生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化06

生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化06第1頁/共121頁2機(jī)體對(duì)化學(xué)物質(zhì)的處置可以簡單地分成相互有關(guān)的吸收、分布、代謝及排泄四個(gè)過程，即ADME過程，A：absorption;D:distribution;M:metabolism;E:excretion。其中:化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布和排泄過程，稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)；化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝過程，稱為生物轉(zhuǎn)化。第2頁/共121頁3主要內(nèi)容第1節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)第2節(jié)吸收第3節(jié)分布第4節(jié)排泄第5節(jié)毒物的代謝轉(zhuǎn)化第6節(jié)毒物代謝動(dòng)力學(xué)第3頁/共121頁4第一節(jié)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)外源性化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程（吸收、分布、排泄）是通過生物膜屏障的過程。生物膜包括細(xì)胞膜（質(zhì)膜）和細(xì)胞器膜的總稱。第4頁/共121頁5生物膜組成脂質(zhì):磷脂雙分子層糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場(chǎng)所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障生物膜的結(jié)構(gòu)第5頁/共121頁6生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(filtration)胞吞(endocytosis)胞吐(exocytosis)生物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式第6頁/共121頁7一、簡單擴(kuò)散1、簡單擴(kuò)散的概念:外來化合物在體內(nèi)的擴(kuò)散是依其濃度梯度差決定物質(zhì)的擴(kuò)散方向，即由生物膜的分子濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即中止。2.簡單擴(kuò)散的特點(diǎn)：不需要消耗能量，不需要載體，不受飽合限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。第7頁/共121頁8

3、簡單擴(kuò)散能夠進(jìn)行的條件：膜兩側(cè)存在濃度梯度。如O2由肺泡進(jìn)入血液和CO2由血液進(jìn)入肺泡細(xì)胞。外源化合物有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以脂水分配系數(shù)來表示，即當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般來說，脂水分配系數(shù)越大，越容易透過生物膜而進(jìn)行擴(kuò)散。外源化學(xué)是非解離狀態(tài)。解離型，極性大，脂溶性小，不易通過生物膜；反之，非離解狀態(tài)的化學(xué)物容易透過。因此弱有機(jī)酸在酸性環(huán)境中，弱有機(jī)堿在堿性環(huán)境中多處于非解離狀態(tài)，易于透過生物膜。第8頁/共121頁9二、易化擴(kuò)散1、易化擴(kuò)散的概念：非脂溶性的化學(xué)物，不能以簡單擴(kuò)散形式透過生物膜，它們可以與膜上的載體結(jié)合由高濃度向低濃度處轉(zhuǎn)運(yùn)。如葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤堿等親水化合物，可在特定載體和順濃度梯度的情況下進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。第9頁/共121頁2、易化擴(kuò)散的特點(diǎn)：順濃度梯度進(jìn)行，不消耗謝能量。需要載體。轉(zhuǎn)運(yùn)非脂溶性化學(xué)物；具有特異性和飽合性。第10頁/共121頁11三、濾過1、濾過的概念濾過是指化學(xué)物質(zhì)透過生物膜上親水性孔道的過程。主要?jiǎng)恿κ牵簼B透壓梯度和液體靜壓。主要轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：分子直徑小于膜孔的水溶性化學(xué)物，以水作為載體而轉(zhuǎn)運(yùn)。第11頁/共121頁2、濾過的特點(diǎn)不同生物膜孔徑差別很大。腎小球中的生物膜孔徑大（約70nm)，能夠允許分子量小于白蛋白(約60kD)的物質(zhì)通過。相反，其它細(xì)胞膜孔比較小，僅允許100-200D以下的物質(zhì)通過。除水分子外，有些無機(jī)離子和有機(jī)離子等外源化學(xué)物，亦可濾過。12第12頁/共121頁13四、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

1、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的概念外來化合物透過生物膜由低濃度處向高濃度處移動(dòng)的過程。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)于已吸收的化學(xué)物在體內(nèi)的不均勻分布和排泄具有重要意義。如:許多外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物經(jīng)由腎臟和肝臟排出；機(jī)體需要的某些營養(yǎng)物質(zhì)如某些糖類、氨基酸、核酸和無機(jī)鹽等由腸道吸收進(jìn)入血液。第13頁/共121頁142、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要特點(diǎn)可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗能量；轉(zhuǎn)運(yùn)過程需要載體參加；載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)物有特異選擇性；受飽合限速和競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。載體是生物膜的組成成分，所以有一定的容量；當(dāng)化合物濃度達(dá)到一定程度時(shí)，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)即達(dá)到極限；如果兩種化合物基本結(jié)構(gòu)相似，在生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中又需要同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，兩種化合物之間可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)，并產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制。第14頁/共121頁15五、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞吞：液體或固體外來化合物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬。入侵的細(xì)菌、病毒、死亡的細(xì)菌、組織碎片、鐵蛋白等可通過吞噬作用被細(xì)胞清除。胞吐：某些顆粒物液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌及遞質(zhì)釋放。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)外源化學(xué)物或異物的清除轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要意義。第15頁/共121頁16第二節(jié)吸收一、基本概念1、吸收（absorption)吸收是指外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過程。外源性化學(xué)物主要是通過消化道、呼吸道和皮膚吸收。2、首過效應(yīng)（first-passeffect）外源性化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)的過程中，已經(jīng)開始被消除，此即首過效應(yīng)或首過消除。第16頁/共121頁17對(duì)于經(jīng)胃腸道吸收的化學(xué)物，首過消除非常多見。因?yàn)樗鼈冊(cè)诮?jīng)體循環(huán)到達(dá)機(jī)體其它部位前，首先要經(jīng)過胃腸道粘膜細(xì)胞、肝和肺的首過消除。首過效應(yīng)可以減少經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官組織的外源性化學(xué)物的數(shù)量，可能減輕毒性效應(yīng)。乙醇可被胃粘膜的醇脫氫酶氧化；

