銅綠假單胞菌專家共識

銅綠假單胞菌專家共識第1頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二銅綠假單胞菌（Pseudomonasaeruginosa’P.aeruginosa’PA)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床，常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布?？勺鳛檎＞涸隗w皮膚表面分離到；還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌。具有易定植、易變異和多耐藥的特點。第2頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二銅綠假單胞菌下呼吸道是醫(yī)院內(nèi)細菌感染最常見的發(fā)生部位，感染種類主要包括支氣管擴張合并感染、慢性阻塞性肺疾病合并感染和肺炎等，由多重耐藥PA(MDR-PA)引起的下呼吸道感染病死率髙，治療困難。因此規(guī)范PA下呼吸道感染的診斷和治療具有特別重要的意義。第3頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二一、微生物學特點假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢及無莢膜的革蘭陰性桿菌和不動桿菌屬、黃桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及洋蔥伯克霍爾德菌等共同構(gòu)成非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌。是常見的條件致病菌，尤其是醫(yī)院感染的主要病原之一。第4頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二一、微生物學特點PA是假單胞菌的代表菌株，占所有假單胞菌感染的70%以上。PA呈球桿狀或長絲狀，寬約0.5-1.0μm，長約1.5~3.0μm，一端有單鞭毛，無芽孢，成雙或短鏈排列。PA能產(chǎn)生多種色素，如綠膿素和熒光素等，專性需氧，部分菌株能在兼性厭氧條件下生長。第5頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二二、流行病學(一)流行狀況：近年來，PA感染的流行病學特點突出地表現(xiàn)在兩個方面，一是院內(nèi)感染，尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加。二是PA的耐藥率居高不下，全球細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)（SENTRY)顯示，PA在HAP致病原中居前幾位，同時對常用抗菌藥物的耐藥率逐年升髙。第6頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二二、流行病學PA導致的社區(qū)獲得性肺炎（CAP)非常少見；需要人住ICU、有結(jié)構(gòu)性肺病變（支氣管擴張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化）的CAP中PA也是不可忽視的致病原。總病死率高達61.1%。第7頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)耐藥機制：定義：多重耐藥（MDR)：是指細菌對于常見抗菌藥物（包括頭孢菌素類、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類）中3類或3類以上的藥物耐藥；廣泛耐藥(XDR)：是指細菌僅對I~2種抗菌藥物敏感（通常指黏菌素和替加環(huán)素）。全耐藥（PDR）：則是指對目前所有臨床應用的有代表性的各類抗菌藥物均耐藥的菌株。第8頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)耐藥機制：PA是臨床最常見的MDR和PDR致病菌之一，其耐藥機制涉及多個方面：1、產(chǎn)生滅活酶：PA可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶等，其中β-內(nèi)酰胺酶是耐藥的主要機制，具有重要的臨床價值，主要包括C類頭孢菌素酶(AmpC)、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL)、金屬酶（MBL)和肺炎克雷伯菌產(chǎn)的碳青霉烯酶（KPC)等。第9頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)耐藥機制：

2、膜通透性下降：①主動外排系統(tǒng)過度表達：PA細胞膜上的許多蛋白具有將抗菌藥物主動外排到細胞外的作用，并與細胞外膜的低通透性共同對耐藥起協(xié)同作用，在致PA多重耐藥中發(fā)揮越來越重要的作用。在PA細胞膜上常見的有7種外排系統(tǒng)。外排系統(tǒng)能有效清除除多黏菌素外的所有抗菌藥物，從而導致MDR。②膜孔蛋白丟失或表達下降：中國碳青霉烯耐藥PA的主要耐藥機制是外膜孔蛋白0PrD2缺失及表達量下降，導致藥物難以進人細菌細胞內(nèi)。

第10頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)耐藥機制3、靶位改變：①拓撲異構(gòu)酶突變：氟喹諾酮類抗菌藥物的作用靶位是細菌DNA拓撲異構(gòu)酶

