甲狀腺相關(guān)性眼病新進(jìn)展最終課件

甲狀腺相關(guān)性眼病臨床與基礎(chǔ)研究內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1實驗室與影像學(xué)檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4一種器官特異性自身免疫性疾病發(fā)病率較高，約占眼眶病的20％近年來在我國有增高趨勢甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)單個核細(xì)胞、CDR-陽性淋巴細(xì)胞浸潤C(jī)D45RO陽性的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在浸潤TAO眼眶組織免疫組化TAO眼眶組織免疫組化anti-IFNy-antibody;(B)anti-TNFa-antibody;(C)anti-11-la-antibody;(D)isotypecontrolIgG-antibodyTAO發(fā)病機(jī)制細(xì)胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細(xì)胞體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；其他致病因子：如C/EBP及PPARγ途徑等，正向調(diào)控脂肪細(xì)胞分化增殖；危險因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復(fù)視增加3.1倍，療效顯著降低細(xì)胞免疫途徑CawoodTJ.JClinEndocrinolMetab2007;92:59.EcksteinAK.JClinEndocrinolMetab2006;91:3464.識別分泌釋放刺激轉(zhuǎn)化？？甲狀腺相關(guān)性眼病眼眶成纖維細(xì)胞microRNA調(diào)控促甲狀腺激素受體表達(dá)的機(jī)制研究上海市科委基礎(chǔ)重點(diǎn)項目（08JC1407400）TAO患者眼眶成纖維細(xì)胞TSHR表達(dá)升高0.0.1.2.3.4TAO患者正常對照者TSHR表達(dá)水平標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)t值P值CAS評分0.4593.2580.035*TSHR表達(dá)水平與CAS評分正相關(guān)啟動子信號通路STAT3IL2/IL6->STAT3->miR-143-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha->IL1R->NFKB->miR-143-|TSHRMycTGF-beta->SMAD2/3->E2F4/5-|Myc->miR-143-|TSHRSp1TGF-beta->SMAD2/3->p300/Sp1->miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF->RAS->PREB1-|miR-143-|TSHR注：->促進(jìn)，-|抑制。生物信息學(xué)分析國家自然基金面上項目（）miR-143靶向調(diào)控TSHR基因促進(jìn)甲狀腺相關(guān)性眼病發(fā)病的機(jī)制研究內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1診斷標(biāo)準(zhǔn)與輔助檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4根據(jù)甲狀腺功能臨床分型功能正常型功能亢進(jìn)型95%功能低下型TAO臨床分型由于TAO嚴(yán)重程度不同，與其治療密切相關(guān)，常用TAO的嚴(yán)重程度及活動度來評價病情：眼病分級標(biāo)準(zhǔn)，即NOSPECS標(biāo)準(zhǔn)眼部病變的臨床活動性評分，即CAS評分復(fù)視的主觀評分標(biāo)準(zhǔn)Nospecs分級標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)于TES積分0級無癥狀和體征01級只有癥狀+眼瞼退縮、回落12級（軟組織受累）Grade0無0Gradea微小

2Gradeb中等4Gradec顯著63級(突眼度)Grade0-<0Gradea-23to3Gradeb-25to6Gradec->94級(眼外肌受累)Grade0–無0Gradea–運(yùn)動略有影響4Gradeb–運(yùn)動明顯受限8Gradec–眼球運(yùn)動障礙125級(角膜受累)Grade0–無0Gradea–角膜點(diǎn)彩5Gradeb–角膜潰瘍10Gradec–角膜云翳/壞死/穿孔156級