嗎啡在胃腸道粘膜細(xì)胞和肝臟與葡糖醛酸結(jié)合；錳經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟后排泄到膽汁。第17頁/共121頁18二、主要吸收途徑經(jīng)胃腸道吸收經(jīng)呼吸道吸收經(jīng)皮膚吸收其它途徑吸收第18頁/共121頁191.經(jīng)胃腸道吸收１、經(jīng)胃腸道吸收胃腸道是外來化合物最主要吸收途徑。許多外來化合物可隨同食物或飲水進(jìn)入消化道并在胃腸道中吸收。外來化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進(jìn)行，但主要在小腸。毒物經(jīng)胃腸道的吸收途徑，絕大數(shù)物質(zhì)是經(jīng)簡單擴(kuò)散方式進(jìn)行。相對(duì)來說，經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的毒物比較少。第19頁/共121頁20經(jīng)簡單擴(kuò)散吸收經(jīng)簡單擴(kuò)散吸收，主要取決于外源性化學(xué)物的脂溶性、pKa,以及胃腸道腔內(nèi)的PH值。如由于胃液酸度極高(pH1.0)，弱有機(jī)酸類物質(zhì)多以未能解離形式存在，所以容易吸收；但弱有機(jī)堿類物質(zhì)，在胃中離解度較高，一般不易吸收。有機(jī)堿易在腸道中吸收。小腸內(nèi)內(nèi)酸堿度相對(duì)趨向中性(pH6.6)，化合物離解情況與胃內(nèi)不同。例如，弱有機(jī)堿類在小腸主要呈非離解狀態(tài)，因此易被吸收。第20頁/共121頁21一些外源性化學(xué)物的結(jié)構(gòu)或者性質(zhì)與機(jī)體的營養(yǎng)素相似時(shí)，可以借助這些相同的特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而吸收。鈷、錳可以利用鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)；鉛可以利用鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)；5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）可以利用嘧啶轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)；第21頁/共121頁222.經(jīng)呼吸道吸收空氣中的外源性化學(xué)物主要從呼吸道吸收，其中以肺泡吸收為主。（1）氣態(tài)物質(zhì)的吸收A、氣態(tài)物質(zhì)的水溶性影響其吸收部位。

易溶于水的氣體在上呼吸道吸收，如二氧化硫、氯氣等；水溶性差的氣體則可深入到肺泡，如光氣、NO2。B、氣態(tài)物質(zhì)到達(dá)肺泡后，主要通過簡單擴(kuò)散透過呼吸膜而進(jìn)入血液，這一過程受血?dú)夥峙湎禂?shù)的影響。第22頁/共121頁23呼吸膜由6層結(jié)構(gòu)組成：含有表面活性物質(zhì)的液體分子層、肺泡上皮細(xì)胞、肺泡上皮基膜、組織間隙、毛細(xì)血管基膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。第23頁/共121頁24血?dú)夥峙湎禂?shù):氣態(tài)物質(zhì)在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，在血液中的濃度與在肺泡空氣中濃度之比，稱為血?dú)夥峙湎禂?shù)。血?dú)夥峙湎禂?shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。血?dú)夥峙湎禂?shù)低的氣態(tài)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)肺吸收的速率主要取決于肺血流量；血?dú)夥峙湎禂?shù)高的氣態(tài)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)肺吸收的速率主要取決于呼吸頻率和深度。第24頁/共121頁25（2）氣溶膠物質(zhì)的吸收影響氣溶膠物質(zhì)的吸收的重要因素是氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的水溶性。A、氣溶膠沉積的部位主要取決于顆粒物的大小。直徑在5um以上的顆粒物質(zhì)通常在鼻咽部吸收；直徑在2-5um的顆粒物質(zhì)主要沉積在肺的氣管支氣管區(qū)域；直徑在1um及以內(nèi)的顆粒物可以到達(dá)肺泡。B、顆粒物質(zhì)的水溶性?？扇苄杂卸绢w粒很快能被吸收入血，引起中毒；不溶性顆粒則可引起塵肺病。第25頁/共121頁26

