銅綠假單胞菌下呼吸道感染專家共識(shí)

銅綠假單胞菌下呼吸道感染專家共識(shí)第1頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二一、微生物學(xué)特點(diǎn)銅綠假單胞菌（PA)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。第2頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、流行病學(xué)—流行狀況近年來(lái)，PA感染的流行病學(xué)特點(diǎn)突出地表現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是院內(nèi)感染，尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加?！爸袊?guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)”資料顯示，2012年綜合性教學(xué)醫(yī)院PA的分離率占所有分離菌的第5位—項(xiàng)大規(guī)模ICU感染病原學(xué)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，PA是最常見的革蘭陰性需氧菌，占23%(8244/35790)，也是最常見的從呼吸道分離出的細(xì)菌(31.6%)。美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP)的回顧性研究結(jié)果顯示，PA分離率達(dá)9.3%e即便得到有效的治療，PA導(dǎo)致的感染總病死率仍高達(dá)42.1%~87.0%，直接病死率為32.0%~42.8%。第3頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、流行病學(xué)—流行狀況我國(guó)HAP臨床調(diào)查結(jié)果顯示，PA對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達(dá)70.7%和48.8%，遠(yuǎn)高于CHINET監(jiān)測(cè)中各種標(biāo)本分離菌中PA對(duì)碳青霉烯類的耐藥率。2012年的中國(guó)CHINET資料顯示PA對(duì)阿米卡星、頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢他啶、環(huán)丙沙星和哌拉西林-他唑巴坦的耐藥率分別為13.5%、19.8%、19.6%，17.9%和17.5%。PA導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎（CAP)非常少見，在美國(guó)CAP中PA的分離率僅有0.9%~I.9%，中國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果類似，只有1.0%。第4頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、流行病學(xué)—流行狀況結(jié)構(gòu)性肺病變?nèi)缰夤軘U(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化患者是PA感染的高發(fā)人群，研究結(jié)果顯示，3%~20%的穩(wěn)定期慢阻肺患者下呼吸道痰標(biāo)本和經(jīng)支氣管鏡吸引標(biāo)本的PA培養(yǎng)陽(yáng)性，而且定植的頻率隨著氣流阻塞的加重而增加；采用經(jīng)支氣管鏡保護(hù)性毛刷采集的標(biāo)本，在避免了呼吸道污染的情況下，仍有3%~10%的慢阻肺急性加重患者的下呼吸道標(biāo)本中可分離到PA。第5頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、流行病學(xué)—耐藥機(jī)制多重耐藥（MDR)：是指細(xì)菌對(duì)于常見抗菌藥物（包括頭孢菌素類、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類）中3類或3類以上的藥物耐藥廣泛耐藥(XDR)：是指細(xì)菌僅對(duì)I~2種抗菌藥物敏感（通常指黏菌素和替加環(huán)素），全耐藥（PDR）：則是指對(duì)目前所有臨床應(yīng)用的有代表性的各類抗菌藥物均耐藥的菌株。第6頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、流行病學(xué)—耐藥機(jī)制(1)產(chǎn)生滅活酶：PA可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶等，其中β-內(nèi)酰胺酶是耐藥的主要機(jī)制，具有重要的臨床價(jià)值，主要包括C類頭孢菌素酶(AmpC)、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL)、金屬酶（MBL)和肺炎克雷伯菌產(chǎn)的碳青霉烯酶（KPC)等。第7頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、流行病學(xué)—耐藥機(jī)制(2)膜通透性下降：①主動(dòng)外排系統(tǒng)過(guò)度表達(dá)：PA細(xì)胞膜上的許多蛋白具有將抗菌藥物主動(dòng)外排到細(xì)胞外的作用，并與細(xì)胞外膜的低通透性共同對(duì)耐藥起協(xié)同作用，在致PA多重耐藥中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。外排系統(tǒng)能有效清除除多黏菌素外的所有抗菌藥物，從而導(dǎo)致MDR。②膜孔蛋白丟失或表達(dá)下降：中國(guó)碳青霉烯耐藥PA的主要耐藥機(jī)制是外膜孔蛋白0PrD2缺失及表達(dá)量下降，導(dǎo)致藥物難以進(jìn)人細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)。第8頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、流行病學(xué)—耐藥機(jī)制3）靶位改變：①拓?fù)洚悩?gòu)酶突變：氟喹諾酮類抗菌藥物的作用靶位是細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶

