NRDS、ARDS 固爾蘇幻燈片

急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS),新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatalrespiratorydistreessyndrome,NRDS)

NRDS和ARDS的異同及固爾蘇在兩者的應用價值NRDS、ARDS固爾蘇NRDS:主要是由于缺乏PS引起，呼氣末肺泡萎陷,致使生后不久出現(xiàn)進行性加重的呼吸窘迫和呼吸衰竭.病理上以肺不張和肺透明膜形成為特征。發(fā)生與胎齡密切相關，即胎齡愈小RDS發(fā)生率愈高。NRDS、ARDS固爾蘇NRDS、ARDS固爾蘇RDS發(fā)病與年齡關系26w90%28w80%30w70%32w55%34w25%36w12%term1～2%NRDS、ARDS固爾蘇

肺表面活性物質缺乏肺泡萎陷、肺不張

肺透明膜形成II型細胞代謝障礙通氣不足、V/P比例失調肺泡液、蛋白外漏

PaCO2、PaO2

肺泡上皮肺泡血流減少毛細血管內皮損傷呼吸+代謝性酸中毒肺血管收縮發(fā)病機制NRDS、ARDS固爾蘇

RDS易感因素因素機理早產PS不足或缺乏窒息低氧和代酸低體溫低灌注和代酸前置胎盤胎盤早剝母親低血壓胎兒血容量減少糖尿病母親嬰兒(IDM)高血胰島素拮抗腎上腺皮質激素剖宮產腎上腺皮質激素分泌減少NRDS、ARDS固爾蘇臨床表現(xiàn)生后2~6小時呼吸窘迫：呼吸急促、發(fā)紺、鼻扇、吸氣性三凹征、呼氣呻吟；呼吸窘迫呈進行性加重；胸廓扁平，呼吸音減低，可聞及細濕啰音；恢復期動脈導管開放：喂養(yǎng)困難、呼吸暫停、水沖脈、心率↑胸骨左緣2肋間收縮期雜音，心力衰竭；3天后病情明顯好轉，有并發(fā)癥者病程長。NRDS、ARDS固爾蘇輔助檢查泡沫試驗：胃液1ml加95%酒精1ml，振蕩15s，靜置15min后沿管壁有多層泡沫表明PS多，可除外RDS，無泡沫表明PS少可考慮為RDS，在兩者之間為可疑；卵磷脂/鞘磷脂（L/S）比值：≥2提示肺成熟，1.5~2可疑，＜1.5為肺未成熟血氣分析：PaO2↓PaCO2↑酸中毒NRDS、ARDS固爾蘇X線——

毛玻璃樣改變、支氣管充氣征、白肺

彩色Doppler超聲——

持續(xù)肺動脈高壓PPHN、

動脈導管開放PDA

NRDS、ARDS固爾蘇雙肺呈普遍性透過度降低可見彌漫性均勻一致的細顆粒網狀影NRDS、ARDS固爾蘇4hafterbirth

NRDS、ARDS固爾蘇6hafterbirth1hafterintubateNRDS、ARDS固爾蘇ARDS:新生兒ARDS是指由心源性以外的各種病理刺激(如窒息缺氧、羊水胎糞吸入、感染、休克等)后發(fā)生的急性、進行性呼吸困難和缺氧、呼吸衰竭。1989年Faix等首先報道了11例足月新生兒ARDS,并首次提出了ARDS可以而且確實在新生兒中存在。NRDS、ARDS固爾蘇圍生期窒息、敗血癥是導致新生兒間接肺損傷的最常見高危因素,而胎糞吸入綜合征(MAS)、肺炎則是導致新生兒直接肺損傷的最常見高危因素。此外,在致直接肺損傷的高危因素中，高濃度氧、呼吸機相關性肺損傷亦是新生兒期、尤其是早產兒肺損傷的重要原因。NRDS、ARDS固爾蘇

