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納米囊泡技術(shù)的發(fā)展及研究
什么是硅質(zhì)體cerasome?liposome”with“ceramics”Cerasome1964年英國(guó)人Bangham發(fā)現(xiàn),電鏡觀察可形成多層囊泡,而且每一層均為脂質(zhì)雙分子層,囊泡中央和各層之間被水相隔開,后來就將這種由磷脂雙分子層組成,內(nèi)部為水相的閉合囊泡稱為脂質(zhì)體(Liposome),在最初脂質(zhì)體被作為一個(gè)模型用于生物膜及膜蛋白的研究。脂質(zhì)體脂質(zhì)體作為抗癌藥物的載體的優(yōu)點(diǎn)(1)保護(hù)所運(yùn)載藥物,提高藥物的穩(wěn)定性
(2)緩控長(zhǎng)效作用;(3)降低藥物毒性作用;(4)改變某種物理因素(例如改變病變部位的溫度等)能明顯改變脂質(zhì)體膜的通透性,促使脂質(zhì)體選擇性的在腫瘤組織中釋放藥物(5)脂質(zhì)體對(duì)人體無毒性和免疫抑制作用,可生物降解。普通脂質(zhì)體的缺點(diǎn)(1)具有劑量依賴性藥物動(dòng)力學(xué)特征(2)體外物理穩(wěn)定性和體內(nèi)化學(xué)穩(wěn)定性較差(3)靜脈給藥后,易被巨噬細(xì)胞吞噬,在體循環(huán)中的半衰期非常短,因而對(duì)腫瘤等靶器官的靶向治療作用差。這些缺點(diǎn)在一定程度上都限制了普通脂質(zhì)體作為抗癌藥物載體在腫瘤化療中的應(yīng)用。天然磷脂制備的脂質(zhì)體在貯放中易呈現(xiàn)物理的或化學(xué)的不穩(wěn)定性,產(chǎn)生聚集、氧化、藥物泄漏等現(xiàn)象,其主要原因是磷脂中的主要成分磷脂酰膽堿結(jié)構(gòu)上的酯鍵和不飽和酰基易發(fā)生水解反應(yīng)或氧化反應(yīng)。聚乙二醇化的脂質(zhì)體似乎降低了藥物在腫瘤部位提前釋放所引起的毒性作用,但不幸的是,因?yàn)榫垡叶嫉拇嬖诋a(chǎn)生了新的毒害作用。例如,含有聚乙二醇磷脂的脂質(zhì)體導(dǎo)致一般稱為“手足綜合癥”的皮膚毒性(這樣會(huì)導(dǎo)致手心和腳底皮疹/潰瘍)聚乙二醇化脂質(zhì)體的另一個(gè)缺點(diǎn)是脂質(zhì)體表面存在的大分子(聚乙二醇)可能會(huì)減少脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用,阻礙脂質(zhì)體進(jìn)入腫瘤組織,從而可能減少脂質(zhì)體藥物在腫瘤組織的積累。因此,仍然需要不會(huì)導(dǎo)致諸如“手足綜合癥”有害影響的、穩(wěn)定的長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體前體脂質(zhì)體是指將構(gòu)成脂質(zhì)體的膜材、藥物及支撐劑用適當(dāng)方法制成顆粒狀、凍干狀等干燥形式,使用前加水后形成脂質(zhì)體。采用冷凍干燥方法制備前體脂質(zhì)體,能批量生產(chǎn)脂質(zhì)體并長(zhǎng)期保存成為商品這種脂質(zhì)體解決了穩(wěn)定性和高溫滅菌等問題,為工業(yè)化生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。前體脂質(zhì)體在抗腫瘤方面將有可能成為化療的重要手段。前體脂質(zhì)體無機(jī)物二氧化硅對(duì)脂質(zhì)體的修飾使其具有良好的生物相容性的同時(shí)也使其具有較好的生物惰性和形態(tài)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。自2003年開始,S.Begu等人用DPPC為原料先制備成脂質(zhì)體,再以其作為模板,用TEOS水解,經(jīng)過溶膠-凝膠過程,在脂質(zhì)體外面包覆了一層二氧化硅的殼,這種材料被命名為liposil。粒徑在105nm左右,硅殼厚度為6~9nm之間,如下圖所示。
用無機(jī)物二氧化硅對(duì)脂質(zhì)體表面修飾二氧化硅修飾的脂質(zhì)體反應(yīng)要經(jīng)過兩步才能完成,而且必須掌握好TEOS和磷脂的量才能制備成功而且很容易聚集,所以它的應(yīng)用還是有很多局限性的。但這些研究為liposil作為藥物載體的潛在應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)
用無機(jī)物二氧化硅對(duì)脂質(zhì)體表面修飾硅質(zhì)體是由Katagiri等首先提出的英文名為“Cerasome”的類脂質(zhì)體囊泡。硅質(zhì)體的原材料為有機(jī)-無機(jī)復(fù)合脂質(zhì),(它是由一個(gè)分子連接兩個(gè)疏水性的碳鏈和一個(gè)親水性的有機(jī)硅烷分子組成的新型脂質(zhì)分子)這種分子在水中通過溶膠-凝膠和自組裝過程形成囊泡,囊泡表面覆蓋有納米級(jí)厚度的生物相容性好的無機(jī)硅酸鹽殼層,我們把這種囊泡命名為硅質(zhì)體。硅質(zhì)體的研究進(jìn)展終于說到硅質(zhì)體啦!!1999年,Katagiri等首先合成了有機(jī)-無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)1(如圖1-11),并在酸性水溶液中用直接超聲的方法制備了硅質(zhì)體囊泡此圖為