II和拓撲異構(gòu)酶IV。PA對喹諾酮類藥物耐藥主要是由于編碼兩類拓撲異構(gòu)酶的基因突變，導致酶結(jié)構(gòu)改變，使藥物不能與酶-DNA復合物穩(wěn)定結(jié)合而失去抗菌效力。②16s核糖體RNA甲基酶是氨基糖苷類抗菌藥物耐藥的原因之一。

第11頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)耐藥機制4、細菌生物被膜（bacterialbiofilm)形成：生物被膜是指細菌附著于惰性物體表面后，繁殖并分泌一些多糖基質(zhì)和纖維蛋白等復合物，將細菌粘連包裹其中而形成的膜樣物。細菌能夠通過生物被膜的形式生存，逃避機體免疫和抗菌藥物的殺傷作用。密度感知系統(tǒng)（quorumsensing，QS)的細胞溝通機制在革蘭陰性桿菌，特別是PA的生物被膜形成中發(fā)揮重要作用。

第12頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)耐藥機制生物被膜相關感染包括生物醫(yī)學材料相關感染（如導管插管相關感染等）和細菌生物被膜?。ㄈ鐝浡苑杭氈夤苎椎龋?，常呈慢性過程，反復發(fā)作，難以治愈。目前比較認可的是14元環(huán)和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，雖然其自身沒有對抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時具有調(diào)節(jié)免疫及增強吞噬細胞的吞噬作用，其中紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可與抗PA藥物聯(lián)合應用治療PA生物被膜相關感染。第13頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)耐藥機制16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等對生物被膜形成無效。除14元環(huán)、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類外，喹諾酮類也有一定的抑制細菌生物被膜形成的作用。第14頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)耐藥機制5.其他耐藥機制：整合子（integron)是存在于細菌質(zhì)粒、染色體或轉(zhuǎn)座子上的一種基因捕獲和表達的遺傳單位，可以通過接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)座等方法在細菌間轉(zhuǎn)移，成為細菌MDR迅速發(fā)展的重要原因，這種情況在革蘭陰性菌尤其是PA中更為顯著。2012年CHINET細菌耐藥性檢測結(jié)果顯示，PA對碳青霉烯類的耐藥率巳經(jīng)高于青霉素類和頭孢菌素類抗生素，其機制尚需要進一步探討，應引起臨床醫(yī)生的高度重視。第15頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二三、診斷痰或者經(jīng)氣管吸引標本分離到的PA，是感染菌？第16頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二三、診斷由于PA在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對PA所致下呼吸道感染的最大困惑是診斷問題。區(qū)別定植與感染對于抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導致治療不足或治療過度。但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的問題。第17頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(一)PA感染的危險因素（1）皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機械通氣、嚴重燒傷、留置中心靜脈導管或胃管；（2）免疫功能低下，如中性粒細胞缺乏、實體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)；（3）慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化；第18頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(一)PA感染的危險因素（4）長期住院，尤其是長期住ICU；（5）曾經(jīng)長期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，致菌群失調(diào)。當患者存在這些危險因素時，如再與已感染PA的患者處于同一病房，或工作人員疏于環(huán)境和手部清潔，或不合理使用抗菌藥物等，則發(fā)生PA，甚至MDR-PA下呼吸道感染的機會更多。第19頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(一)PA感染的危險因素