肺表面活性物質缺乏肺透明膜形成

滲出物沉積在裸露的基底膜上

肺泡滲出富含蛋白質的水腫液肺微血管通透性增高，

Ⅰ型肺泡上皮細胞發(fā)生壞死、脫落肺泡腔內炎性細胞浸潤窒息、感染、缺氧等

肺部彌散性損害

高濃度氧、呼吸機相關性肺損傷Ⅱ型肺泡上皮細胞分化為Ⅰ型肺泡上皮細胞,間質成纖維細胞增殖并遷入肺泡腔纖維性滲出物中肺順應性降低通氣不足、V/P比例失調肺泡萎陷、肺不張PaCO2、PaO2呼吸困難、缺氧NRDS、ARDS固爾蘇ARDS發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)是多種損傷因素導致的瀑布式炎癥級聯(lián)反應。1.中性粒細胞(PMN)介導的肺損傷早期,IL8等趨化因子使PMN遷移至肺內,在IL6等作用下,通過黏附分子和受體間作用黏附于內皮細胞表面而滯留在肺內。此后,PMN脫顆粒釋放活性氧、蛋白水解酶和細胞毒素,使肺血管內皮和肺泡上皮受損,富含蛋白水腫液進入肺間質和肺泡腔,PS被滅活,肺順應性降低,導致肺通氣和換氣功能障礙。NRDS、ARDS固爾蘇2.細胞因子介導的肺損傷ARDS不僅僅是單純意義上的肺部疾病,也是全身炎性反應在肺部的突出表現(xiàn)。炎癥反應和炎癥反應調節(jié)失控導致多形核白細胞、肺泡巨噬細胞等細胞激活,引起TNF、IL1、IL6、血栓素A2等促炎因子釋放,通過細胞間信息傳導,炎癥反應進一步放大,導致肺損傷惡化。研究發(fā)現(xiàn),ARDS患兒支氣管肺泡灌洗液(BALF)中IL8、TNF、IL1和IL6等促炎因子水平顯著增高,且持續(xù)時間長,下降緩慢；同時,抗炎因子IL4、10等缺乏或不規(guī)律分泌,致使肺部炎癥反應失控并持續(xù)存在。NRDS、ARDS固爾蘇3.內皮細胞和上皮細胞損傷肺泡毛細血管屏障功能的完整性是保證氣體交換正常進行的必要條件。ARDS發(fā)生后部分肺泡上皮細胞發(fā)生壞死,緊密的細胞屏障受到破壞,PS分泌和肺泡液轉運功能受損,富含蛋白的水腫液聚集在肺泡腔內,同時肺泡間隙血清蛋白和蛋白水解酶也進一步加重其損傷,導致肺不張和低氧血癥。此外,Ⅱ型肺泡上皮細胞凋亡增加也促進ARDS的發(fā)展。NRDS、ARDS固爾蘇4.氧中毒臨床和動物實驗均表明,肺直接暴露于高濃度氧中,引起肺泡毛細血管通透性增高、肺泡液滲出增多、炎性損傷、纖維蛋白沉積及PS活性降低等非特異性改變；同時吸入高濃度氧后機體產生大量氧自由基,由于新生兒抗氧化酶系統(tǒng)發(fā)育不成熟,當氧自由基的產生超過機體清除能力時,氧自由基可干擾細胞代謝,損害細胞結構,導致肺損傷。NRDS、ARDS固爾蘇5.機械通氣誘導的肺損傷吸氣峰壓過高或高潮氣量可直接破壞氣管、支氣管樹結構,引起PS缺乏,觸發(fā)炎性因子瀑布反應,致使肺細支氣管上皮損傷及大部分終末肺泡萎陷。