II和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。PA對(duì)喹諾酮類藥物耐藥主要是由于編碼兩類拓?fù)洚悩?gòu)酶的基因突變，導(dǎo)致酶結(jié)構(gòu)改變，使藥物不能與酶-DNA復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)合而失去抗菌效力。②16s核糖體RNA甲基酶是氨基糖苷類抗菌藥物耐藥的原因之一。第9頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、流行病學(xué)—耐藥機(jī)制4）細(xì)菌生物被膜（bacterialbiofilm)形成：生物被膜是指細(xì)菌附著于惰性物體表面后，繁殖并分泌一些多糖基質(zhì)和纖維蛋白等復(fù)合物，將細(xì)菌粘連包裹其中而形成的膜樣物。細(xì)菌能夠通過(guò)生物被膜的形式生存，逃避機(jī)體免疫和抗菌藥物的殺傷作用。14元環(huán)和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，雖然其自身沒(méi)有對(duì)抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同時(shí)具有調(diào)節(jié)免疫及增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，其中紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可與抗PA藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PA生物被膜相關(guān)感染。喹諾酮類也有一定的抑制細(xì)菌生物被膜形成的作用。值得注意的是，2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示，PA對(duì)碳青霉烯類的耐藥率巳經(jīng)高于青霉素類和頭孢菌素類抗生素，其機(jī)制尚需要進(jìn)一步探討，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的高度重視。第10頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、診斷由于PA在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對(duì)PA所致下呼吸道感染的最大困惑是診斷問(wèn)題，即痰或者經(jīng)氣管吸引標(biāo)本分離到的PA應(yīng)該如何區(qū)別是定植菌還是感染菌？區(qū)別定植與感染對(duì)于抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導(dǎo)致治療不足或治療過(guò)度，但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的問(wèn)題。第11頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、診斷(一)PA感染的危險(xiǎn)因素PA下呼吸道感染患者多有危險(xiǎn)因素，常見的包括：（1）皮膚黏膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻?、留置中心靜脈導(dǎo)管或胃管；（2）免疫功能低下，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)；（3）慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如支氣管擴(kuò)張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化；（4）長(zhǎng)期住院，尤其是長(zhǎng)期住ICU；（5）曾經(jīng)長(zhǎng)期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，致菌群失調(diào)。第12頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、診斷(一)PA感染的危險(xiǎn)因素在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見的容易發(fā)生PA感染的基礎(chǔ)疾病之一，尤其是進(jìn)展期以及因病情加重需要住ICU和機(jī)械通氣的患者s當(dāng)慢阻肺急性加重患者出現(xiàn)以下4項(xiàng)中的2項(xiàng)時(shí)應(yīng)考慮PA感染的可能：（1）近期住院史；（2）有經(jīng)常（>4個(gè)療程/年）或近期（近3個(gè)月內(nèi)）抗菌藥物應(yīng)用史；（3）病情嚴(yán)重（FEV1<30%)；(4)應(yīng)用口服糖皮質(zhì)激素（近2周服用潑尼松龍>10mg/d)。第13頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、診斷(二.)PA感染的臨床表現(xiàn)PA為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或者醫(yī)院環(huán)境中寄植，感染多繼發(fā)于免疫功能低下的患者。因此，當(dāng)這些患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道癥狀時(shí)，應(yīng)考慮PA感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平時(shí)常伴慢性咳嗽、咳痰，當(dāng)出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進(jìn)行性減退時(shí)，應(yīng)考慮PA感染的可能。HAP患者，尤其是VAP患者PA是最常見的致病菌之一，這與氣管插管或者切開建立人工氣道后PA能夠直接侵人下呼吸道，引起吸人性感染有關(guān)。PA下呼吸道感染的影像學(xué)無(wú)特異性，可表現(xiàn)為彌漫性支氣管肺炎，伴有小結(jié)節(jié)和小的透亮區(qū)“微膿腫”第14頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、診斷(三)如何區(qū)別定植與感染PA-HAP很少血培養(yǎng)陽(yáng)性，所以難以通過(guò)血培養(yǎng)確定病原學(xué)診斷，判斷感染與否的證據(jù)主要來(lái)自呼吸道標(biāo)本，而PA在結(jié)構(gòu)性肺病變患者呼吸道存在較高的定植率，因此，臨床上面臨的一個(gè)難題是如何區(qū)別培養(yǎng)陽(yáng)性的PA是定植還是感染。因此，呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、氣管吸引標(biāo)本、保護(hù)性毛刷采集的標(biāo)本及BALF等PA培養(yǎng)陽(yáng)性，必須慎重評(píng)估其臨床意義。第15頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、診斷(三)如何區(qū)別定植與感染--可從以下幾個(gè)方面著手解決PA定植與感染的鑒別診斷問(wèn)題：首先，臨床醫(yī)師采集呼吸道標(biāo)本時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握痰標(biāo)本的正確留取方法，如對(duì)患者進(jìn)行充分培訓(xùn)，留取深部咳出的痰液，并盡量避免上呼吸道分泌物的污染；氣管吸引標(biāo)本、保護(hù)性毛刷標(biāo)本和BALF標(biāo)本要比痰標(biāo)本更可靠、更有價(jià)值，應(yīng)盡可能采用，以提高呼吸道分泌物標(biāo)本的質(zhì)量。臨床微生物實(shí)驗(yàn)室要嚴(yán)格把握痰標(biāo)本的質(zhì)量，痰標(biāo)本接種前應(yīng)進(jìn)行革蘭染色鏡檢，判斷痰標(biāo)本是否合格，同時(shí)注意有無(wú)白細(xì)胞吞噬或伴行現(xiàn)象及細(xì)菌的染色和形態(tài)。痰培養(yǎng)應(yīng)盡量采用定量培養(yǎng)，至少應(yīng)做半定量培養(yǎng)。呼吸道標(biāo)本的半定量、定量細(xì)菌培養(yǎng)能夠?yàn)榕R床提供有幫助的參考價(jià)值。第16頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、診斷(三)如何區(qū)別定植與感染細(xì)菌定量培養(yǎng)結(jié)果氣管內(nèi)吸引物(PA

