非甾體類鎮(zhèn)痛藥臨床應(yīng)用探究

非甾體類鎮(zhèn)痛藥臨床應(yīng)用探究第1頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二大家先思考以下幾個(gè)問(wèn)題1疼痛是如何產(chǎn)生的?2疼痛是如何感知的?3如果沒有了疼痛人類會(huì)怎樣?4我們?nèi)绾沃种委熖弁?第2頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

疼痛形成神經(jīng)傳導(dǎo)★傷害感受器的痛覺傳遞：（燈泡）存在于皮膚、肌肉、肌腱、關(guān)節(jié)、骨膜、內(nèi)臟漿膜等。★痛覺上行傳遞：（電線）一級(jí)傳入纖維、脊髓背角、脊髓一丘腦束等上行束的痛覺傳遞。第3頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

疼痛形成的神經(jīng)傳導(dǎo)★皮層及邊緣系統(tǒng)的痛覺整合：（供電局）通過(guò)疼痛信息整合作出對(duì)痛覺進(jìn)行感受和分辨，同時(shí)產(chǎn)生較強(qiáng)的自身鎮(zhèn)痛作用，如內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽、B內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽）鎮(zhèn)痛。第4頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

疼痛形成的神經(jīng)傳導(dǎo)★下行性抑制和神經(jīng)介質(zhì)的痛覺調(diào)控：（配送電）①大腦中存在痛覺抑制結(jié)構(gòu)。②在下行抑制系統(tǒng)中，腎上腺素和5-羥色胺是重要的神經(jīng)遞質(zhì)。③下行痛覺易化系統(tǒng)的激活降低痛閾值（敏化）表現(xiàn)出對(duì)疼痛高度敏感。第5頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二疼痛信號(hào)通過(guò)神經(jīng)通路傳導(dǎo)明顯的損傷脊髓疼痛腦干丘腦正常生理性/實(shí)驗(yàn)性疼痛發(fā)生過(guò)程示意圖第6頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二脊髓腦干丘腦感覺皮層邊緣皮層痛覺傳導(dǎo)通路外周中樞背根神經(jīng)節(jié)外周神經(jīng)Allangottschalk.etal.AmericanFamilyPhysician.2001(63):1979-1984上行傳入下行調(diào)節(jié)第7頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二非甾體類鎮(zhèn)痛藥臨床應(yīng)用探究第8頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

非甾體類鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）▲概述▲NSAIDs分類▲NSAIDs作用機(jī)制▲NSAIDs臨床應(yīng)用及思考第9頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs概述非甾體類藥物的應(yīng)用歷史十分悠久★早在1500BC，古埃及就有記載，柳樹的皮和葉有止痛作用?！?60BC-377BC，希波克拉底也有記載，楊柳樹的皮可以退熱和分娩止痛?！?838年從柳樹皮中提取得到水楊酸。第10頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二希波克拉底誓言

我要遵守誓約，矢忠不渝。對(duì)傳授我醫(yī)術(shù)的老師，我要像父母一樣敬重，并作為終身的職業(yè)。對(duì)我的兒子、老師的兒子以及我的門徒，我要悉心傳授醫(yī)學(xué)知識(shí)。我要竭盡全力，采取我認(rèn)為有利于病人的醫(yī)療措施，不能給病人帶來(lái)痛苦與危害。我不把毒藥給任何人，也決不授意別人使用它。我要清清白白地行醫(yī)和生活。無(wú)論進(jìn)入誰(shuí)家，只是為了治病，不為所欲為，不接受賄賂，不勾引異性。對(duì)看到或聽到不應(yīng)外傳的私生活，我決不泄露。如果我能嚴(yán)格遵守上面誓言時(shí)，請(qǐng)求神祗讓我的生命與醫(yī)術(shù)得到無(wú)上光榮。

第11頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二中國(guó)醫(yī)圣和藥圣是誰(shuí)！