有機(jī)-無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)(1和2)的分子結(jié)構(gòu)和硅質(zhì)體形成示意圖Katagiri等人又發(fā)展了乙醇注入法制備囊泡,可以在廣泛的pH值范圍內(nèi)制備成功,粒徑在150~300nm之間。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在30倍表面活性劑TritonX-100的作用下,硅質(zhì)體不破裂,而常規(guī)脂質(zhì)體在5倍時(shí)則完全裂解。隨后他們又用層層自組裝的方法在固體基底上組裝了囊泡,硅質(zhì)體能在固體基底上維持它的脂質(zhì)雙層囊泡結(jié)構(gòu)。硅質(zhì)體是一種新型的脂質(zhì)體,通過在形成脂質(zhì)體的有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)中引入無機(jī)成分,使其在脂質(zhì)體表面生成具有分子厚度的生物相容性好的Si-O-Si網(wǎng)狀物,從而導(dǎo)致其極高的穩(wěn)定性。但是它表面的Si-O-Si網(wǎng)狀物并不能覆蓋脂質(zhì)體的全部外圍,所以用它作為藥物載體來釋放藥物是可能的。2006年MineoHashizume等研究了兩種有機(jī)-無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)和磷脂DPPC混合后的混合囊泡的物理化學(xué)性質(zhì)。研究中用到了以下三種脂質(zhì):研究中是把1和2或者1和3混合用薄膜水化法制備囊泡,1和2混合(1:2
=7:3,5:5,和3:7)制備的囊泡Dhy220~250nm之間(p.i.0.12~0.18)。1和3混合制備的囊泡粒徑為1.1~1.2μm。為了說明1和2或者1和3兩種脂質(zhì)的可混合性。對(duì)制備的囊泡進(jìn)行了表征,說明兩種脂質(zhì)是相分離的,但是他們不是各自形成囊泡結(jié)構(gòu),而是形成在一個(gè)囊泡中形成相分離的結(jié)構(gòu)Molecularweightdependentleakageoftheentrappedmarkerfromorganic–inorganichybridvesicles.(a)LeakagetimecourseofFITC-PEGswithvariousmolecularweightsand(b)MALDI-TOFmassspectrumofPEGs(i)priortotheentrapmentand(ii)aftertheleakage.[1]=33mM,[FITC-PEG]=3mMCLSMimagesofacell-sizedorganic–inorganichybridvesicleaftertheadditionofFITC-PEGs(a)MW=820and(b)MW=5300gmol1.Thevesicularmembranewasstainedwith1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-(lissaminerhodamineBsulfonyl),ammoniumsalt(Rh-PE).ThegreenandredsignalscorrespondtothefluorescencefromFITC-PEGandRh-PE,respectively.Bar=10mm,[1]=500mM,at251C.制備硅質(zhì)體的方法乙醇注入法
首先將有機(jī)-無機(jī)復(fù)合脂質(zhì)在pH=3的酸性乙醇溶液中孵育一段時(shí)間使其硅烷的頭部水解成羥基,孵育溫度應(yīng)高于硅質(zhì)體的相變溫度。然后室溫下邊超聲邊將水解后溶膠注入到乙醇/水(1:9v/v),如下圖所示。注入后溶液溫度保持50℃靜置24h。這種方法制備的硅質(zhì)體粒徑在100nm~300nm之間(SEM、TEM)。生物相容性是指材料與生物體之間相互作用后產(chǎn)生的各種生物、物理、化學(xué)等反應(yīng)的一種概念。一般地講,就是材料植入人體后與人體相容程度,也就是說是否會(huì)對(duì)人體組織造成毒害作用相分離:由于某一環(huán)境條件變化在相與相之間出現(xiàn)分離的不穩(wěn)定傾向。溶膠-凝膠法就是用含高化學(xué)活性組分的化合物作前驅(qū)體,在液相下將這些原料均勻混合,并進(jìn)行水解、縮合化學(xué)反應(yīng),在
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