在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見的容易發(fā)生PA感染的基礎疾病之一，尤其是進展期以及因病情加重需要住ICU和機械通氣的患者。當慢阻肺急性加重患者出現(xiàn)以下4項中的2項時應考慮PA感染的可能：（1）近期住院史；（2）有經(jīng)常（>4個療程/年）或近期（近3個月內(nèi)）抗菌藥物應用史；（3）病情嚴重（FEV1<30%)；(4)應用口服糖皮質(zhì)激素（近2周服用潑尼松龍>10mg/d)。第20頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二.)PA感染的臨床表現(xiàn)PA為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或者醫(yī)院環(huán)境中寄植，感染多繼發(fā)于免疫功能低下的患者。因此，當這些患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道癥狀時，應考慮PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平時常伴慢性咳嗽、咳痰，當出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進行性減退時，應考慮PA感染的可能。HAP患者，尤其是VAP患者PA是最常見的致病菌之一，這與氣管插管或者切開建立人工氣道后PA能夠直接侵人下呼吸道，引起吸人性感染有關。PA下呼吸道感染的影像學無特異性，可表現(xiàn)為彌漫性支氣管肺炎，伴有小結(jié)節(jié)和小的透亮區(qū)“微膿腫”(其病理改變基礎類似體表感染，為特征性壞疽性深膿皰，周圍有紅斑環(huán)繞）。第21頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二.)PA感染的臨床表現(xiàn)PA菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈導管、心瓣膜置換術及各種嚴重慢性疾病等的過程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)或彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)等。在嚴重全身感染時炎癥標志物，如內(nèi)毒素和降鈣素原（PCT)可以出現(xiàn)升高。PA下呼吸道感染可以分為以下類型：（1）慢性氣道疾病合并PA感染；（2）吸人性肺炎（社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性）；（3）血源性PA肺炎。值得注意的是，在臨床懷疑PA下呼吸道感染引起的體溫升高時，需排除其他感染如鼻竇炎、尿路感染或?qū)Ч芟嚓P感染等導致的發(fā)熱。第22頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(三)如何區(qū)別定植與感染PA-HAP很少血培養(yǎng)陽性，所以難以通過血培養(yǎng)確定病原學診斷。判斷感染與否的證據(jù)主要來自呼吸道標本，而PA在結(jié)構(gòu)性肺病變患者呼吸道存在較高的定植率。因此，臨床上面臨的一個難題是如何區(qū)別培養(yǎng)陽性的PA是定植還是感染。因此，呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、氣管吸引標本、保護性毛刷采集的標本及BALF等PA培養(yǎng)陽性，必須慎重評估其臨床意義。第23頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(三)如何區(qū)別定植與感染就目前的認知水平，可從以下幾個方面著手解決PA定植與感染的鑒別診斷問題。1.首先，臨床醫(yī)師采集呼吸道標本時，應嚴格掌握痰標本的正確留取方法，如對患者進行充分培訓，留取深部咳出的痰液，并盡量避免上呼吸道分泌物的污染；氣管吸引標本、保護性毛刷標本和BALF標本要比痰標本更可靠、更有價值，應盡可能采用，以提高呼吸道分泌物標本的質(zhì)量。第24頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(三)如何區(qū)別定植與感染2.臨床微生物實驗室要嚴格把握痰標本的質(zhì)量，痰標本接種前應進行革蘭染色鏡檢，判斷痰標本是否合格，同時注意有無白細胞吞噬或伴行現(xiàn)象及細菌的染色和形態(tài)。痰培養(yǎng)應盡量采用定量培養(yǎng)，至少應做半定量培養(yǎng)。呼吸道標本的半定量、定量細菌培養(yǎng)能夠為臨床提供有幫助的參考價值。第25頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(三)如何區(qū)別定植與感染細菌定量培養(yǎng)結(jié)果：氣管內(nèi)吸引物(PA