3.經(jīng)皮膚吸收皮膚是機(jī)體與外界環(huán)境的屏障。許多化學(xué)物能通過皮膚大量地吸收，產(chǎn)生全身毒性。第26頁/共121頁27化學(xué)物質(zhì)經(jīng)皮膚吸收，一般可分為兩個(gè)階段。第1階段：外源物質(zhì)以簡單擴(kuò)散透過皮膚表皮，即角質(zhì)層（stratumcorneum）的過程，為穿透階段。第2階段：即由角質(zhì)層進(jìn)入表皮深層（顆粒層、棘層和生發(fā)層）和真皮（dermis），并被吸收入血，為吸收階段。經(jīng)皮膚吸收主要機(jī)理是簡單擴(kuò)散，擴(kuò)散速度與很多因素有關(guān)。在穿透階段主要影響因素是外來化合物分子量的大小、角質(zhì)層厚度和外來化合物的脂溶性。第27頁/共121頁28影響皮膚吸收的化學(xué)物本身因素與化學(xué)物的脂溶性有關(guān)。非極性化合物通過表皮的速度與脂溶性高低，即脂/水分配系數(shù)成正比。與分子量成反比。分子量大于300的物質(zhì)不易通過無損的皮膚。盡管脂溶性高的物質(zhì)能夠容易透過角質(zhì)層，但到了真皮就成了限速因素。在吸收階段，外來化合物必須具有一定的水溶性才易被吸收。同時(shí)具有一定的脂溶性和水溶性的化合物（脂/水分配系數(shù)接近于1），易被吸收進(jìn)入血液。而高脂溶性或高水溶性都難于通過皮膚吸收。第28頁/共121頁29影響皮膚吸收的其它因素皮膚的完整性，尤其是角質(zhì)層的完整性；氣溫、濕度的影響：水對(duì)皮膚的通透性有重要影響。通常情況下，角質(zhì)層含水7%左右，當(dāng)與水接觸后重量增加5倍，通透性增加2-3倍。溫度升高能通過加快皮膚血流，增加皮膚通透性，增加毒物吸收。這一點(diǎn)對(duì)于某些毒物的職業(yè)暴露尤為重要。如農(nóng)民的殺蟲劑中毒。人體不同部位的皮膚（角質(zhì)層厚度）毒物的通透性不同。陰囊>腹部>額部>手掌>足底。不同物種動(dòng)物的皮膚通透性不同，大鼠、兔的皮膚通透性大于人，豚鼠、豬和猴的皮膚通透性與人相似。第29頁/共121頁304.其它途徑吸收其它途徑吸收靜脈注射：腹腔注射：肌肉和皮下注射。第30頁/共121頁31第三節(jié)分布１.分布概念分布是外源化學(xué)物通過吸收進(jìn)入血液或其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動(dòng)分散到全身各組織的過程。２.影響外源性化學(xué)物分布的主要因素器官或組織的血流量。器官或組織與外源性物質(zhì)的親和力。第31頁/共121頁32在外源性化學(xué)物的初始分布階段主要取決于器官或組織和灌注速率，因此在初始分布階段，灌注好的器官中毒物的濃度高。灌注速率高的器官有肺腎肝心腦等，灌注速率低的器官組織有皮膚、骨胳肌、脂肪等。隨著時(shí)間的延長，受到外源性化學(xué)物經(jīng)膜擴(kuò)散速率和器官組織對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的影響，引起外源性化學(xué)物的再分布。如鉛一次經(jīng)口染毒后二小時(shí)，劑量的50%在肝內(nèi)，一個(gè)月后鉛在體內(nèi)的殘留劑量的90%與骨結(jié)合。第32頁/共121頁33３.毒物在組織中的貯存的意義對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減少在靶器官中的外源性化學(xué)物的濃度；貯存庫的毒物與血漿中的毒物之間存在動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)血漿中的游離毒物被除之后，貯存庫中的化學(xué)物就會(huì)重新釋放進(jìn)入血液，而成為血液中游離型毒物的來源，具有潛在的危害。第33頁/共121頁34４.體內(nèi)主要的貯存庫血漿蛋白。外源化學(xué)物進(jìn)入血液之后往往與血漿蛋白，尤其是血漿白蛋白結(jié)合。這種結(jié)合是可逆的。肝腎。肝腎既是一些外源性化學(xué)物的貯存庫，又是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。肝內(nèi)有一種配體蛋白，能與多種有機(jī)酸結(jié)合；肝腎還有金屬硫蛋白：能與鎘、鉛、汞等結(jié)合。第34頁/共121頁35脂肪組織。脂溶性有機(jī)物易于蓄積在體脂內(nèi)，如有機(jī)氯農(nóng)藥等，并不呈現(xiàn)生物學(xué)活性。因此這一類毒物對(duì)肥胖者比消瘦者毒性小。但值得注意的是，當(dāng)脂肪迅速動(dòng)員時(shí)，可使血中的毒物濃度突然升高，而引起中毒。骨骼。骨骼也可作為許多外來化合物的貯存沉積場(chǎng)所。骨骼中某些成分與某些外源性化學(xué)物具有特殊親和力。鉛可取代骨骼中的鈣，而貯存于骨中。氟離子可替代羥基磷灰石中的OH，使骨氟含量上升，引起氟骨病。第35頁/共121頁36５、體內(nèi)特殊屏障⑴血腦屏障(blood-brainbarrier)血腦屏障并非是對(duì)毒物的進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障，僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性小。炎癥時(shí)可改變其通透性。新生兒由于血腦屏障沒有發(fā)育完全，因此嗎啡、鉛等物質(zhì)對(duì)他們的毒性大。第36頁/共121頁37⑵胎盤屏障(placentalbarrier)

關(guān)于胎盤屏障是否能夠防止毒物從母體進(jìn)入胚胎，至今沒有得出明確的結(jié)論。相反，有些毒物則可以通過胎盤進(jìn)入胚胎。如致畸物通過胎盤引起畸形；致癌物也可通過胎盤致癌。第37頁/共121頁38第四節(jié)排泄一、排泄的概念

排泄是外來化合物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。二、排泄的主要途徑經(jīng)腎臟排泄；經(jīng)膽汁排泄；其它途徑排泄。第38頁/共121頁391經(jīng)腎臟排泄腎臟是機(jī)體最重要、最有效的排泄器官。經(jīng)腎臟排泄涉及3個(gè)過程：腎小球的被動(dòng)濾過腎小管的重吸收；腎小管的主動(dòng)分泌。第39頁/共121頁40腎小球過濾：腎小球的孔徑大。一般來說分子量小于60KD的物質(zhì)就能濾過。主要?jiǎng)恿κ庆o水壓。腎小管重吸收：濾入腎小管腔的毒物有兩條去路：一是隨尿排出體外，一是經(jīng)腎小管重吸收。重吸收主要發(fā)生于近曲小管，占75%?？赏ㄟ^主動(dòng)機(jī)制和被動(dòng)機(jī)制吸收。脂水分配系數(shù)高的毒物可以通過簡單擴(kuò)散的方式進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞，并重新吸收入血，而水溶性高的毒物則隨尿液體排出。第40頁/共121頁41PH能影響其排泄。尿呈酸性時(shí)，易于堿性物質(zhì)的解離和排泄；尿呈堿性時(shí)，易于酸性物質(zhì)的排泄。如苯巴比妥中毒性服用碳酸氫鈉使尿呈堿性加速排泄。腎小管分泌：外源性化學(xué)物質(zhì)也可以通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式分泌進(jìn)入尿液排泄。腎臟具有不同的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)如有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族、有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，通過這些轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可將進(jìn)入腎小球細(xì)胞的毒物排入管腔，隨尿液體排出。第41頁/共121頁42２經(jīng)膽汁排泄膽汁是另一重要排泄途徑?，F(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為存在一個(gè)閾值，即分子量小的物質(zhì)通過腎臟排泄，而分子量大者通過膽汁排泄。膽汁是許多結(jié)合性產(chǎn)物的主要排泄途徑，如谷胱甘肽結(jié)合物、葡萄糖醛酸結(jié)合物等。腸肝循環(huán)（hepatoenteralcirculation)：外源性化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，由膽汁進(jìn)入腸道后，一部分可以隨糞便排泄，但另一部分由于腸道微生物的酶（β-葡萄糖苷酶）作用下，增加其脂溶性而重新被腸道吸收，重新返回肝臟，形成腸肝循環(huán)。第42頁/共121頁43腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)的毒理學(xué)意義：毒物的排泄速度顯著減慢，能延長外源性化學(xué)物的生物半減期，毒作用持續(xù)時(shí)間延長。對(duì)策：引入外源性的化學(xué)物來結(jié)合水溶性的代謝物阻斷腸肝循環(huán)。如臨床上給予甲基汞患者巰基樹脂，阻斷其重吸收。第43頁/共121頁44３.其它排泄途徑經(jīng)呼吸道排泄：呼氣呼出：揮發(fā)性物質(zhì)。通過呼吸道粘液纖毛系統(tǒng)排出：顆粒狀物質(zhì)。消化道排泄：大多數(shù)不吸收的物質(zhì)可以通過消化道排泄，這類物質(zhì)對(duì)機(jī)體一般不產(chǎn)生作用。但對(duì)可以吸收的物質(zhì)來說，此途徑是比較次要的。乳汁排泄：許多外來化合物可通過簡單擴(kuò)散進(jìn)入乳汁。有機(jī)氯殺蟲劑、乙醚、多鹵聯(lián)苯類和某些金屬都可隨同乳汁排出。對(duì)嬰兒影響。其它途徑：如毛發(fā)、汗腺等?？勺饔蒙餀z測(cè)指標(biāo)。第44頁/共121頁45第5節(jié)外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)生物轉(zhuǎn)化的概念：指外源化合物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)多種酶催化的代謝轉(zhuǎn)化。生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源性化學(xué)物處置的重要環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。第45頁/共121頁462．外源性化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過程：Ⅰ相反應(yīng)(PhaseⅠreaction):

