鈣拮抗劑和利尿劑在高血壓治療中的合理應用

鈣拮抗劑和利尿劑在高血壓治療中的合理應用第1頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑治療高血壓的地位第2頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑的歷史回顧40多年前合成異搏定60年代心痛定問世70年代初Fleckenstein提出鈣拮抗劑（CCBs)概念70年代后用于心絞痛、心律失常、HMC等治療70年代末用于高血壓治療90年代安全性方面爭議及探討第3頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

二氫吡啶類 非二氫吡啶類

短效短效

Nifedipine（心痛定）Diltiazem（合心爽）

長效

Verapamil（異搏定）

NifedipineGITS（拜心同）Gallopamil

Amlodipine（絡活喜）長效

FelodipineER（波依定）VerapamilSR（緩釋異搏定）

NicardipineSR DiltiazemSR

（合貝爽）

Lacidipine

鈣拮抗劑化學結構分類第4頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

二氫吡啶類CCBs作用特點降壓幅度強，劑量與療效呈正相關，個體差異較小。長期降壓效果好、服藥依從性好?？膳c各類降壓藥物合用，明顯增強降壓作用。治療禁忌癥少，不影響血脂、血糖等代謝。缺點：開始治療階段有反射性交感活性增強。第5頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑應用的爭論（1）增加冠心病發(fā)病增加癌癥及消化道出血的危險對糖尿病和腎臟保護無益處1995年Furberg：CCB（尤其是短效制劑）第6頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑應用的爭論（2）1997年WHO/ISH專設委員會作了反駁

有關CCB的證據(jù)，不能肯定對心肌梗死、腫瘤及出血有影響或不利第7頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑應用的爭論（3）入組8項試驗37872例患者，比較不同降壓藥對心血管事件的影響結論：ACEI與長效CCB降壓可顯著降低血管事件及心血管病的死亡率2000年WHO/ISH薈萃臨床試驗協(xié)作研究（BPLT)第8頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二鈣拮抗劑應用的爭論（4）2002Pahor等(包括Furberg）薈萃9項試驗比較CCB與其他一線降壓藥結論：患者達到同樣收縮壓、舒張壓水平時

AMI、心力衰竭及主要心血管事件風險

CCB明顯高于利尿劑、B受體阻滯劑和

ACEI第9頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二鈣拮抗劑應用的爭論（5）ALLHAT試驗

人群：33357例高危高血壓人群，隨訪4-8年

藥物：比較利尿劑、長效鈣拮抗劑、ACEI主要終點：致死性冠心病及非致死性心肌梗死次要終點:總死亡、腦卒中、冠心病聯(lián)合終點及心血管病聯(lián)合終點設計之初一個不容忽視的背景—CCB的安全性爭議第10頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二鈣拮抗劑應用的爭論（5）ALLHAT試驗結論主要終點：三種藥物控制血壓<140/90mmHg同樣減少致死性冠心病及非致死性心肌梗死的發(fā)生且各年齡、性別、是否糖尿病結果一致次要終點:死亡率：CCB最低腦卒中：CCB比利尿劑進一步減少7%第11頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑應用的爭論（5）ALLHAT試驗結論

證明CCB在心臟安全性、癌癥、消化道出血與腎功能方面都是安全的

Williams指出：新的信息可消除對CCB治療高血壓安全性及有效性的擔心

Kaplan指出：Furberg等對CCB表現(xiàn)的憂慮該平息了第12頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二鈣拮抗劑降壓隨機試驗(已發(fā)表)

研究藥物樣本及隨訪時間結果STONE(1998) 心痛定1632例30月 降中風,降心血管事件及死亡Syst-China(1987) 尼群地平2379例48月降中風,降心血管事件CNIT(1986) 心痛定683例58月降中風,降心血管事件Syst-Eur(1997) 尼群地平4695例6年 降中風,降心血管事件及冠心病HOT(1993) 非洛地平19193例,2.5年降中風,降心血管事件及死亡INSIGHT(1996) 控釋硝苯地平6321例4年降中風,降心血管事件及死亡STOP-2 非洛地平、6614例降中風,心血管事件依、伊、阿替Nordil 硫氮卓酮/利/β10,881例5年心血管管事件與總死亡似β/D第13頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二四組中國CCBs降壓治療效果試驗藥物樣本隨訪結果STONE心痛定1632>30月 中風↓57%,總心臟事件↓41%CNIT心痛定68358月 中風↓50%,總心臟事件↓44%Syst-China尼群地平236748月 中風↓38%,總心臟事件↓37Hot-China非洛地平合計4694例第14頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑的降壓效果P<0.005NSNSACEI鈣拮抗劑利尿劑15105SBPmmHgAmJHypentens2001,14:241b阻滯劑第15頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑對心腦血管事件的影響第16頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二Syst-Eur

Lancet1997;350:757

Syst-China

JHypertens1998;16:1823Strokes -30%Strokemort -58%Mortality -39%CVSmort -39%CVSendpt -37%Strokes -42%Strokemort -44%Mortality -14%CVSmort -27%CVSendpt -26%NitrendipineintreatmentofISHintheelderly第17頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二HeartfailuresShanghaiTrialOfNifedipineIntheElderlySTONE-RiskReductionGong,L.etal.,JHypertens1996;14:1237-45AlleventSeverearrythmiaSuddendeathsStrokesMyocardialinfarctions%-59-85-53-57-68-6第18頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二Reductionofeventswith

antihypertensivetherapy20-25%35-45%

Antihypertensive

therapyCHFStrokeMI-20-0-40-60>50%2003JNC7第19頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑與收縮期高血壓第20頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二JNC-7對SBP的評價1.