(視力喪失)Grade0–>20/300Gradea–20/30-20/606Gradeb–20/60-20/20012Gradec–<20/20018TAO嚴(yán)重程度評分臨床活動性積分(Clinicalactivityscore,CAS)：1)眼球或球后疼痛或壓迫感；2)眼球左右上下運(yùn)動感疼痛；3)眼瞼充血；4)眼結(jié)膜彌漫性充血；5)球結(jié)膜水腫；6)眼阜水腫；TAO臨床活動性評分7)眼瞼水腫；8)突眼度在1～3個月內(nèi)增加2mm或以上；9)1～3個月內(nèi)視敏度下降1行；10)1～3個月內(nèi)眼球運(yùn)動在任何方向下降5?；蛞韵隆Ｒ陨厦奎c(diǎn)為1分。0～2為無活動；3～6為輕度活動；7～10為活動。內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1實驗室與影像學(xué)檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4TAO輔助檢查實驗室檢查：甲狀腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲狀腺自身抗體：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗體（EMAb、G2SAb）TRH興奮試驗T3抑制試驗（二）影像學(xué)檢查：眼科A超：精確地測量眼肌的厚度眼科B超：形象和準(zhǔn)確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，較準(zhǔn)確地判斷病變的組織結(jié)構(gòu)眼眶CT：顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性結(jié)構(gòu)眼眶MRI：觀察眼眶結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變，評判眼病活動度核素掃描：99mTc-OctreotideSPECT眼眶斷層顯像，可以評判眼病活動度TAO輔助檢查影像學(xué)檢查TAO診斷90%以上TAO患者伴有GD，根據(jù)甲狀腺功能亢進(jìn)病史及眼部的臨床表現(xiàn)，一般較易診斷。甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動、體重下降、脛前水腫等。眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動受限及復(fù)視等。不典型的病例需通過相應(yīng)的實驗室檢查、影像學(xué)檢查及其他檢查，可進(jìn)行判斷。內(nèi)容提要臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機(jī)制1診斷標(biāo)準(zhǔn)與輔助檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4TAO治療方法藥物治療免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素、環(huán)保霉素A等生長抑素各種中藥各種新藥：99mTc亞甲基二膦酸鹽、美羅華聯(lián)合治療球后照射眼部局部注射眶部減壓手術(shù)血漿置換糖皮質(zhì)激素治療

糖皮質(zhì)激素療效快、確切，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，是目前中重度活動期TAO的首選治療方法治療方案口服用藥：強(qiáng)的松60-100mg／d，3-6個月；靜脈注射：乙酸甲基強(qiáng)的松龍0．5-1．0g／d，每周3d，應(yīng)用3周(尤對嚴(yán)重且TSHR滴度高者療效更顯著)；球后結(jié)膜下注射：局部球后注射曲安西龍20mg/周療效為63％～77％

，療程往往局限于3～6個月,推薦累積的激素用量不超過6g。免疫抑制治療高劑量糖皮質(zhì)激素不能取得良好效果時，可以嘗試環(huán)孢素A與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療可改善眼部不適及充血癥狀

可減少激素用量,使患者容易接受對眼外肌功能恢復(fù)、突眼效果不著生長抑素治療生長抑素可以阻斷IGF-1與其受體的結(jié)合并減少血漿中的生長激素從而抑制IGF-1的作用。奧曲肽(octreotide)和蘭瑞泰(lanreotide)，作用于SSTR2和SSTR5SOM230可與除SSTR4以外的各亞型SSTR作用奧曲肽和蘭瑞泰治療效果有限，費(fèi)用高，臨床應(yīng)用較少體外實驗顯示SOM230比奧曲肽具有更強(qiáng)的對前脂肪細(xì)胞增殖及向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化的抑制作用。其他免疫抑制治療抗CD20單克隆抗體立妥昔(Rituximab，RTX)，通過與成熟B細(xì)胞表面表達(dá)的CD20的黏合從而阻斷B細(xì)胞的活化與分化，但不影響干細(xì)胞分化為B細(xì)胞及漿細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白。有研究秋水仙堿可以抑制白細(xì)胞的吞噬、黏附作用，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖及其功能療效及安全性有待進(jìn)一步的證實。其他免疫抑制治療細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑：己酮可可堿(pentoxifylline，PTX)可以抑制人類白細(xì)胞抗原(HLA)-DR的表達(dá)和TNF-α的轉(zhuǎn)錄，抑制成纖維細(xì)胞增生、前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞以及GAG的分泌。TNF-α單克隆抗體英夫利昔單抗(Infliximab)和可溶性TNF受體依那西普(Etanercept)目前廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療。其他藥物治療方法抗氧化劑：煙酰胺、別嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及過氧化物，從而抑制眼眶成纖維細(xì)胞增殖和GAG產(chǎn)生?？擅黠@改善眼部疼痛及復(fù)視，但突眼改善不佳。過氧化物酶體增殖體激活受體γ（PPAR-γ)拮抗劑：PPAR-γ是一類轉(zhuǎn)錄因子，參與脂肪形成，PPAR-γ激動劑匹格列酮可以刺激脂肪前體細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，PPAR-γ拮抗劑可能成為今后治療TAO的新方法。眼眶放射治療激素治療無效，同時伴有進(jìn)行性突眼、眼球運(yùn)動障礙及早期視神經(jīng)壓迫征象者，則對放射治療相對敏感。可以殺傷對放射線敏感的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，對突眼或眼球活動受限以及復(fù)視效果較好。治療方案