包括氧化(oxidation)、還原(reduction)和水解(hydrolysis)。這些反應(yīng)涉及暴露或引入一個(gè)功能基團(tuán)，如-OH、-COOH、-SH、和-NH2等。Ⅱ相反應(yīng)(PhaseⅡreaction):

主要為結(jié)合反應(yīng)(conjugation)。即外源性化合物經(jīng)一相反應(yīng)所形成的中間代謝產(chǎn)物與某些內(nèi)源性化學(xué)物的中間代謝產(chǎn)物相互反應(yīng)形成結(jié)合物的過程。包括：與葡萄糖醛酸、谷胱甘肽、氨基酸結(jié)合等。第46頁/共121頁47

3.生物轉(zhuǎn)化的意義引起外源性化合物水溶性的增加，加速其排泄。Ⅰ相反應(yīng)通常僅導(dǎo)致水溶性少量增加，但多數(shù)Ⅱ相反應(yīng)可導(dǎo)致外源性化學(xué)物的水溶性顯著增加，易于通過腎臟經(jīng)尿液或隨同膽汁混入糞便排出體外；生物轉(zhuǎn)化能改變外源性化學(xué)物的毒效學(xué)性質(zhì)。代謝解毒(metabolicdetoxication)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化大部分外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物，毒性降低，易于排出體外。代謝活化(metabolicactivation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強(qiáng)的現(xiàn)象。生成親電子劑、自由基、親核劑、氧化還原劑。第47頁/共121頁48二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型I相反應(yīng)的類型：氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)的類型結(jié)合反應(yīng)第48頁/共121頁49氧化反應(yīng)催化氧化反應(yīng)的酶系主要有:

細(xì)胞色素P-450酶系；

微粒體含F(xiàn)AD單加氧酶；醇脫氫酶和醛脫氫酶；胺氧化酶。

其中①和②主要發(fā)生于微粒體中，是微粒體酶催化的反應(yīng)；③和④主要發(fā)生在線粒體和胞漿中，是非微粒體酶催化的氧化反應(yīng)：第49頁/共121頁50細(xì)胞色素P-450酶系細(xì)胞色素P-450酶系：即微粒體混合功能氧化酶系(MFO).微粒體(microsome)：并非單獨(dú)的細(xì)胞器，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在細(xì)胞勻漿過程中形成的碎片，此種碎片存在于細(xì)胞勻漿經(jīng)超速離心去除線粒體后的上清液部分(postmitochondralsupernatantfraction)。細(xì)胞色素P-450催化反應(yīng)的種類、底物的數(shù)量都高居各酶系首位。第50頁/共121頁51P450的分布P450是血紅素蛋白的一種酶類。因細(xì)胞色素P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時(shí)與CO結(jié)合形成的復(fù)合體的最大吸收波長在450nm而命名。

P450在機(jī)體內(nèi)的分布：在機(jī)體內(nèi)廣泛存在，最主要的器官是肝臟，其次如皮膚、肺等也存在。分布模式反映了生物的進(jìn)化防御機(jī)制，即在毒物能夠進(jìn)入機(jī)體的所有的門戶部位都有P450分布。

P450在細(xì)胞內(nèi)的分布：主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)比粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)更加豐富。線粒體以及核膜中也存在P450。超速離心提取，即微粒體。第51頁/共121頁52P450的分類1、分類原則：相同氨基酸序列大于等于40%歸于1個(gè)家族，大于等于55%歸于1個(gè)亞家族。2、命名原則：（1）細(xì)胞色素P450(cytochromeP450)縮寫為CYP。斜體表示基因，大寫CYP表示小鼠、果蠅外其它物種的基因；Cyp：表示小鼠、果蠅的基因。（2）接著1個(gè)數(shù)字，表示家族；（3）接著1個(gè)字母，表示亞家族；（4）最后1個(gè)數(shù)字，表示基因。如：CYP12A1，表示P45012家族A亞家族1號(hào)基因；