醫(yī)圣：張仲景，寫出了傳世巨著《傷寒雜病論》。它確立的辨證論治原則，是中醫(yī)臨床的基本原則，是中醫(yī)的靈魂所在。藥圣：李時(shí)珍，寫出了傳世巨著《本草綱目》。消炎止血草、兩面針等故事。

第12頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二消炎止血草

第13頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs概述★1899年“阿斯匹林”問(wèn)世?！?964年“消炎痛”被開發(fā)?！?0世紀(jì)60年代“布洛芬、吲哚美辛?！?0年代雙氯芬酸、萘普生?！?0年代吡羅昔康?！?0年代美洛昔康、尼美舒利?！?0年代末塞來(lái)昔布（西樂葆）、羅非昔布（萬(wàn)絡(luò)）。第14頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：★水楊酸類（甲酸類）:阿司匹林?！镆宜犷悾河⑻?、扶他林、消炎痛、舒林酸?！锉犷悾翰悸宸?、芬必得、萘普生、氟比洛芬?！镂艨殿悾郝戎Z昔康、吡羅昔康、美洛昔康?！镆阴１桨奉悾簩?duì)乙酰氛基酚。★磺酰苯氛類：尼美舒利?！镂舨碱悾毫_非昔布（萬(wàn)絡(luò)）、塞來(lái)昔布（西樂葆）。第15頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs分類臨床上根據(jù)對(duì)COX同工酶的選擇性不同又可分為：★COX1特異性：阿司匹林★COX非特異性：同時(shí)抑制COX1、COX2?！顲OX2選擇性：即在抑制COX2同時(shí)不明顯抑制COX1?！顲OX2特異性：即只抑制COX2，對(duì)COX1沒有活性。第16頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs作用機(jī)制

NSAIDs的幾個(gè)里程碑：★1963年，消炎痛問(wèn)世，英國(guó)醫(yī)生Johnvane開始研究其作用機(jī)理?！?971年，他提出了環(huán)氧化酶（cox）理論，解釋了NSAIDs的作用機(jī)制。他也因此而獲得了諾貝爾獎(jiǎng)??！第17頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs作用機(jī)制

Cox理論的最初認(rèn)識(shí)（1971年）細(xì)胞膜磷脂磷酯酶A2

花生四烯酸

環(huán)氧化酶抑制NSAIDS

前列腺素胃粘膜小腸血小板炎癥部位巨噬細(xì)胞滑膜內(nèi)皮生理作用炎癥反應(yīng)第18頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs作用機(jī)制★20年后的1991年，實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)cox存在不同的異構(gòu)體。

★1994年《Nature》和1995年《Lancet》提出了cox異構(gòu)體的新理論，這個(gè)理論揭示了NSAIDs之間的內(nèi)在區(qū)別。第19頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAZDs作用機(jī)制

Cox異構(gòu)體理論（1995年）花生四烯酸

COX-1COX-2(基礎(chǔ)性）（誘導(dǎo)性）

cox2抑制劑前列腺素前列腺素

糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA的表達(dá)）胃腸道血小板發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞第20頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs作用機(jī)制★前列腺素廣泛分布于腦、肺、腎上腺、心肌、脾、胃腸等組織和體液中的生物活性物質(zhì)。★它參與多種生理病理過(guò)程的調(diào)節(jié)。如發(fā)熱、炎癥、疼痛、凝血、胃酸分泌、血管、腸、支氣管、子宮平滑肌的舒縮?！锼杉?xì)胞膜上的磷酯經(jīng)磷酯酶催化作用后，生成花生四烯酸，后者經(jīng)環(huán)氧化酶作用后合成為前列腺素（PG1、PGE2、PGF2∝、TXA2等）第21頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs作用機(jī)制★PGE2、PGI2具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，降低血管張力?！锾岣哐芡ㄍ感?，加強(qiáng)緩激肽與組胺引起水腫?！锎碳ぐ准?xì)胞的趨化性。★抑制血小板聚集。第22頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs臨床應(yīng)用★NSAIDs種類繁多，均具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕等相似藥理作用?！锝鉄嶙饔猛ㄟ^(guò)阻斷PGE合成，增加汗腺分泌、皮膚血管擴(kuò)張?jiān)黾由?，而使體溫降至正常?！镦?zhèn)痛作用對(duì)炎癥引起的輕、中度疼痛有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用?！锟寡卓癸L(fēng)濕作用抑制緩激肽的生物合成，穩(wěn)定溶酶體作用?！镆种蒲“迥?yīng)抑制血栓烷素（TXA2）合成。第23頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs臨床應(yīng)用不良反應(yīng)★NSAIDs臨床應(yīng)用最為廣泛的一類藥物西方國(guó)家統(tǒng)計(jì)：10%人口在用這類藥15%老人每天服用NSAIDs；全球有3400萬(wàn)人口每天服用此藥。