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105CFU/ml)、BALF（PA≥104CFU/ml)、防污染保護性氣管鏡毛刷采集的標本（PA≥104CFU/ml）達到上述閾值時，有更大的參考意義。第26頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二因此，在呼吸道標本分離到PA的患者是否需要抗菌藥物治療應當參考以下幾點：1.有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤、實變；2.宿主因素，如基礎疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關的危險因素如機械通氣與否及時間等；3.正在接受非抗PA抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復又加重，在時間上與PA的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重；第27頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二4.從標本采集方法、標本質(zhì)量、細菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，綜合評價陽性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義，如痰培養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢生長則具有較大的臨床意義。一旦決定針對PA進行治療后，應在72h內(nèi)評價療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。第28頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二四、治療由于細菌耐藥性的不斷增加，臨床上對PA下呼吸道感染的治療面臨越來越多的困難。常應用于PA感染治療的藥物包括：抗假單胞菌青霉素和頭孢菌素、氨曲南、氨基糖苷類、氟喹諾酮類及碳青霉烯類等，特別是碳青霉烯類敏感度均有所降低。近年來在大型綜合醫(yī)院內(nèi)由于PA對碳青霉烯類耐藥性迅速增加，且同時對其他多種抗菌藥物耐藥，導致XDR甚至PDR菌株不斷增多，使可應用的敏感藥物非常有限，治療困難。第29頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(一）PA下呼吸道感染的治療原則PA下呼吸道感染的治療應該遵循以下原則：（1）選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療；（2）根據(jù)藥代動力學（PK)/藥效學(PD)理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；（3）充分的療程；（4）消除危險因素；（5）重視抗感染外的綜合治療。第30頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)具有抗PA活性的抗菌藥物1.抗PA青霉素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑：包括替卡西林、羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸。其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦。哌拉西林/他唑巴坦：4.5g/次，6-8h/次，10-14d/療程。附加損害較小的抗菌藥物。副反應：過敏、腸道菌群失調(diào)。第31頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)具有抗PA活性的抗菌藥物2.抗PA頭孢菌素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦。頭孢他啶：2g/次，8h/次，10-14d/療程。國內(nèi)使用最為廣泛的抗PA頭孢菌素之一。：頭孢吡肟：2g/次，8-12h/次，10-14d/療程。為目前PA敏感性較高的頭孢菌素。第32頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)具有抗PA活性的抗菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦：3g/次（2:1），8h/次，10-14d/療程。國內(nèi)使用最為廣泛的抗PA頭孢菌素之一。副反應：過敏、腸道菌群失調(diào)。3.抗假單胞菌碳青霉烯類：包括美羅培南、亞胺培南；帕尼培南和比阿培南。亞胺培南：0.5g/次，6h/次或1g/次，6-8h/次，10-14d/療程。使用靜脈泵給藥，每次持續(xù)2h。近年來耐藥性有所增加副反應：腸道菌群失調(diào)。第33頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)具有抗PA活性的抗菌藥物美羅培南：6-8h/次，10-14d/療程。最好能使用靜脈泵給藥，每次靜脈滴注時間持續(xù)3h。近年來耐藥性有所增加。副反應：腸道菌群失調(diào)。帕尼培南，常用劑量為0.5g，1次/6~8h，或Ig，1次/12h；比阿培南的常用劑量為0.3g，1次/6h，或6g，1次/12h。需要注意的是，厄他培南對PA無抗菌活性。國內(nèi)目前還有法羅培南供應，屬青霉烯類而非碳青霉烯類，但為口服制劑，很少用于PA感染的治療。第34頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)具有抗PA活性的抗菌藥物4.噻肟單酰胺菌素類：可試用于對青霉素及頭孢菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶的革蘭陰性菌感染者，但氨曲南一般不單獨用于抗PA感染，應聯(lián)合其他抗PA的有效藥物，可以發(fā)揮協(xié)同作用。氨曲南：2g/次，6-8h/次，10-14d/療程。