CYP1A2，表示P4501家族A亞家族2號(hào)基因；

CYP17，表示P45017家族基因（無亞族）。

（5）基因表達(dá)產(chǎn)物（蛋白）的命名與相應(yīng)的基因相同，但需將全部斜體字改為正體字，全部小寫字母改為大寫字母。適合于所有物種。如CYP12A1，CYP2E1。第52頁/共121頁53P450在外源性化學(xué)物代謝中的作用第53頁/共121頁54P450在內(nèi)源性物質(zhì)代謝中的作用P450參與機(jī)體多種內(nèi)源性物質(zhì)的合成，如類固醇激素、膽汁酸鹽、脂溶性微生素（A、D）以及前列腺素(prostaglandin)、血栓噁烷、白三烯(leukotrienes)等的合成。第54頁/共121頁55P450催化氧化的總反應(yīng)為：底物（RH）+O2+NADPH+H+

產(chǎn)物+H2O+NADPH+電子來源：NADPH（尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）。第55頁/共121頁56P450的催化機(jī)制，共有7步：氧化型細(xì)胞色素P450(Ｆe3+)與底物(RH)結(jié)合形成復(fù)合物；上述復(fù)合物在NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶作用下，由NADPH提供1個(gè)電子使其轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型細(xì)胞色素P450（Ｆe2+)復(fù)合物；上述復(fù)合物和1個(gè)分子氧結(jié)合形成含氧復(fù)合物；含氧復(fù)合物(Ｆe2+O2)再加上1個(gè)H+和由NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶提供的第2個(gè)電子，轉(zhuǎn)變成Ｆe2+OOH超氧陰離子復(fù)合物；第2個(gè)H+加入,Ｆe2+OOH復(fù)合物裂解，形成水和(ＦeO)3+復(fù)合物；(ＦeO)3+復(fù)合物將氧原子轉(zhuǎn)移到底物，生成產(chǎn)物(ROH)；釋放產(chǎn)物(ROH)，此時(shí)P450(Ｆe2+)變成P450(Ｆe3+)。第56頁/共121頁57P-450的催化機(jī)制第57頁/共121頁58P450酶系催化的反應(yīng)（1）脂肪族與芳香族的氧化反應(yīng)。丁烷、戊烷和己烷等直鏈烷烴的氧化，其羥化產(chǎn)物為相應(yīng)的醇類，如正已烷。芳香族化學(xué)物芳香環(huán)的碳上加氧，形成酚類。例如萘可形成萘酚。第58頁/共121頁59（2）雙鍵的環(huán)氧化反應(yīng)（epoxidationofdoubleband）在微粒體混合功能氧化酶催化下，一個(gè)氧原子在外源化學(xué)物的兩個(gè)相鄰碳原子之間構(gòu)成一橋式結(jié)構(gòu)，形成環(huán)氧化物(epoxide)。環(huán)氧化是許多外源性化學(xué)物代謝活化的重要步驟，如苯并(a)芘和黃曲霉素B1的活化。第59頁/共121頁60B(a)P首先由P-450酶系催化生成B(a)P-7,8環(huán)氧化物，進(jìn)一步在環(huán)氧化物水化酶的作用下生成二氫二醇衍生物，7，8-二氫二醇可由細(xì)胞色素P450的作用進(jìn)一步作用形成7,8-二氫二醇-9,I0-環(huán)氧化物。

7,8-二氫二醇-9,I0-環(huán)氧化物為終致癌物，可以與核酸中的鳥嘌呤和腺嘌呤結(jié)合，產(chǎn)生DNA損傷而引起突變致癌。第60頁/共121頁61（3）N-羥化反應(yīng)（N-hydroxylation）

N-羥化反應(yīng)是外源化學(xué)物的氨基（H2N-）發(fā)生羥化，毒性往往增高。如苯胺(aniline,C6H5NH2)經(jīng)羥化后形成苯基羥胺(phenylhydroxylamine)。苯基羥胺的毒性較苯胺本身為高，可使血紅蛋白氧化成為高鐵血紅蛋白。第61頁/共121頁62具有重要毒理學(xué)意義的是有些芳香胺類本身并不致癌，經(jīng)N-羥化后具有致癌作用。如：2-乙酰氨基芴(2-acetylaminofluorene,AAF),其N-羥化后形成近致癌物N-羥基-2-乙酰氨基芴，并可繼續(xù)轉(zhuǎn)化為終致癌物。第62頁/共121頁63（4）雜原子（S-，N-和I-）氧化如含有硫醚鍵（-C-S-C-）的有機(jī)磷化學(xué)毒物，在MFO的催化下進(jìn)行S-氧化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成亞砜(sulphoxide)或砜(sulphone)，這些氧化產(chǎn)物毒性可增高5~10倍。如內(nèi)吸磷在體內(nèi)通過此反應(yīng)而毒性增強(qiáng)。