新生兒、尤其是早產兒肺間質和肺泡結構不成熟,肺彈力纖維和結締組織發(fā)育不全,呼吸道順應性高,峰壓過高易造成肺泡破裂,氣體進入肺間質,導致肺間質氣腫。NRDS、ARDS固爾蘇病理生理改變以肺順應性降低和彌散性滲出，肺內分流增加及通氣血流比失調為主要特征。若滲出物被完全吸收,則肺泡結構恢復正常,否則發(fā)生間質性纖維化改變NRDS、ARDS固爾蘇因此,當臨床上遇到足月新生兒窒息、吸入性肺炎、胎糞吸入綜合征(MAS)、敗血癥、休克后出現(xiàn)進行性呼吸困難、頑固性低氧血癥、用頭罩和CPAP供氧不能糾正,胸片表現(xiàn)彌漫性肺浸潤影或白肺,在排除其他呼吸系統(tǒng)、心血管疾病和腦部病變的基礎上,應高度懷疑ARDS的存在。NRDS、ARDS固爾蘇臨床表現(xiàn)新生兒ARDS具有以下特點:⒈宮內窘迫、窒息、吸入綜合征、宮內感染性肺炎等是新生兒ARDS最常見的高危因素。⒉發(fā)病快,病程進展迅速。生后不久即表現(xiàn)為進行性呼吸困難,且病情發(fā)展快,病情危重,預后兇險。⒊頑固性低氧血癥,一般供氧難以糾正，PaO2/FiO2≤200mmHgNRDS、ARDS固爾蘇X線表現(xiàn)ARDS早期(臨床出現(xiàn)呼吸窘迫后12~24h)胸部X線表現(xiàn):正常或兩肺紋理增多、模糊,可伴有散在斑片影;中期(發(fā)病24~48h)表現(xiàn):兩肺透光度降低呈毛玻璃樣改變,顯示彌漫性間質水腫,但無肺淤血和小葉間隔線征象;晚期(發(fā)病48~72h以后)表現(xiàn):病變多為雙側性,波及兩肺大部或呈白肺狀。 NRDS、ARDS固爾蘇足月兒ARDS肺部X線表現(xiàn)特點與NRDS不同:①肺部X線改變嚴重程度與原發(fā)病有關;②ARDS是繼發(fā)性病變,在ARDS前由于原發(fā)性病變,肺部已存在原發(fā)灶、阻塞性肺氣腫或代償性肺氣腫征象,右膈肌可在第8~9肋間;③ARDS在病變發(fā)展極期,胸片可呈白肺表現(xiàn),它的初期病理基礎是肺水腫,肺容積可稍大;④ARDS早期看不到細顆粒網狀影,早期表現(xiàn)為肺紋理增粗模糊,可見小片狀浸潤陰影,提示伴有泡性肺水腫;NRDS、ARDS固爾蘇⑤ARDS胸片表現(xiàn)的支氣管充氣征比NRDS粗大,可能因為肺泡支氣管與細支氣管在病變早期即已沖滿液體,僅可見2~3級支氣管的充氣征象;⑥ARDS胸片表現(xiàn)變化快。在機械通氣數(shù)小時后肺透亮度可明顯改善。這是因為正壓通氣可使肺內液體吸收,改善肺泡Ⅱ型細胞功能NRDS、ARDS固爾蘇而NRDS肺發(fā)育不成熟肺泡不可能迅速擴張。NRDS早期看到細顆粒網狀影,無肺氣腫征,肺容積不變NRDS、ARDS固爾蘇新生兒ARDS診斷標準為Demirakca等參照1994年NAECC的ALI/ARDS診斷標準所制訂主要內容包括:急性起病；PaO2/FiO2<200mmHg；