≥

105CFU/ml)、BALF（PA≥104CFU/ml)、防污染保護(hù)性氣管鏡毛刷采集的標(biāo)本（PA≥104CFU/ml）達(dá)到上述閾值時(shí)，有更大的參考意義。第17頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、診斷(三)如何區(qū)別定植與感染是否存在肺部感染的臨床與實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，是否有PA感染的危險(xiǎn)因素，如果患者一般情況良好，又沒(méi)有危險(xiǎn)因素，PA培養(yǎng)陽(yáng)性多考慮為污染或定植，可以觀察，暫不做抗感染處理，更多地采取感染控制措施。患者存在高危因素或已有下呼吸道感染的臨床表現(xiàn)，應(yīng)高度警惕PA感染的可能，再充分參考其他臨床指標(biāo)如痰涂片鏡檢和定量、半定量培養(yǎng)結(jié)果，C反應(yīng)蛋白和降鈣素原等綜合判斷?；颊咴诔霈F(xiàn)下呼吸道感染時(shí)第一次呼吸道標(biāo)本PA培養(yǎng)陽(yáng)性的臨床意義較大，應(yīng)結(jié)合臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析是否為感染致病菌；而在初始治療采用不針對(duì)非發(fā)酵菌的抗菌藥物治療過(guò)程中，治療有效又反復(fù)培養(yǎng)出PA，則應(yīng)考慮為抗菌藥物篩選的結(jié)果。第18頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、診斷(三)如何區(qū)別定植與感染臨床另一困難之處是在那些具有PA感染危險(xiǎn)因素的患者，呼吸道分泌物PA與其他病原體同時(shí)培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)責(zé)任菌的判斷，需要謹(jǐn)慎確定。.未經(jīng)治療患者如果與常見對(duì)抗菌藥物敏感的致病菌如肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬細(xì)菌等同時(shí)培養(yǎng)陽(yáng)性，則PA為定植菌的可能性大；如果與MDR菌如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、鮑曼不動(dòng)桿菌等同時(shí)培養(yǎng)陽(yáng)性，前者又占優(yōu)勢(shì)，則需要分析各自定量和半定量培養(yǎng)結(jié)果，如果PA為低濃度培養(yǎng)陽(yáng)性則定植菌的可能性大。第19頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、診斷(三)如何區(qū)別定植與感染有無(wú)感染的臨床表現(xiàn)最為重要，即使是合格痰標(biāo)本分離到多量單-PA，但臨床并不存在任何下呼吸道感染的表現(xiàn)，也無(wú)需針對(duì)PA治療。如果同時(shí)分離到其他細(xì)菌，又有下呼吸道感染的臨床表現(xiàn)，則需要區(qū)別何種是真正的致病原或?yàn)榛旌细腥尽．?dāng)針對(duì)單一PA治療后療效滿意時(shí)較易確定是PA感染，但當(dāng)療效不滿意時(shí)也難以完全否定，因?yàn)樯杏袆┝?、療程、?lián)合用藥與否、是否有混合感染（特別是厭氧菌）等許多問(wèn)題的干擾，也可能在治療過(guò)程中產(chǎn)生急性耐藥（以單藥治療最為常見）。第20頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、診斷(三)如何區(qū)別定植與感染總之，與其他非發(fā)酵菌相同，在痰標(biāo)本中分離出PA的臨床意義即使想盡辦法仍很難正確評(píng)價(jià)。本共識(shí)建議臨床與微生物專家互通信息，共同協(xié)作解決這一問(wèn)題，但最終判定責(zé)任歸于臨床而非微生物科。第21頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二三、診斷—小結(jié)（1）有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤(rùn)、實(shí)變；（2）宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素如機(jī)械通氣與否及時(shí)間等；（3）正在接受非抗PA抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時(shí)間上與PA的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起的病情加重；（4）從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度（定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，綜合評(píng)價(jià)陽(yáng)性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義，如痰培養(yǎng)多次提示PA優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)則具有較大的臨床意義。