第63頁/共121頁64（5）脫烷基反應(yīng)（dealkylation）N-脫烷基反應(yīng)：反應(yīng)中將由N-原子上脫去1個(gè)或2個(gè)烷基。如煙堿（nicotine）可脫去甲基形成去甲煙堿（nornicotine）。O-脫烷基反應(yīng)（O-dealkylation）：毒蟲畏（chlorfenvinphos）等有機(jī)磷殺蟲劑可在O-脫烷基反應(yīng)中分別脫去1個(gè)乙基和1個(gè)甲基。S-脫烷基反應(yīng)（S-dealkylation）：可發(fā)生在硫醚類（thioether，R-S-R）化合物。如麻醉藥甲硫巴比妥鈉（methitural）在反應(yīng)中由S原子上脫去甲基，形成含硫基的代謝產(chǎn)物和甲醛。第64頁/共121頁65微粒體含黃素單加氧酶在肝、肺、腎的微粒體中，還有一種能催化氧化反應(yīng)的酶，以FAD(黃素腺嘌呤二核苷酸)為輔酶，稱微粒體FAD單加氧酶，或稱為黃素蛋白單加氧酶(flavin-containingmonooxygenase,FMO)。其功能與反應(yīng)機(jī)理與細(xì)胞色素P-450單加氧酶相似，反應(yīng)過程亦需要NADPH和O2，但借助輔酶FAD進(jìn)行電子傳遞。很多由FMO催化的反應(yīng)，也可為P-450催化。第65頁/共121頁66與P-450不同之處在于：它不能在碳位上催化氧化反應(yīng)，但可以在N位上加氧。FMO種類較少，目前發(fā)現(xiàn)只有5種，而P450有400多種。FMO在種屬間表達(dá)不同，與P450相互補(bǔ)。即P450活性強(qiáng)的，則FMO活性就弱，反之亦然。第66頁/共121頁67醇脫氫酶和醛脫氫酶催化某些外源化學(xué)物氧化反應(yīng)的酶類除前述幾種外，在細(xì)胞胞漿、線粒體中還有一些主要催化具有醇、醛和酮基團(tuán)外源性化學(xué)物的氧化反應(yīng)。主要包括醇脫氫酶、醛脫氫酶等，屬于非微粒體氧化酶。第67頁/共121頁68（1）醇脫氫酶醇脫氫酶（AlcoholDehydrogenase，ADH）可催化醇類氧化成醛或酮。反應(yīng)過程中需要輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ。上述反應(yīng)為可逆反應(yīng)，當(dāng)達(dá)到平衡時(shí)，易于出現(xiàn)逆向反應(yīng)。ADH是一種含鋅酶，位于胞漿，分布于肝臟、腎臟、肺臟及胃粘膜。

第68頁/共121頁69（2）醛脫氫酶（ALDH）醛脫氫酶（AldehydeDehydrogenase，ALDH）：以輔酶Ⅰ為輔酶催化醛類的氧化反應(yīng)，并形成相應(yīng)的酸類。肝細(xì)胞的胞液和線粒體中都含有醛脫氫酶。因攝入乙醇經(jīng)醇脫氫酶催化而形成的乙醛將繼續(xù)氧化，主要由線粒體中的乙醛脫氫酶催化。第69頁/共121頁70ALDH在人群中具有多態(tài)性，黃種人大約有45-53%的人Glu487變成Lys487，因點(diǎn)突變而缺乏ALDH活性，因此他們?cè)陲嬀坪笠桩a(chǎn)生紅暈綜合征、醉酒以及酒精中毒。其原因就是乙醛迅速堆積，造成局部血管因釋放兒茶酚胺而擴(kuò)張。乙醇對(duì)機(jī)體的毒性主要來自乙醛。戒酒硫（disulfiram）可抑制醛脫氫酶，使體內(nèi)乙醛濃度增高，造成不適而戒酒。另外，頭孢類抗菌素、甲硝唑等均可引起戒酒硫樣反應(yīng)。第70頁/共121頁71胺氧化酶胺氧化酶（amineoxidase）：可催化單胺類和二元胺類氧化反應(yīng)，形成醛類。根據(jù)底物不同，可分為單胺氧化酶和二元胺氧化酶。單胺氧化酶（MAO）：存在于肝、腎、腸和神經(jīng)組織的線粒體中；其中MAO-A主要氧化5-羥色胺，去甲腎上腺素——單胺氧化酶抑制劑抗抑郁藥！二胺氧化酶：存在于肝、腎、腸和神經(jīng)組織的胞液中。它們可將伯、仲、叔胺等脂肪族胺類氧化脫去胺基，形成相應(yīng)的醛類,并釋放出NH3。第71頁/共121頁72二、還原反應(yīng)1、硝基還原反應(yīng)

硝基基團(tuán)特別是芳香族硝基化學(xué)物，如硝基苯，在還原過程中先生成亞硝基化合物，最后還原為相應(yīng)的胺類。

硝基苯---亞硝基苯----苯胺。2、偶氮還原反應(yīng)

偶氮（R-N=N-R‘）類化合物可還原成兩分子胺。

脂溶性的偶氮化合物：主要在肝微粒體以及腸道中還原；

水溶性的偶氮化合物：主要在腸道菌叢還原；3、羰基還原

醛類和酮類的還原反應(yīng)，可分別生成伯醇和仲醇。如乙醇經(jīng)醇脫H酶催化生成乙醛，反應(yīng)可逆。第72頁/共121頁73三、水解反應(yīng)外源性化學(xué)物的水解反應(yīng)主要由酯酶、酰胺酶、肽酶和環(huán)氧水化酶催化。1、酯酶、酰胺酶

酯類物質(zhì)被酯酶水解生成醇和酸；

酰胺類物質(zhì)被酰胺酶水解生成酸和胺。2、肽酶

血液和組織中含有多種肽酶可水解肽類。3、環(huán)氧水化酶

如苯并芘代謝過程中的環(huán)氧化物水化過程。第73頁/共121頁74四、結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)(conjugationreaction)是外源化學(xué)物經(jīng)過第一相反應(yīng)，已經(jīng)具有羥基、羧基、氨基等極性基團(tuán)之后，與另外一些具有極性基團(tuán)的內(nèi)源化學(xué)物進(jìn)一步結(jié)合的反應(yīng)。絕大多數(shù)外源化合物在第一相反應(yīng)中，無論已發(fā)生氧化、還原和水解反應(yīng)，最后必須進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)，再排出體外，因此結(jié)合反應(yīng)也稱為第二相反應(yīng)。第74頁/共121頁主要的結(jié)合反應(yīng)根據(jù)與外源化學(xué)物結(jié)合的結(jié)合劑不同，可分為:葡萄糖醛酸結(jié)合;硫酸結(jié)合;氨基酸結(jié)合;乙?；Y(jié)合;甲基結(jié)合;谷胱甘肽結(jié)合.第75頁/共121頁761．葡萄糖醛酸結(jié)合（glucuronidation）與葡萄糖醛酸結(jié)合是Ⅱ相反應(yīng)中最普遍進(jìn)行的一種，對(duì)化學(xué)物的代謝具有重要作用。反應(yīng)在肝細(xì)胞的微粒體中進(jìn)行。葡萄醛酸供體是來自胞液的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）。外源性底物包括羥基、羧基、胺基和巰基化學(xué)物。催化酶為UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶。產(chǎn)物是β-葡萄糖醛酸苷，具有高度水溶性的，易于從尿和膽汁排出。第76頁/共121頁772．硫酸結(jié)合硫酸反應(yīng)的供體是3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS）在磺基轉(zhuǎn)移酶(sulfotransferase)作用下生成硫酸酯。外源化學(xué)物的硫酸結(jié)合物主要由尿排出，少部分從膽汁排出。該酶主要存在于肝、腎、腸、肺等組織的細(xì)胞液中，底物是含有-OH、-NH2、-SH的毒物。由于PAPS前體-游離半胱氨酸數(shù)量有限，因此PAPS的生理濃度低(75μmol/l，僅為UDPGA的1/5)直接影響了PAPS的結(jié)合容量。與UDPGA相比，其結(jié)合力強(qiáng)但結(jié)合容量低。第77頁/共121頁783．乙?；Y(jié)合