胸片顯示雙肺浸潤影伴肺水腫改變；

超聲心動圖檢查無左房高壓表現(xiàn)；

胎齡>34周,有敗血癥或MAS等明確病史并除外原發(fā)性PS缺乏者。診斷標準NRDS、ARDS固爾蘇1994年美國和歐洲ARDS評審會議制訂的急性肺損傷(acutelunginjury,ALI)和ARDS的診斷標準。ARDS的診斷標準:1.均為急性起病;2.正位X線胸片呈雙肺有彌漫性浸潤影;3.肺動脈楔壓≤18mmHg或無左心房壓力增高的臨床證據(jù);4.PaO2/FiO2

的比值≤200mmHg。NRDS、ARDS固爾蘇ARDS治療對于新生兒ARDS的治療尚無統(tǒng)一規(guī)范的方案,其治療原則主要是采取針對原發(fā)病、糾正組織缺氧、降低肺動脈壓等綜合治療。NRDS、ARDS固爾蘇1.糾正組織缺氧機械通氣是治療ALI/ARDS的基礎,但也是單一的、最重要的致肺損傷危險因素,因此,應采取各種措施,盡量減少插管機會。應重視鼻塞持續(xù)呼吸道正壓通氣的應用,注意維持PEEP在合適水平,以維持足夠的FRC，防止肺不張。NRDS、ARDS固爾蘇機械通氣是治療新生兒ARDS的最重要也是最基礎的手段,但也是最重要的致肺損傷的危險因素。ARDS時肺的機械力學改變主要表現(xiàn)為功能殘氣量及肺的順應性明顯降低,往往需要較高的呼吸機參數(shù)。隨之而來的氣壓/容量傷、氧中毒等會進一步加重肺損傷,從而使ARDS的癥狀加重,形成惡性循環(huán),使患兒對呼吸機的壓力及氧濃度等參數(shù)的要求越來越高,極容易產生如氣漏、肺出血、IVH等嚴重并發(fā)癥。NRDS、ARDS固爾蘇機械通氣時潮氣量、吸氣峰壓、氧濃度應控制在最低限度；維持組織可耐受的最低PaO2>6.67~7.33kPa)和最高PaCO2<6.67~8.0kPa,即所謂允許性高碳酸血癥,以減少氣壓/容量傷、氧中毒發(fā)生。近年來臨床研究表明,高頻通氣在提高平均呼吸道壓和改善氧合方面優(yōu)于常頻呼吸機,且心排出量不受影響,氣漏的發(fā)生率也未增加,因此,當常頻通氣不能改善氧合時應盡早選用高頻通氣。氧療過程中應監(jiān)測血氣,并根據(jù)結果作適當調整。NRDS、ARDS固爾蘇2.降低肺動脈壓力

(1)吸入NO:ARDS時常伴持續(xù)性肺動脈高壓(PPHN)。iNO是目前唯一的高度選擇性的肺血管擴張劑。它主要是通過增加血管平滑肌cGMP水平,使肺血管舒張,在不影響全身循環(huán)的情況下,降低肺動脈高壓(PH),減少肺內分流,改善肺通氣/血流比例,增加氧合;同時能減弱ARDS早期白細胞聚集,減少PMN釋放炎癥介質,因此還具有潛在的抗感染作用。NRDS、ARDS固爾蘇(2)磷酸二酯酶(PDE5):盡管iNO可有效降低肺動脈壓,但iNO的撤離可出現(xiàn)反跳性肺血管痙攣和PH。大量研究表明,同時聯(lián)合應用iNO和PDE5抑制劑如雙嘧達莫或扎普司特,會起到進一步增強iNO療效并減少吸入量、提高iNO血氧體積分數(shù)的效果,同時可預防反跳性肺血管痙攣及PH的發(fā)生。NRDS、ARDS固爾蘇但雙嘧達莫對肺血管缺乏特異性,且有抑制血小板聚集的作用,與iNO聯(lián)合使用可能導致有顱內出血傾向的新生兒尤其早產兒病情惡化,因此需謹慎對待。近年來,另一種PDE5抑制劑(西地那非(sildenafil)又稱萬艾可(viagra)被試用于新生兒PPHN的治療,顯示出選擇性作用于肺血管床、降低PH、對體循環(huán)壓無顯著影響等特點,且可改善部分iNO治療無效患兒的臨床癥狀,與iNO合用可預防前者停藥后的反跳。但因該藥尚未被批準用于兒科及新生兒,特別是近年有報道早產兒應用后加速視網膜病(ROP)進展,因此需進一步臨床研究。NRDS、ARDS固爾蘇(3)前列環(huán)素(PGI2):PGI2可使cAMP增加,引起血管舒張。近年已證實氣管內應用PGI2能選擇性降低肺血管阻力。因cAMP和cGMP是PDE5