一旦決定針對(duì)PA進(jìn)行治療后，應(yīng)在72h內(nèi)評(píng)價(jià)療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。第22頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療PA下呼吸道感染的治療原則（1）選擇有抗PA活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療；（2）根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)（PK)/藥效學(xué)(PD)理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；（3）充分的療程；（4）消除危險(xiǎn)因素；（5）重視抗感染外的綜合治療。第23頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療

具有抗PA活性的抗菌藥物（一）抗PA青霉素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：包括替卡西林、羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸，其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦。

2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示，PA對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的敏感度為68.4%，高于單藥哌拉西林(62.6%)，而替卡西林/克拉維酸的敏感度僅為19.7%。即使在HAP中PA對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的敏感度同樣可達(dá)78.0%(而單藥哌拉西林為67.1%)，顯示了良好的抗PA活性哌拉西林/他唑巴坦是治療PA感染的基礎(chǔ)用藥之一第24頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療

具有抗PA活性的抗菌藥物（二）抗PA頭孢菌素類及其與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑：頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦，

2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示，PA對(duì)上述藥物的敏感度分別為74.0%，49.6%、71.7%和62.5%。第25頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療

具有抗PA活性的抗菌藥物（三）抗假單胞菌碳青霉烯類：包括美羅培南、亞胺培南；帕尼培南和比阿培南。2012年CHINET各種標(biāo)本分離細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示，PA對(duì)亞胺培南、美羅培南的敏感度分別為66.6%和67.7%，但在教學(xué)醫(yī)院HAP患者痰中分離到的PA對(duì)這兩種藥物的敏感度只有30%左右。第26頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療

具有抗PA活性的抗菌藥物（三）抗假單胞菌碳青霉烯類的應(yīng)用方法：對(duì)PA引起的嚴(yán)重感染，美羅培南的常用劑量為Ig，1次/6~8h，最好能使用靜脈泵給藥，每次靜脈滴注時(shí)間持續(xù)3h。亞胺培南的常用劑量為Ig,1次/6~8h，使用靜脈泵給藥，每次持續(xù)2h。其他如帕尼培南，常用劑量為0.5g，1次/6~8h，或Ig，1次/12h；比阿培南的常用劑量為0.3g，1次/6h，或6g，1次/12h。第27頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療