用于PA感染需較大劑量。副反應：較少見。第35頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)具有抗PA活性的抗菌藥物5.抗PA喹諾酮類：環(huán)丙沙星和左氧沙星都具有較強的抗PA活性，但環(huán)丙沙星的抗PA活性更強，MIC（最小抑菌濃度）值為0.5mg/L，低于左氧沙星（I.0mg/L)；左氧沙星的抗菌活性與環(huán)丙沙星相仿，其口服吸收率高，肺組織濃度高，但左氧沙星通常不用于PA的肺外感染。左氧沙星0.5~0.75g，靜脈滴注，1次/d；歐洲建議重癥感染可用到0.5g，靜脈滴注，1次/12h。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，同時日劑量單次給藥會明顯增加不良反應，故依然采用日劑量分次給藥。第36頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)具有抗PA活性的抗菌藥物環(huán)丙沙星：0.4g/次，8-12h/次，10-14d/療程。副反應：胃腸道反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應。正在試驗用于局部霧化吸入治療。由于半衰期較短，與毒性有濃度依耐性，仍需分次給藥。左氧沙星：0.5-0.75g/次，1次/d，10-14d/療程。副反應：胃腸道反應、神經(jīng)系統(tǒng)反應。對MDR菌需要高劑量，主要用于呼吸道感染。第37頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)具有抗PA活性的抗菌藥物6.氨基糖苷類：有阿米卡星、慶大霉素和妥布霉素，應用于臨床的還有異帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最強。為濃度依賴性，且耳腎的毒性反應并不依賴于血藥濃度，主張無論半衰期長短都將過去常用的2次/d或多次給藥方法改為日劑量單次給藥。國內(nèi)通常推薦劑量阿米卡星為15mg·kg-1d-1靜脈滴注，1次/d；妥布霉素和慶大霉素為7mg·kg-1d-1，靜脈滴注，1次/d；建議療程通常不超過I周。副反應：耳毒性、腎毒性。阿米卡星不良反應與療程過長關系更為密切。。第38頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)具有抗PA活性的抗菌藥物7.多黏菌素：包括多黏菌素B、多黏菌素E(colistin，黏菌素），主要應用于XDR-PA菌株，或聯(lián)合治療應用于PDR-PA菌株感染。副反應：腎毒性明顯，劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整；神經(jīng)系統(tǒng)反應。臨床上主要應用的是多黏菌素E。常需聯(lián)合應用其他抗菌藥物，可與抗PA碳青霉烯類或氨基糖苷類、喹諾酮類、抗PA其他β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用。多黏菌素E：2.5-5mg/kg（200-400萬u/d），分3-4次靜脈滴注，1-2周。需密切觀察。第39頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(二)具有抗PA活性的抗菌藥物8.磷霉素：磷霉素通過與細菌催化肽聚糖合成的磷酸烯醇轉(zhuǎn)移酶不可逆結(jié)合來抑制細菌細胞壁合成，從而起到殺菌作用。磷霉素對包括PA在內(nèi)的多種致病菌均有較弱的抗菌活性；磷霉素鈉可與其他抗菌藥物聯(lián)合應用，治療由敏感PA所致中、重癥感染，如血流感染、腹膜炎、呼吸道感染、泌尿系感染及骨髓炎等，但一般不單獨應用。300mg/kg/d，分2-3次靜滴。副反應：輕度胃腸道反應，偶有偽膜性腸炎。作為針對MDR菌聯(lián)合治療藥物之一，可提高療效。第40頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(三)抗菌藥物的合理使用1.抗菌藥物的選擇：對于分離菌為非MDR-PA的較輕癥下呼吸道感染患者，沒有明顯基礎疾病，可以采用上述具有抗假單胞菌活性的抗菌藥物單藥治療。通常采用抗PAβ-內(nèi)酰胺類抗生素，如酶抑制劑復合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）、頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）和碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南），經(jīng)靜脈給藥，并給予充分的劑量。第41頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(三)抗菌藥物的合理使用氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在β-內(nèi)酰胺類過敏或其他原因不能使用時采用，或作為聯(lián)合治療用藥。對于分離菌為非MDR-PA但有基礎疾病或存在PA感染危險因素的下呼吸道感染患者，需要根據(jù)其具體情況決定。通常輕癥患者也可以采用單藥治療，但應避免選擇近期內(nèi)患者曾經(jīng)使用過的藥物；而重癥患者常需要聯(lián)合治療。對耐藥PA感染患者的初始治療應采用聯(lián)合治療。