累積劑量20Gy,每周1Gy,共20周眼眶放射治療與糖皮質(zhì)激素有協(xié)同作用糖尿病視網(wǎng)膜病變和潛在病變者為絕對或者相對禁忌證手術(shù)治療眼眶減壓術(shù)的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，引起視神經(jīng)病變，視野缺損、視力下降；患者不能接受眼球前突所致的外觀改變。主要手術(shù)方式提上瞼肌后徙術(shù)、提上瞼肌截除術(shù)、Muller肌后徙術(shù)軟骨片或異體鞏膜片移植眼瞼縫合眶減壓術(shù)可有效地改善復(fù)視、眼球突出、眼瞼水腫及球后不適等，提高患者生活質(zhì)量。甲狀腺相關(guān)性眼病嚴(yán)重程度、治療療效及安全性的影響因素分析碩士研究生：梁翠指導(dǎo)老師：石勇銓激素沖擊治療患者基本情況年齡（歲）<2525-4040-55>55總?cè)藬?shù)17293315男2899女1521246吸煙人數(shù)0377體重（kg）54.06±8.7661.02±11.0163.27±10.5866.90±11.63CAS評分0.94±0.831.14±1.222.03±1.651.33±1.11NOSPEC等級左眼3.12±1.222.76±1.302.94±1.373.60±1.12NOSPEC等級右眼3.12±1.222.76±1.332.97±1.333.60±1.12NOSPEC評分左眼5.64±3.665.14±4.036.03±4.506.80±3.43NOSPEC評分右眼5.18±3.284.83±3.586.52±4.028.47±5.99不同年齡組患者男女比例、體重、CAS評分、NOSPEC評分分析NOSPEC評分男性患者高于女性男女t檢驗P值平均年齡（歲）45.79±15.8337.91±13.89-2.2860.027*吸煙比例57.1%1.5%體重68.88±9.4958.36±10.36-4.7790.000**CAS評分1.36±1.311.48±1.410.4220.674NOSPEC等級左3.25±1.302.92±1.31-1.1130.271NOSPEC等級右3.32±1.162.91±1.32-1.4340.136NOSPEC評分左7.50±5.145.09±3.25-2.2940.028*NOSPEC評分右8.14±5.785.18±3.10-2.5600.015*注：*為P<0.05,**為P<0.01。不同性別眼征改善情況性別眼征改善情況女男消失11減輕9425無改善3616合計13142有效率72.52%61.90%其它因素與眼征改善相關(guān)情況年齡TAO病程甲亢病程體重CAS評分相關(guān)系數(shù)-0.0020.512-0.1190.0310.147P值0.9780.000**0.1180.6840.054性別甲狀腺疾病家族史突眼度是否大于18mm是否吸煙既往是否治療卡方值1.6950.5512.0182.6860.170P值0.2460.4580.1780.1010.680眼