具有抗PA活性的抗菌藥物（四）噻肟單酰胺菌素類：2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示，PA對(duì)氨曲南的敏感度為49.9，可試用于對(duì)青霉素及頭孢菌素過(guò)敏者以及產(chǎn)金屬酶的革蘭陰性菌感染者，但氨曲南一般不單獨(dú)用于抗PA感染，應(yīng)聯(lián)合其他抗PA的有效藥物，可以發(fā)揮協(xié)同作用。第28頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療

具有抗PA活性的抗菌藥物（五）抗PA喹諾酮類：環(huán)丙沙星和左氧沙星，但環(huán)丙沙星的抗PA活性更強(qiáng)，2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示，PA對(duì)環(huán)丙沙星和左氧沙星的敏感度分別為75.2%和72.5%。第29頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療

具有抗PA活性的抗菌藥物（五）抗PA喹諾酮類的使用方法：此類藥物為濃度依賴性抗生素，半衰期較長(zhǎng)者多主張1次/d給藥，如左氧沙星0.5~0.75g，靜脈滴注，1次/d；歐洲建議重癥感染可用到0.5g，靜脈滴注，1次/12h。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，同時(shí)日劑量單次給藥會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，故依然采用日劑量分次給藥。第30頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療

具有抗PA活性的抗菌藥物（六）氨基糖苷類：常用的有阿米卡星、慶大霉素和妥布霉素，應(yīng)用于臨床的還有異帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最強(qiáng)。2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示，PA對(duì)阿米卡星和慶大霉素的敏感度分別為82.3%和71.3%。此類藥物通常不單獨(dú)應(yīng)用于肺部感染。第31頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療

具有抗PA活性的抗菌藥物（六）氨基糖苷類使用方法：根據(jù)PK/PD理論，此類藥物的藥效為濃度依賴性，且耳腎的毒性反應(yīng)并不依賴于血藥濃度，主張無(wú)論半衰期長(zhǎng)短都將過(guò)去常用的2次/d或多次給藥方法改為日劑量單次給藥。國(guó)內(nèi)通常推薦劑量阿米卡星為15mg·kg-1d-1靜脈滴注，1次/d；妥布霉素和慶大霉素為7mg·kg-1d-1，靜脈滴注，1次/d；我國(guó)常用的還有異帕米星、奈替米星和依替米星。阿米卡星歐洲推薦的劑量為15~20mg·kg-1d-1，ATS推薦的劑量為20mg·kg-1d-1，高于我國(guó)的推薦劑量，提示我國(guó)在臨床實(shí)踐中可能存在治療劑量不足的情況；為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，此類藥物建議療程通常不超過(guò)I周。第32頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療

具有抗PA活性的抗菌藥物（七）多黏菌素：包括多黏菌素B、多黏菌素E(colistin，黏菌素），主要應(yīng)用于XDR-PA菌株，或聯(lián)合治療應(yīng)用于PDR-PA菌株感染。2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示，PA對(duì)多黏菌素B的敏感度為99.0%，此類藥物的腎毒性明顯，劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整臨床上主要應(yīng)用的是多黏菌素E。第33頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療

具有抗PA活性的抗菌藥物（七）多黏菌素的使用方法：該類藥物存在一定的異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，可與抗PA碳青霉烯類或氨基糖苷類、喹諾酮類、抗PA其他β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用。第34頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療

具有抗PA活性的抗菌藥物（八）磷霉素：磷霉素通過(guò)與細(xì)菌催化肽聚糖合成的磷酸烯醇轉(zhuǎn)移酶不可逆結(jié)合來(lái)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，從而起到殺菌作用。2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示，PA對(duì)磷霉素的敏感度為53.6%。第35頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療