的共同底物,故PGI2與iNO或PDE5抑制劑聯(lián)合應用有協(xié)同作用?？伸F化吸入NRDS、ARDS固爾蘇(4)PS:研究表明,PS功能異常是導致ARDS患者肺功能障礙的重要原因之一。給予外源性PS能使肺泡均一擴張,肺血管阻力下降而改善氧合、降低肺動脈壓NRDS、ARDS固爾蘇PS功能異常主要是由于:(1)肺部嚴重病變直接損傷肺泡Ⅱ型細胞,使PS合成減少;炎性反應過程中產生的TNF和過氧化氫均可抑制PS中磷脂的合成,從而導致內源性PS總量減少。(2)ARDS患者肺灌洗液卵磷脂和磷脂酰甘油占總磷脂比例減少,而磷脂酰肌醇、鞘磷脂的比例增加,肺表面活性蛋白A水平減少。PS的成分改變可能是導致PS功能障礙的原因之一。NRDS、ARDS固爾蘇

(3)PS在肺泡內多以不同密度、成分及功能的聚合體形式存在,較大的聚合體可有效地降低氣液表面張力,而小的聚合體功能很差。ARDS患者肺灌洗液中小聚合體與大聚合體的比例明顯高于健康人群。

(4)炎性滲出或漿液滲出物中的蛋白成分對PS活性具有抑制作用,這種抑制作用是可逆的,PS水平低時,蛋白抑制作用增強。

NRDS、ARDS固爾蘇關于PS的用藥劑量不等,總的趨勢是大劑量用藥療效優(yōu)于小劑量,因藥在滴入呼吸道時,會有一部分PS被消耗,另一部分PS被抑制性物質所抑制。還有的研究表明,重復用藥優(yōu)于單次用藥,NRDS、ARDS固爾蘇3.其他治療(1)抗氧化治療:ARDS時激活的炎癥細胞包括巨噬細胞和PMN呼吸爆發(fā)可產生氧自由基;此外,高濃度氧也可產生大量氧自由基。因此,給予抗氧化治療,通過清除氧自由基、降低肺內脂質過氧化反應,從而對肺損傷有保護作用。N乙酰半胱氨酸(NAC)為谷胱苷肽的前體,補充NAC可減少ARDS持續(xù)時間、改善氧合和減少通氣支持,但對預后無影響。其他抗氧化劑如維A酸、維生素(Vit)E和VitC在處理全身性炎癥反應綜合征中已得到重視,但在ARDS患者中的作用尚未得到廣泛研究。因此,在疾病早期或預防性應用這些抗氧化劑,可能會有益處。NRDS、ARDS固爾蘇(2)限制液體量:ARDS患兒對液體耐受性差,即使攝入正常量的液體也可導致毛細血管漏和肺泡水腫,肺功能惡化,因此應嚴格控制液體量和鈉攝入,將血容量維持在能為全身各組織提供充分灌注的低限。NRDS、ARDS固爾蘇NRDS治療一、產前處理---建議