乙酰基由乙酰輔酶A提供。由乙酰轉(zhuǎn)移酶催化，將乙酰基轉(zhuǎn)移到含伯胺、羥氨或巰基的毒物上。4．甲基化反應(yīng)甲基化反應(yīng)不是化學(xué)毒物結(jié)合的主要方式。甲基化反應(yīng)由S-腺嘌呤蛋氨酸（SAM）供給甲基。甲基化可分為N-，O-，S-甲基化。結(jié)合產(chǎn)物雖然可能比母體化學(xué)毒物水溶性降低，但一般都使外源性化學(xué)物解毒。第78頁/共121頁795．氨基酸結(jié)合兩類毒物可與AA結(jié)合：羧酸和芳香羥胺。

A、羧酸與AA結(jié)合是解毒反應(yīng)：如苯甲酸在乙酰輔酶A的參與下，與甘AA(氨基)結(jié)合生成馬尿酸；

B、芳香羥胺與AA結(jié)合是活化反應(yīng)：如芳香羥胺與AA的羧基反應(yīng)，生成N-酯，后者可形成親電子的氮賓離子和碳賓離子，因此是活化反應(yīng)。第79頁/共121頁806．谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）能催化GSH與含有親電子C、N、S、O的化學(xué)毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。GSH結(jié)合物具有極性和水溶性，可經(jīng)膽汁排泄，并可經(jīng)體循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至腎。在腎內(nèi)GSH結(jié)合物經(jīng)一系列酶催化反應(yīng)變?yōu)榱蛎寻彼幔╩ercapturicacid）衍生物，由尿排泄。GST底物的共同點(diǎn)：有一定的疏水性，含有親電子原子，并可與GSH發(fā)生非酶促反應(yīng)。第80頁/共121頁81GST在細(xì)胞內(nèi)含量很高，可高達(dá)細(xì)胞總蛋白的10%，主要存在于胞液中，在微粒體中含量很低，GST是可誘導(dǎo)酶。GST催化的與GSH結(jié)合反應(yīng)是親電子劑解毒的一般機(jī)制，并在自由基解毒也起重要作用。第81頁/共121頁第6節(jié)毒物動(dòng)力學(xué)（Toxicokinetics）第82頁/共121頁概述1.定義：毒物動(dòng)力學(xué)是以速率論的觀點(diǎn)出發(fā)，用數(shù)學(xué)模型分析和研究外源化學(xué)物數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。教材61頁第83頁/共121頁毒物動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics）是研究機(jī)體對(duì)化學(xué)毒物的作用（ADME過程）和靶器官中化學(xué)毒物或其活性代謝物的量。毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（toxicodynamics）研究在靶器官中化學(xué)毒物或其活性代謝物與大分子（靶分子）的作用，及其所引起的局部的或整體的毒性效應(yīng)。第84頁/共121頁概述2.目的：①有助于毒理學(xué)研究的設(shè)計(jì)（如劑量和染毒途徑）；②通過對(duì)暴露、時(shí)間依賴性的靶器官劑量與毒作用關(guān)系研究，解釋毒作用機(jī)制；③確定有關(guān)劑量、分布、代謝和消除的參數(shù)，用以進(jìn)行對(duì)人的危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)。教材61頁第85頁/共121頁非靜注染毒的時(shí)量曲線可分為三個(gè)期：潛伏期（latentperiod)-染毒后到開始出現(xiàn)毒作用的一段時(shí)間，毒物的吸收和分布過程持續(xù)期(persistentperiod)-毒物持續(xù)有害濃度的時(shí)間，其長短與毒物的吸收及消除速率有關(guān)殘留期

(residualperiod)-體內(nèi)毒物已降到有害濃度以下，但尚未從體內(nèi)完全消除。殘留期的長短與消除速率有關(guān)第86頁/共121頁靜注染毒的時(shí)量曲線一般無潛伏期。

血毒物濃度第87頁/共121頁一、經(jīng)典毒物動(dòng)力學(xué)基本理論：速率論和房室模型?；舅枷耄和庠椿瘜W(xué)物的血液或血漿濃度與其組織中的濃度保持動(dòng)態(tài)平衡，血漿濃度的變化可以反映組織中的濃度變化。研究的核心問題：時(shí)間與毒物水平的關(guān)系——時(shí)量曲線教材61頁第88頁/共121頁房室模型（compartmentmodel）是用來描述毒物在體內(nèi)的分布情況，房室模型是假設(shè)機(jī)體象房室，毒物進(jìn)入體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可分為一室開放模型、二室開放模型或多室開放模型。化學(xué)毒物內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率過程分為一級(jí)、零級(jí)和非線性。第89頁/共121頁（一）基本概念1、速率類型：按化學(xué)物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化的速率不同分：（1）一級(jí)速率過程（firstorderrateprocess）概念：指毒物在機(jī)體內(nèi)某一瞬間的變化速率與其瞬間含量的一次方呈正比。第90頁/共121頁公式：

dc/dt=-KeCdc/dt為毒物濃度隨時(shí)間的變化率

Ke為速率常數(shù)