SBP↑，尤其>50歲者，較DBP更重要2.SBP控制較DBP更難一般控制率DBP約90%，SBP<60%3.降壓目標基本是SBP第21頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二高血壓患者的收縮壓控制率低人口數(shù)(百萬)SBPrange(mmHg)0.02.04.06.08.010.012.014.080–90101–110121–130141–150161–170181–190201–210221–230241–25066%未達標！34%達標LapuertaP,L’ItalienG.AmJHypertens.1999;12:92A.第22頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二第23頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

降低收縮壓使老年患者受益Syst-Eur(歐洲收縮期高血壓)SHEP(老年收縮期高血壓項目)Syst-China（中國收縮期高血壓）AdaptedfromSHEPCooperativeResearchGroup.JAMA.1991;265:3255-3264;StaessenJAetal.Lancet.1997;350:757-764.第24頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

SHEP研究：腦卒中發(fā)生率降低012345678910每100人腦卒中累積發(fā)生率0123660隨訪月244872P=0.0003安慰劑(n=2,371)活性藥物治療(n=2,365)危險

降低

36%

SHEPResearchGroup.JAMA.1991;265:3255-3264.第25頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

大規(guī)模臨床研究的結論

利尿劑、鈣拮抗劑聯(lián)合應用腦卒中降低36-42%，主要心血管事件降低26-30%。第26頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二P<0.005NSNSACEICCB利尿劑15105收縮壓mmHgAmJHypentens2001,14:241b阻滯劑CCB降低收縮壓最有效第27頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑與腦卒中第28頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二腦卒中

冠心病其它心血管病中國人群腦卒中和冠心病死亡比例AdaptedfromReddyKSCirculation1998,97:596第29頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

各種高血壓發(fā)生卒中的危險NT=NORMOTENSIVESIDH=ISOLATEDDIASTOLICHYPERTENSIONSDH=COMBINEDSYSTOLICANDDIASTOLICHYPERTENSIONISH=ISOLATEDSYSTOLICHYPERTENSIONNTIDHSDHISHNTIDHSDHISH012345RISKMALEFEMALE第30頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二第31頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑在腎臟疾病中的應用

第32頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

腎臟疾病時血壓控制目標值WHO/ISH高血壓防治指南（1999）尿蛋白1克/日的患者：130/80mmHg

尿蛋白1克/日的患者：125/75mmHg美國JNC-VI(1997)

血壓控制：130/85mmHg美國JNC-VII（2003）血壓控制：130/80mmHg第33頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二收縮壓與慢性腎功能衰竭收縮壓降幅（mmHg）慢性腎衰竭發(fā)生減少的比例2～1535％16～2040％20以上60％第34頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二從腎小球血液動力學角度看：CCB擴張入球小動脈>擴張出球小動脈增加腎小球內(nèi)高壓，這對腎臟可能是不利的然而，實際的臨床療效卻是：血壓腎小球內(nèi)壓力，從而保護腎臟有無保護作用的關鍵是能否將血壓降至目標值第35頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二CCB保護腎臟功能的機制

一、血流動力學作用二、非血流動力學作用

NEWCLINCALPOINT2002.9.第36頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

腎臟保護—血流動力學作用

CCB有效降低血壓至目標值，從而降低腎小球內(nèi)壓力，保護腎臟第37頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二抑制細胞外基質(zhì)的生成減少生長因子的促有絲分裂作用減少腎臟肥大減少自由基的形成增加一氧化氮生成抑制血小板聚集

腎臟保護—非血流動力學作用第38頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

應用CCB后能將高血壓控制達目標值時，

CCB的腎臟保護作用不一定弱于ACEI

在治療腎實質(zhì)性高血壓時，將CCB與ACEI

配伍應用，是一個很值得推薦的措施高血壓腎臟保護目前對CCB降壓治療保護腎臟功能的統(tǒng)一認識:第39頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二鈣拮抗劑在高血壓合并糖尿病中的應用第40頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二2502252001751501251007550025<120120–139140–159160–179180–1993200收縮壓

(mmHg)心血管死亡率/10,000人年非糖尿病糖尿病StamlerJetal.DiabetesCare.1993;16:434-444.