具有抗PA活性的抗菌藥物（八）磷霉素的使用方法：磷霉素鈉注射劑可與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，治療由敏感PA所致中、重癥感染，如血流感染、腹膜炎、呼吸道感染、泌尿系感染及骨髓炎等，但一般不單獨(dú)應(yīng)用。第36頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療--抗菌藥物的合理使用（一）抗菌藥物的選擇分離菌為非MDR-PA的較輕癥下呼吸道感染患者，沒(méi)有明顯基礎(chǔ)疾病，可以采用上述具有抗假單胞菌活性的抗菌藥物單藥治療，通常采用抗PAβ-內(nèi)酰胺類抗生素，如酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）、頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）和碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南），經(jīng)靜脈給藥，并給予充分的劑量。氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在β-內(nèi)酰胺類過(guò)敏或其他原因不能使用時(shí)采用，或作為聯(lián)合治療用藥。第37頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療--抗菌藥物的合理使用（一）抗菌藥物的選擇分離菌為非MDR-PA但有基礎(chǔ)疾病或存在PA感染危險(xiǎn)因素的下呼吸道感染患者，需要根據(jù)其具體情況決定。輕癥患者也可以采用單藥治療，但應(yīng)避免選擇近期內(nèi)患者曾經(jīng)使用過(guò)的藥物；重癥或耐藥PA感染患者常需要聯(lián)合治療第38頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療--抗菌藥物的合理使用（二）PA肺炎治療的國(guó)內(nèi)外指南（無(wú)論2007年的IDSA還是2005年ATS指南)均推薦聯(lián)合用藥，具體方案：抗PAβ-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類，或抗PAβ-內(nèi)酷胺類+抗PA喹諾酮類，或抗PA的喹諾酮類+氨基糖苷類；也可采用雙β-內(nèi)酰胺類藥物治療，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。而對(duì)碳青霉烯類耐藥尤其是PDR-PA肺部感染，國(guó)外推薦在上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加多黏菌素。第39頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療--抗菌藥物的合理使用14元環(huán)與15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PA生物被膜相關(guān)感染具有協(xié)同作用。磷霉素與抗PA有效藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PA感染具有協(xié)同或相加作用。近年提出磷霉素與其他抗PA藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)間差治療學(xué)的方案，系指提前Ih應(yīng)用磷霉素，可以提高合并用其他藥物對(duì)PA細(xì)胞壁的滲透性，增強(qiáng)療效。磷霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用可以減輕后者的耳毒性和腎毒性。第40頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療--抗菌藥物的合理使用PK/PD理論的應(yīng)用：抗PA的青霉素類和頭孢菌素類及其與酶抑制劑復(fù)合制劑均屬于時(shí)間依賴性抗生素，T>MIC%與臨床療效密切相關(guān)。這類藥物需日劑量分3~4次給藥，以延長(zhǎng)藥物與PA的接觸時(shí)間，加強(qiáng)殺菌作用，提高臨床療效。抗PA碳青霉烯類屬于時(shí)間依賴性但抗菌后效應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的抗生素，可通過(guò)延長(zhǎng)滴注時(shí)間提高對(duì)PA嚴(yán)重感染的療效，如美羅培南、亞胺培南和多尼培南可緩慢持續(xù)靜脈輸注2~3h，目的是延長(zhǎng)給藥間隔內(nèi)血藥濃度高于MIC的時(shí)間。第41頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療--抗菌藥物的合理使用氨基糖苷類藥物是濃度依賴性抗生素，同時(shí)腎小管上皮細(xì)胞與耳蝸毛細(xì)胞對(duì)較高濃度的氨基糖苷類攝取有“飽和”現(xiàn)象。國(guó)外大量文獻(xiàn)報(bào)道日劑量單次給藥可保證療效，減少耳、腎毒性，遏制細(xì)菌耐藥性，故臨床實(shí)施氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥方案來(lái)控制感染性疾病。我國(guó)制定的“抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2004)”中也建議氨基糖苷類藥物日劑量單次給藥，但鑒于我國(guó)生產(chǎn)的氨基糖苷類藥物藥品說(shuō)明書尚未按照PK/PD特點(diǎn)來(lái)修正，臨床需要全面斟酌。第42頁(yè)，共48頁(yè)，2023年，2月20日，星期二四、治療--抗菌藥物的合理使用抗PA的氟喹諾酮類藥物主要有環(huán)丙沙星和