C為體內(nèi)毒物濃度

多數(shù)毒物在體內(nèi)過程符合一級(jí)速率過程。第91頁/共121頁特點(diǎn)**：毒物任何時(shí)間的消除速率與毒物該時(shí)間在體內(nèi)的量成正比。血漿濃度的對(duì)數(shù)值對(duì)時(shí)間作圖可得一直線。毒物的半減期恒定，不因毒物本身數(shù)量、染毒途徑或方式而發(fā)生變化。血漿和其他組織的毒物濃度以單位時(shí)間某恒定分值減少，即恒比衰減。第92頁/共121頁（2）零級(jí)速率過程(zeroorderrateprocess)概念：當(dāng)化合物的量超過機(jī)體的轉(zhuǎn)運(yùn)能力時(shí)，它們的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與其本身數(shù)量無關(guān)，即轉(zhuǎn)運(yùn)速度與化合物數(shù)量的零次方呈正比。第93頁/共121頁公式：dc/dt=-Ke

說明毒物在體內(nèi)隨時(shí)間變化速率過程與毒物濃度無關(guān)。部分需要載體轉(zhuǎn)運(yùn)或限速酶代謝的毒物的體內(nèi)過程符合零級(jí)速率。第94頁/共121頁特點(diǎn)**：血漿濃度對(duì)時(shí)間作為一直線；毒物在任何時(shí)間的消除速率是一常數(shù)，為恒量衰減毒物半減期隨初始濃度或劑量增加而增加。第95頁/共121頁（3）非線性動(dòng)力學(xué)（non-lineartoxicalkinetics）非線性動(dòng)力學(xué)是指外源化學(xué)物劑量較大，化學(xué)物在體內(nèi)的某些過程不符合線性速度過程的要求，存在明顯的非線性特征。當(dāng)血毒物濃度很高時(shí)，毒物消除慢、血毒物濃度的變化相當(dāng)于零級(jí)，為非線性動(dòng)力學(xué)過程；當(dāng)血毒物濃度較低時(shí)轉(zhuǎn)為線性動(dòng)力學(xué)過程。第96頁/共121頁具有非線性動(dòng)力學(xué)特征的毒物，在重復(fù)染毒時(shí)血毒物濃度的增加與劑量增加不成正比關(guān)系，劑量增加，會(huì)使穩(wěn)態(tài)血毒物濃度的增加超過按比例的增加量，毒性效應(yīng)增強(qiáng)。第97頁/共121頁2、房室模型（compartmentmodel）

是按照動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)將機(jī)體分為若干部分，每個(gè)部分叫做房室，用以描述毒物在體內(nèi)的分布狀態(tài)，并因此推導(dǎo)出代謝動(dòng)力學(xué)的有關(guān)參數(shù)和數(shù)學(xué)方程。第98頁/共121頁說明：房室不是具備解剖學(xué)位置或生理學(xué)功能的概念。是指在動(dòng)力學(xué)上相互之間難以區(qū)分，轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化性能相近的組織、器官和體液。凡是轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化相似者均可以視為一個(gè)房室。

由于分布速率的快慢，可分為一室開放模型、二室開放模型或多室開放模型。第99頁/共121頁當(dāng)毒物吸收入血循環(huán)后，立即均勻分布到全身體液和各組織器官中，迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室，稱為一室開放模型。以一室模型處置的化學(xué)毒物從機(jī)體消除通常符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)。（1）一室開放模型（openonecompartmentmodel）第100頁/共121頁一室開放模型時(shí)量曲線：

第101頁/共121頁（2）二室開放模型（opentwocompartmentmodel）

當(dāng)毒物在體內(nèi)組織器官中分布速率不同，毒物先進(jìn)入中央室，然后較緩慢地進(jìn)入周邊室。中央室和周邊室之間的轉(zhuǎn)運(yùn)是可逆的，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，兩室間的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相等。第102頁/共121頁二室開放模型時(shí)量曲線①iv：時(shí)量曲線在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)上表現(xiàn)為二項(xiàng)指數(shù)衰減曲線。前段下降迅速，反應(yīng)毒物從中央室向周邊室分布過程，稱為分布相、快相；后段曲線下降趨緩，反應(yīng)毒物消除過程，稱為消除相或慢相。第103頁/共121頁多房室模型由一個(gè)中央室和若干個(gè)周邊室相互連接而成。-中央室多由血液及供血豐富、血流通暢的組織、臟器組成，如細(xì)胞外液、心、肝、腎、腺體等。-周邊室則由供血量少、血流緩慢或化學(xué)物不易通過的臟器如靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉、脂肪、骨、皮膚。第104頁/共121頁封閉式模型如化學(xué)物進(jìn)入機(jī)體后僅在各房室間轉(zhuǎn)運(yùn)、而從不從機(jī)體排泄或代謝轉(zhuǎn)化的，稱為封閉式模型開放式模型

如毒物以各種途徑、不可逆地從機(jī)體排泄或經(jīng)歷代謝過程的，稱為開放式模型，大多數(shù)毒物符合開放式模型。第105頁/共121頁多次染毒的時(shí)量曲線第106頁/共121頁一次接觸毒物，每經(jīng)過一個(gè)半減期，體內(nèi)毒物量下降至原有量的一半，經(jīng)5個(gè)t1/2可消除96%以上，可認(rèn)為是基本消除；每隔一個(gè)半減期染毒一次，約5個(gè)半減期可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。第107頁/共121頁（三）基本參數(shù)

1.半減期（halflife，t1/2）指外源化學(xué)物的血漿濃度下降一半所需的時(shí)間，它是表示毒物消除速度的參數(shù)。（單位：min、hr、d）t1/2短，說明毒物消除迅速，不易蓄積中毒。第108頁/共121頁

2.曲線下面積（areaundercurve，AUC）指時(shí)量曲線下覆蓋的總面積，或指毒物從在血漿中出現(xiàn)至完全消除為止這一過程內(nèi)曲線下覆蓋的總面積。是反應(yīng)機(jī)體消除能力大小的參數(shù)。（單位為mg·L·h-1）第109頁/共121