第42頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(三)抗菌藥物的合理使用聯(lián)合治療：主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者。體外抗菌研究結(jié)果顯示，某些聯(lián)合治療方案存在不同程度的協(xié)同作用，如青霉烯類（亞胺培南）聯(lián)合阿米卡星或異帕米星體外抗MDR-PA時4.0%呈現(xiàn)協(xié)同作用，46.0%呈現(xiàn)部分協(xié)同作用，臨床研究結(jié)果也證實多藥聯(lián)合治療可降低PA肺部感染患者的病死率。第43頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(三)抗菌藥物的合理使用β-內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合后均可提高對PA的抗菌活性，但氨基糖苷類對β-內(nèi)酰胺類抗生素的增效作用略強于氟喹諾酮類。PA肺炎治療的國內(nèi)外指南均推薦聯(lián)合用藥，包括：抗PAβ-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類，或抗PAβ-內(nèi)酷胺類+抗PA喹諾酮類，或抗PA的喹諾酮類+氨基糖苷類；也可采用雙β-內(nèi)酰胺類藥物治療，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。而對碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，國外推薦在上述聯(lián)合的基礎上再加多黏菌素。第44頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(三)抗菌藥物的合理使用14元環(huán)與15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物與抗PA有效藥物聯(lián)合應用對PA生物被膜相關感染具有協(xié)同作用。磷霉素與抗PA有效藥物聯(lián)合應用對PA感染具有協(xié)同或相加作用。近年提出磷霉素與其他抗PA藥物聯(lián)合應用時間差治療學的方案，系指提前Ih應用磷霉素，可以提高合并用其他藥物對PA細胞壁的滲透性，增強療效。磷霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合應用可以減輕后者的耳毒性和腎毒性。第45頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(三)抗菌藥物的合理使用PK/PD理論（藥代動力學/藥效動力學）的應用：抗PA的青霉素類和頭孢菌素類及其與酶抑制劑復合制劑均屬于時間依賴性抗生素，T>MIC%與臨床療效密切相關。這類藥物需日劑量分3~4次給藥，以延長藥物與PA的接觸時間，加強殺菌作用，提高臨床療效?？筆A碳青霉烯類屬于時間依賴性但抗菌后效應持續(xù)時間較長的抗生素，可通過延長滴注時間提高對PA嚴重感染的療效，如美羅培南、亞胺培南和多尼培南可緩慢持續(xù)靜脈輸注2~3h，目的是延長給藥間隔內(nèi)血藥濃度高于MIC的時間。第46頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(三)抗菌藥物的合理使用氨基糖苷類藥物是濃度依賴性抗生素，Cmax/MIC與細菌清除率和臨床有效率密切相關，同時腎小管上皮細胞與耳蝸毛細胞對較高濃度的氨基糖苷類攝取有“飽和”現(xiàn)象。國外大量文獻報道日劑量單次給藥可保證療效，減少耳、腎毒性，遏制細菌耐藥性，故臨床實施氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥方案來控制感染性疾病。我國制定的“抗菌藥物臨床應用指導原則（2004)”中也建議氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥，但鑒于我國生產(chǎn)的氨基糖苷類藥物藥品說明書尚未按照PK/PD特點來修正，臨床需要全面斟酌。第47頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(三)抗菌藥物的合理使用抗PA的氟喹諾酮類藥物主要有環(huán)丙沙星和左氧沙星，均為濃度依賴性抗菌藥物，AUC（血藥濃度-時間曲線下面積、藥時曲線下面積）/MIC與臨床有效率相關性最高。日劑量單次給藥可提高臨床療效，但其毒性具有濃度依賴性。目前左氧沙星因半衰期較長，推薦日劑量單次給藥，但環(huán)丙沙星由于其半衰期較短，且單次給藥會明顯增加不良反應，故依然采用日劑量分2~3次給藥的方案。多黏菌素也表現(xiàn)出濃度依賴性的抗菌活性，但從藥效學角度為達到盡可能的抑制耐藥菌，每6~8h給藥I次最為理想.。而磷霉素是時間依賴性抗生素，臨床用藥應日劑量分3~4次給藥，可發(fā)揮更佳療效。第48頁，共54頁，2023年，2月20日，星期二(三)抗菌藥物的合理使用局部抗菌藥物的霧化治療：用于霧化吸入途徑的抗菌藥物主要是氨基糖苷類、多肽類和喹諾酮類，主要用于有結(jié)構(gòu)性肺病變的PA感染，如支氣管擴張癥、慢阻肺、囊性肺纖維化和肺移植術后。抗菌藥物霧化吸人后局部肺內(nèi)藥物濃度高而血漿濃度低，通常建議局部抗菌藥物應在全身應用的基礎上應用，或作為靜脈治療的補充。霧化吸入的抗菌藥物主要有氨基糖苷類（妥布霉素、阿米卡星、慶大霉素）和多肽類（黏菌素、多黏菌素B)，如多黏菌素B和妥布霉素霧化吸入作為靜脈治療的補充用于MDR-PA難治性肺炎的治療。第49頁，共54