1、應將存在早產高危因素的孕婦轉運到有新生兒RDS搶救經驗的圍產醫(yī)學中心

2、給所有孕周23-35周有可能發(fā)生早產危險的產婦產前使用一個療程的激素

3、對胎膜早破的產婦應使用抗生素，以降低發(fā)生早產的危險性NRDS、ARDS固爾蘇一、產前處理---建議

4、可以短期使用抗分娩藥，以爭取時間完成一個療程產前皮質類固醇的使用和/或將孕婦安全轉運到圍產中心

5、由于產前皮質激素的長期不良反應還不確定，如果仍存在發(fā)生RDS的危險，可以使用第二療程，例如在多胎，激素可能利大于弊NRDS、ARDS固爾蘇PS防治的意義：1、過去20年，PS革命性地改變了新生兒呼吸治療2、PS使用被多中心隨機試驗證實，已進行Meta分析3、PS預防或治療可以降低氣胸，減少新生兒死亡4、PS治療的最佳劑量、使用時機、使用方法和制劑等方面都已進行了相應的臨床研究NRDS、ARDS固爾蘇PS成分、產生及作用成分產生作用脂類85%~90%磷脂酰膽堿(lecithin,PC)二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)磷脂酰甘油(PG)磷脂酰絲氨酸(PSe)磷脂酰肌醇(PＩ)磷脂酰乙醇胺(PＥ)鞘磷脂(SＭ)PC于孕18～20周開始產生，緩慢增加，35～36周迅速增加SＭ含量較恒定，只在28～30周出現(xiàn)小高峰起表面活性作用L/S為判斷肺成熟度指標蛋白質5%~10%表面活性物質蛋白A(SP-A)SP-BSP-CSP-D利于PS分布增加其表面活性作用糖5%NRDS、ARDS固爾蘇種類商品名來源制造商推薦劑量PumactantALEC合成Britannia(英國)不再生產BovactantAlveofact牛Lyomark(德國)50mg/(kg.次)(1.2ml/kg)BLESBLES牛BLESBiochemicals(加拿大)135mg/(kg.次)(5ml/kg)PoractantalfaCurosurf(固爾蘇)豬肺切碎ChiesiFarmaceutici(意大利)100~200mg/(kg.次)(1.25~2.5ml/kg)ColfoscerilpalmitateExosurf合成GlaxoSmithKline(美國)64mg/(kg.次)(5ml/kg)CalfactantInfasurf小牛肺灌洗ONYInc.(美國)105mg/(kg.次)(3ml/kg）Surfactant-TASurfactant牛TokyoTanabe(日本)100mg/(kg.次)(3.3ml/kg)LucinactantSurfaxin合成DiscoveryLabs(美國)尚未批準使用BeractantSurvanta牛肺切碎RossLabs(美國)100/(kg.次)(4ml/kg)NRDS、ARDS固爾蘇NRDS、ARDS固爾蘇NRDS、ARDS固爾蘇NRDS、ARDS固爾蘇NRDS、ARDS固爾蘇NRDS、ARDS固爾蘇6hafterbirth1hafterintubateNRDS、ARDS固爾蘇15hafterbirthNRDS、ARDS固爾蘇25hafterbirthNRDS、ARDS固爾蘇肺表面活性物質的應用---建議

1、對已患有或有RDS高危因素者，應使用天然型PS

2、所有胎齡<26w早產兒，應在生后15min內預防性使用PS。對需要氣管插管的所有早產兒RDS，也應使用PS預防

3、對未曾治療的患兒，如存在RDS證據(jù)，應早期使用PS。每個NICU應根據(jù)胎齡、產前激素使用情況、RDS進展等制定具體方案

NRDS、ARDS固爾蘇肺表面活性物質的應用---建議

4、如果有證據(jù)提示RDS在進展，持續(xù)吸氧，需要機械通氣，應使用第2劑，有時需要第3劑PS

5、對中重度RDS患兒，開始治療時豬肺PS200mg/kg比100mg/kg效果更好

6、如果患兒使用PS后情況穩(wěn)定，應盡早拔管撤離呼吸機，改為無創(chuàng)的呼吸支持CPAP

NRDS、ARDS固爾蘇氧療---建議

1、吸氧的患兒，血氧飽和度應維持在85-93%之間

2、應用PS后，應盡快降低FiO2，避免發(fā)生血氧高峰

3、新生兒應避免發(fā)生SaO2波動

NRDS、ARDS固爾蘇CPAP的作用---建議

1、對所有存在RDS高危因素的患兒，如胎齡＜30周未使用機械通氣者都應使用CPAP，直到臨床狀況被進一步評估

2、為減少機械通氣的使用，RDS患兒應早期聯(lián)合使用PS和CPAP

3、應使用比較短的雙鼻孔鼻塞CPAP（而不是單鼻孔鼻塞）以減少氣管插管，CPAP壓力至少5cmH2ONRDS、ARDS固爾蘇機械通氣策略---建議

1、呼吸衰竭的患兒應使用機械通氣提高存活率

2、應盡可能縮短機械通氣使用時間，以減少發(fā)生肺損傷

3、低碳酸血癥會增加BPD和腦室周圍白質軟化的危險性，應盡可能避免NRDS、ARDS固爾蘇敗血癥的防治---建議

1、RDS患兒應使用抗生素，直到敗血癥被排除。通常使用青霉素或氨芐青霉素與氨基糖甙類聯(lián)合。但是，每個NICU應根據(jù)當?shù)卦绨l(fā)性敗血癥的病原情況，建立自己的抗生素使用規(guī)