，保護(hù)腎臟

——從冠心病等高危患者開(kāi)始為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并CKD？現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三

0 1 2 3 4 5 6

時(shí)間(年)0.200.100.050發(fā)生主要心血管事件的患者比例*0.15CKD患者(n=3,107)eGFR正?；颊?n=6,549)*冠心病死亡、非手術(shù)相關(guān)性非致死性心梗心臟驟停復(fù)蘇、致死或非致死性卒中Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.

TNT-亞組分析：基線CHD合并CKD患者

發(fā)生首次主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)升高35%35%P<.0001現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三腎功能不全增加

ACS患者院內(nèi)死亡和院內(nèi)出血事件院內(nèi)死亡率院內(nèi)出血事件發(fā)生率P=0.0013P=0.0509院內(nèi)死亡率(%)院內(nèi)出血率(%)來(lái)自“關(guān)愛(ài)于心，關(guān)注于行”項(xiàng)目調(diào)研結(jié)果現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三MercadoN,etal.AmJCardiol2008;102:1151–1155入選5,835名PCI術(shù)后患者，使用尿蛋白試紙?jiān)u估尿蛋白與死亡和心血管事件的相關(guān)性，共隨訪210天/7個(gè)月。蛋白尿無(wú)蛋白尿死亡風(fēng)險(xiǎn)增加蛋白尿與PCI術(shù)后患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)183%(P<0.001)現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三對(duì)CHD合并CKD的患者，不恰當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)會(huì)增加心血管并發(fā)癥，同時(shí)加速CKD進(jìn)展1避免使用有潛在腎損害的藥物，造成二次打擊；指導(dǎo)臨床調(diào)整藥物劑量；盡量選擇有腎臟保護(hù)作用的藥物；。。。1.Circulation2006;114:1083-1087;盡早發(fā)現(xiàn)CKD

優(yōu)化臨床干預(yù)保護(hù)腎功能現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過(guò)40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過(guò)10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治療劑量

調(diào)整建議現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三CHD患者是CKD的高危人群關(guān)注腎功能，保護(hù)腎臟

——從冠心病等高危患者開(kāi)始為何要盡早發(fā)現(xiàn)CHD患者是否合并CKD？他汀的腎臟保護(hù)作用現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三JAmSocNephrol2006;17:2006–201627項(xiàng)研究，39,704名受試者阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀其他匯總薈萃分析：他汀顯著減少eGFR降低1.22ml/min/年現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三白蛋白(g/24h)蛋白(g/24h)白蛋白/肌酐比(mg/g)蛋白/肌酐比(mg/g)匯總薈萃分析：

他汀顯著減少白蛋白尿或蛋白尿JAmSocNephrol2006;17:2006–201627項(xiàng)研究，39,704名受試者現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三進(jìn)行腎功能分析的患者群完整腎功能數(shù)據(jù)的患者才能入選針對(duì)血肌酐無(wú)排除標(biāo)準(zhǔn)腎病綜合征患者除外阿托伐他汀10mg阿托伐他汀10mg(n=4,829)eGFR<60：1,505例eGFR≥60：3,324例平均隨訪時(shí)間59.5個(gè)月

腎功能數(shù)據(jù)完整患者9,656例阿托伐他汀80mg(n=4,827)eGFR<60：1,602例eGFR≥60：3,225例基線ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

開(kāi)放導(dǎo)入期n=15,464篩選和洗脫期n=18,469TNT-腎功能亞組分析：評(píng)價(jià)阿托伐他?。⑵胀祝?duì)大規(guī)模人群腎功能的影響現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三

MDRD評(píng)估法(mL/min/1.73m2) Cockcroft-Gault公式評(píng)估(mL/min)

P<0.0001(5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468與基線相比的變化立普妥（阿托伐他汀）10mg(n=3,977)立普妥（阿托伐他?。?0mg(n=3,988)10eGFRShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

TNT-腎功能亞組：

立普妥顯著改善腎功能，強(qiáng)化治療作用更顯著現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.2007;2:1131-1139.

CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016.6.7mL/min/1.73m2冠心病患者eGFR每5年減少增齡性腎功能減退(Agingrenalhypofunction)5年隨訪中，eGFR改善的數(shù)值看上去雖然不大，但考慮到隨年齡增加，腎功能本身就會(huì)減退，這種改善仍具有重要臨床意義正常人，30歲eGFR140mL/min/1.73m280歲eGFR97mL/min/1.73m2TNT-腎功能亞組：臨床實(shí)踐意義?現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三Dr.JamesShepherd英國(guó)格拉斯哥大學(xué)教授WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者

我們預(yù)期阿托伐他汀可能具有保護(hù)腎功能、延緩冠心病患者腎功能減退的作用，但沒(méi)有想到的是，阿托伐他汀改善腎功能的作用如此顯著！2006年ACC年會(huì)TNT-腎功能亞組結(jié)果公布，

他汀對(duì)改善腎功能的作用進(jìn)一步引起廣泛關(guān)注現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三VGAthyros,etal.JClinPathol.2004;57:728-734.GREACE研究中有完整腎功能數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性冠心病患者(n=1,586)，隨訪4年立普妥?(平均24mg)vs.常規(guī)治療(可能使用其他他汀)。未使用他?。╪=704）其他他?。╪=97）立普妥?（n=783）-5.2%12%P<0.0001vs.基線P<0.0001vs.基線P=0.003vs.基線肌酐清除率變化百分比(％）4.9%129063-3-6GREACE-腎功能亞組同樣證實(shí)：

立普妥治療能顯著延緩腎功能減退現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三N=56例慢性腎病患者(平均年齡55.6歲)基線LDL-C

198mg/dL；

基線UPE2.2g/24h；CrCl50.4ml/min1年優(yōu)化治療ACEI,ARB,或二者均用

BP<140/90mmHg(隨訪1年BP:133/84mmHg)飲食–低鈉–低蛋白–低膽固醇–低脂肪優(yōu)化治療不加阿托伐他汀(n=28)優(yōu)化治療加阿托伐他汀*(n=28)優(yōu)化治療1年主要終點(diǎn)：

尿蛋白排泄率(UPE)改變

肌酐清除率(CrCl)改變Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.*阿托伐他汀最大劑量可增至40mg，使得LDL-C水平降至<120mg/dL或與基線相比LDL-C下降40%阿托伐他汀對(duì)蛋白尿和腎病進(jìn)展的影響現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三加阿托伐他汀不加阿托伐他汀Bianchietal.AmJournalKidDis.2003;41(3):565-570.尿蛋白排泄率(UPE)改變肌酐清除率(CrCl)改變?cè)赗AAS作用基礎(chǔ)上，

阿托伐他汀顯著減少蛋白尿，延緩腎病進(jìn)展現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三

抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576

抑制TGF-β生成，并減少細(xì)胞外基質(zhì)

抑制MCP-1生成(減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn))

減少炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激

改善足細(xì)胞損傷

對(duì)內(nèi)皮功能和血管舒張功能的血流動(dòng)力學(xué)作用

改善腎臟血管疾病他汀具有腎臟保護(hù)作用的可能機(jī)制現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa++OFOHOHNa+CH3CONa+COF立普妥（阿托伐他汀）氟伐他汀西立伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀吡咯環(huán)二羥基庚酸芳香基團(tuán)再好的假設(shè)也要證實(shí)！Supposingisgood,butfindingoutisbetter！

——馬克●吐溫同是他汀，對(duì)腎臟的影響是否相同？現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三PLANET1Prospectiveevaluationofproteinuriaandrenalfunctionindiabeticpatientswithprogressiverenaldisease

PLANET2Prospectiveevaluationofproteinuriaandrenalfunctioninnon-diabeticpatientswithprogressiverenaldisease

現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三PLANETⅡ進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月瑞舒伐他汀20mg立普妥40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg立普妥80mg周次0452階段1階段2主要終點(diǎn)：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點(diǎn)：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評(píng)估自基線到26周和52周的GFR改變2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告medscape/viewarticle/724583進(jìn)展性腎病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月PLANETⅠPLANET研究：

比較瑞舒伐他汀和立普妥?對(duì)腎臟影響的差異現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.0032010年6月第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告medscape/viewarticle/724583PLANETI：進(jìn)展性腎病+DMPLANETII：進(jìn)展性腎病無(wú)DM尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033僅治療1年左右的差異對(duì)尿蛋白排泄的影響：立普妥顯著減少蛋白尿

瑞舒伐他汀10/40mg有不良影響的趨勢(shì)現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告medscape/viewarticle/724583PLANETI：進(jìn)展性腎病+DMPLANETII：進(jìn)展性腎病無(wú)DMeGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg僅治療1年左右的差異對(duì)腎功能的影響：立普妥延緩eGFR下降