NSAIDs臨床的不良反應(yīng)引起高度重視。第24頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs臨床應(yīng)用不良反應(yīng)★胃腸道損傷①NSAIDs應(yīng)用患者發(fā)生胃腸道出血比例較常人高5倍。②服用萘普生1周后約15%-20%的患者發(fā)生胃和十二指腸鏡下潰瘍。③服用非選擇性NSAIDs，小腸潰瘍的發(fā)生率可增加14倍。④近三年，美國(guó)因服用NSAIDs類藥致胃腸道并發(fā)癥致死每年為16500例，英國(guó)亦有2500例。第25頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs臨床應(yīng)用不良反應(yīng)★肝臟損傷多數(shù)NSAIDs可致肝損害，轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死，風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)較正常高2.3倍?！锬I臟損傷表現(xiàn)應(yīng)急性腎衰、腎病綜合癥、腎乳頭壞死、水腫、高血鉀等。第26頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二NSAIDs臨床應(yīng)用不良反應(yīng)★心血管系統(tǒng)損傷

NSAIDs對(duì)多數(shù)抗高血壓藥物的藥效有部分或完全的拮抗，PGI2與TXA2失衡導(dǎo)致。

PGI2與TXA2失衡導(dǎo)致血栓形成，心肌梗死發(fā)生率升高，特異性COX2抑制劑潛在風(fēng)險(xiǎn)加大。第27頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二羅非昔布下架事件回顧事件背景：萬(wàn)絡(luò)(VIOXX，羅非昔布),是由世界500強(qiáng)之一的美國(guó)默克公司生產(chǎn)的治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛的王牌藥物，自1999年上市以來(lái)，該藥在全球超過(guò)80個(gè)國(guó)家銷售，至2003年底，全球已開出超過(guò)8400萬(wàn)張?zhí)幏剑?003年全球銷售額達(dá)25億美元。2001年起萬(wàn)絡(luò)開始在中國(guó)銷售，目前在中國(guó)的零售價(jià)約為每盒50.8元。第28頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二羅非昔布下架事件回顧危機(jī)起因：權(quán)威部門不利報(bào)告

2004年8月25日，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)藥物安全部在第20屆藥物流行病學(xué)和治療風(fēng)險(xiǎn)處理國(guó)際會(huì)議上，公布了一個(gè)驚人的研究結(jié)果：大劑量服用萬(wàn)絡(luò)者患心肌梗塞和心臟猝死的危險(xiǎn)增加了3倍。第29頁(yè)，共31頁(yè)，2023年，2月20日，星期二羅非昔布下架事件回顧2004年9月30日，美國(guó)默克制藥總部宣布在全球范圍內(nèi)主動(dòng)回收萬(wàn)絡(luò)，并稱：回收“萬(wàn)絡(luò)”的決定是公司自愿性行動(dòng)。默克公司全球撤回萬(wàn)絡(luò)的行為得到了FDA的肯定。默克聲明全國(guó)范圍內(nèi)回收萬(wàn)絡(luò)的發(fā)布當(dāng)天，美國(guó)默克股價(jià)隨即應(yīng)聲大跌，重挫逾2