收縮壓與2型糖尿病心血管死亡的關系第41頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二HOT試驗中不同靶血壓水平糖尿病患者心血管事件減少情況051015202590mmHg85mmHg

80mmHg

主要心血管事件/1000人年趨勢P<0.005(n=1501)第42頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二糖尿病血壓控制的目標值NKFworkinggroup<130/80mmHgJIC-7和ESC/ESH<130/80mmHgHOT和UKPDS試驗結果表明治療重點是將血壓嚴格控制在靶血壓以下第43頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二CCBs對糖尿病的保護作用Syst-Euro:CCB對糖尿病高血壓病人的保護作用80604020總死亡心血管性死亡中風0降低百分率(%)55%76%73%38613糖尿病非糖尿病第44頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

糖尿病降壓藥物選擇指南中指出首選ACEI和長效CCBJNC-7中糖尿病高血壓被列為CCB的強適應癥之一第45頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

鈣拮抗劑在高血壓治療中的地位第46頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二鈣拮抗劑在指南中的闡述JNC7：

強調(diào)在無強適應癥時首先使用噻嗪類利尿劑，也可使用鈣離子拮抗劑，在強適應癥中有2種狀態(tài)下使用。2003ESC/ESH：

任何狀態(tài)下均可使用鈣離子拮抗劑。（不強調(diào)首選也不再強調(diào)一線用藥，有7項適應癥）第47頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二適應證禁忌證強制性可能的老年人（無）快速心律失常單純收縮期高血壓充血性心力衰竭心絞痛周圍血管病頸動脈粥樣硬化妊娠

2003ESC/ESH

藥物的適應證/禁忌證第48頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二JNC7中強適應癥冠心病高危因素的高血壓患者糖尿病高血壓患者第49頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二利尿劑在高血壓治療中的地位第50頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二STOP-2ChangeinSupine

BloodPressureFromBaseline*-34.5-34.5-34.8-17.5-16.2-16.6-40-35-30-25-20-15-10-50SystolicDiastolicCalciumchannelblockersACEinhibitorsConventionaldrugs（diuretics)ChangeinBPfrombaseline(mmHg)HanssonL,etal.Lancet.1999;354:1751-1756.STOP-2試驗結果:傳統(tǒng)降壓藥（利尿劑）降低血壓的效果與新藥相同第51頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二以利尿劑為基礎的治療隨機對照治療研究中，使用利尿劑，約47,000名患者。研究顯示，治療5年，舒張壓降低5-6mmHg可減少中風危險性42%、冠心病危險性16%。中風和冠心病高危患者，治療后獲益更大。WHO-ISHguidelinesforthemanagementofhypertension.JHypertens.1999;17:151-183.WHO-ISH第52頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二利尿劑治療高血壓的作用

1.減輕鈉負荷，降低血管收縮的反應性，治療初期還降低血容量

2.增強其它降壓藥物的降壓效應

3.逆轉(zhuǎn)左心室肥厚

4.可弱化對低鹽飲食的限制

第53頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二利尿藥對代謝的影響15000例高血壓患者使用氯噻酮5年，有8%的患者需補鉀基線時非糖尿病患者在第4年發(fā)生糖尿病的比率在氯噻酮、氨氯地平和賴諾普利組分別為11.6%，9.8%和8.1%第54頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

JNC7進一步確定了利尿劑在高血壓治療中的地位

第55頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二JNC7血壓分類和處理多兩種藥物聯(lián)合應用?

(通常噻嗪類利尿劑和ACEI或

ARB

或BB或CCB).

是or>100

>160

2級高血壓根據(jù)適應癥選藥.?如需要加其他抗高血壓藥

(利尿劑,ACEI,ARB,BB,CCB).多用噻嗪類利尿劑，可考慮ACEI,ARB,BB,CCB聯(lián)合治療是or90–99

140–159

1級高血壓根據(jù)適應癥選藥

?

不用藥是or80–89

120–139

高血壓前期鼓勵and<80

<120

正常強制適應癥無強制適應癥

起始藥物治療生活方式DBP*mmHg

SBP*mmHg

血壓分類*按最高級別治療.?初始聯(lián)合治療應警惕可能有體位性低血壓的患者.?慢性腎病和糖尿病血壓目標值應<130/80

mmHg.第56頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二

JNC7中高血壓強適應癥的藥物選擇第57頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二強制適應癥的藥物選擇臨床試驗初始治療適應癥ALLHAT,HOPE,ANBP2,LIFE,CONVINCE

ACC/AHA心梗后指南,BHAT,SAVE,Capricorn,EPHESUSACC/AHA心衰指南,

MERIT-HF,COPERNICUS,CIBIS,SOLVD,AIRE,TRACE,ValHEFT,RALES

THIAZ,BB,ACE,CCB

BB,ACEI,ALDOANT

THIAZ,BB,ACEI,ARB,ALDOANT

高冠心病危險心肌梗死后

心衰

第58頁，共67頁，2023年，2月20日，星期二預防腦卒中復發(fā)慢性腎病糖尿病臨床試驗初始治療適應癥PROGRESS

NKFGuideline,CaptoprilTrial