瑞舒伐他汀10/40mg組eGFR顯著下降現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三medscape/viewarticle/724583MedScape采訪PLANET研究的主要負(fù)責(zé)人DickdeZeeuw教授“保護(hù)腎臟和延緩腎功能損害方面，阿托伐他汀80mg/日明顯優(yōu)于瑞舒伐他汀40mg/日”澳大利亞悉尼大學(xué)DavidHarris教授“這是一項(xiàng)非常重要的研究,……應(yīng)明確告知醫(yī)生在給這一類患者應(yīng)用他汀治療時(shí)要選擇阿托伐他汀PLANETI,II結(jié)果引起廣泛關(guān)注現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三DickdeZeeuw進(jìn)一步指出……他汀對(duì)腎臟的影響不是“類效應(yīng)”，研究結(jié)果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實(shí)對(duì)保護(hù)腎臟及腎功能方面有不同的影響…………基于目前的研究結(jié)果，PLANET研究者Dr.de

Zeeuw建議“如果你考慮給這類患者使用他汀，你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療”medscape/viewarticle/724583PLANETI,II結(jié)果提示：

他汀腎臟保護(hù)存在“異質(zhì)性”現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三致FDA的一封信，建議可定撤除市場(chǎng)：服用瑞舒伐他汀患者的腎臟損傷發(fā)生率是服用其他他汀患者的75倍。(LettertoFDARenewingCallforCrestortoBeRemovedFromMarket.RateofKidneyDamageinCrestorPatientsIs75TimesHigherThaninPatientsTakingOtherCholesterolDrugs,2004)瑞舒伐他汀的腎臟“問(wèn)題”一直被關(guān)注美國(guó)FDA內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會(huì)(7/9/03)

“…

瑞舒伐他汀是一種會(huì)使部分患者出現(xiàn)蛋白尿的藥物，有可能在1年或兩年后引起腎小管疾病，可能有2%或4%的患者最終會(huì)損害腎小球。

…許多腎小管毒性作用需要數(shù)年即可出現(xiàn)損害，鋰就是一個(gè)有慢性腎毒性作用的例子.”現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三瑞舒伐他汀的化學(xué)分類bi.adisinsight/Login/Login.aspx瑞舒伐他汀化學(xué)分類為“Sulfonamides”Sulfonamides“Sulfonamides”21世紀(jì)大英漢詞典譯為“磺胺類藥、磺酰胺類”現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464阿托伐他?。?IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺基團(tuán)瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙他汀對(duì)腎臟影響的異質(zhì)性機(jī)制？

分子結(jié)構(gòu)不同可能是重要原因之一現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三用法用量：腎臟疾病無(wú)需調(diào)整劑量禁忌癥：無(wú)腎臟禁忌癥提示立普妥用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量不良反應(yīng)：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測(cè)），……不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時(shí)段，蛋白尿從無(wú)或微量升高至++或更多，在接受40mg治療的患者中，這個(gè)比例約為3%禁忌：嚴(yán)重的腎功能損害的患者（肌酐清除率<30ml/min）注意事項(xiàng)：在高劑量特別是40mg的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法）藥代動(dòng)力學(xué)：與健康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）患者的血藥濃度增加3倍，代謝物濃度增加9倍。瑞舒伐他汀(5處腎臟提示信息)依據(jù)說(shuō)明書：審慎權(quán)衡

給患者、給醫(yī)生提供更多保護(hù)現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)和美國(guó)腎臟基金會(huì)(NKF)共同推薦所有CHD患者都應(yīng)該評(píng)估是否合并CKD，以此作為預(yù)防保健和選擇治療策略的重要參考。Circulation2006;114:1083-1087;現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三瑞舒伐他汀大樣本研究：

96周隨訪中，蛋白尿發(fā)生率達(dá)5.3%入組1,382例嚴(yán)重高膽固醇血癥患者，其中1,241接受瑞伐40mg/d，108例瑞伐40/20mg，31例瑞伐40mg/d聯(lián)合其他調(diào)脂藥，隨訪96周。AmJCardiol.2007;100:1387-13965.3%（96周期間蛋白尿發(fā)生率）現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有44頁(yè)\編輯于星期三瑞舒伐他汀40mg未被批準(zhǔn)在中國(guó)使用FDA官網(wǎng)因顯著增加蛋白尿，

瑞舒伐他汀80mg未被FDA批準(zhǔn)上市NLA(美國(guó)脂質(zhì)協(xié)會(huì))的他汀腎臟安全性綜述：需要更多的、詳細(xì)的試驗(yàn)來(lái)觀察服用瑞舒伐他汀40mg患者的蛋白尿和血尿發(fā)生率AmJCardi