病因?qū)W研究證據(jù)的評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)醫(yī)藥資料

病因?qū)W研究證據(jù)的評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)醫(yī)藥資料第1頁(yè)/共51頁(yè)病因?qū)W研究證據(jù)的評(píng)價(jià)第2頁(yè)/共51頁(yè)日常生活中人民經(jīng)常會(huì)因?yàn)槟承┬率挛锏慕槿攵a(chǎn)生疑問(wèn)，是否會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良影響？醫(yī)療過(guò)程中臨床醫(yī)師經(jīng)常需要考慮是否某種危險(xiǎn)因素與患者的發(fā)病有關(guān)？通常情況下，任何治療都可能產(chǎn)生程度不同的不良反應(yīng)。有關(guān)治療不良反應(yīng)的研究其實(shí)質(zhì)是病因?qū)W研究。這時(shí)，“因”是指引起不良反應(yīng)的治療措施，病因?qū)W研究稱(chēng)為“暴露”，“果”是指不良反應(yīng)造成的后果。第3頁(yè)/共51頁(yè)文獻(xiàn)中尋找有關(guān)科學(xué)研究的證據(jù)來(lái)回答提出的問(wèn)題，即進(jìn)行“循證醫(yī)學(xué)”實(shí)踐。評(píng)價(jià)證據(jù)第4頁(yè)/共51頁(yè)強(qiáng)調(diào)同時(shí)評(píng)價(jià)這些證據(jù)的真實(shí)性、重要性、與患者的直接關(guān)聯(lián)性。第5頁(yè)/共51頁(yè)例

女性、64歲以“無(wú)痛性肉眼血尿1周”為主訴入院患者吸煙20年，有10年高血壓病史，長(zhǎng)期服用鈣通道阻滯劑控制血壓。入院后經(jīng)B超、膀胱鏡等檢查，發(fā)現(xiàn)膀胱左側(cè)壁、三角區(qū)3枚乳頭狀新生物，術(shù)前診斷膀胱腫瘤。在積極術(shù)前準(zhǔn)備后，于入院后3天行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。術(shù)后病理檢查證實(shí)為膀胱移行細(xì)胞癌。第6頁(yè)/共51頁(yè)出院前患者詢(xún)問(wèn)：吸煙史和鈣通道阻滯劑使用是否與膀胱癌有關(guān)？術(shù)后是否必須戒煙并改用其它類(lèi)型的抗高血壓藥物？第7頁(yè)/共51頁(yè)提出臨床上需解決的問(wèn)題

吸煙是否增加膀胱移行細(xì)胞癌的危險(xiǎn)？問(wèn)題詞根：

吸煙+增加疾病：

膀胱移行細(xì)胞癌使用鈣通道阻滯劑是否增加癌癥的危險(xiǎn)？問(wèn)題詞根：

鈣通道阻滯劑+增加疾?。?/p>

癌癥第8頁(yè)/共51頁(yè)根據(jù)問(wèn)題檢索相關(guān)的最佳臨床研究證據(jù)研究一：

TripathiA,FolsomAR,AndersonKE.

Riskfactorsforurinarybladdercarcinomainpostmenopausalwomen.Cancer,2002,95:2316-2323第9頁(yè)/共51頁(yè)主要研究?jī)?nèi)容為了解吸煙史與絕經(jīng)婦女膀胱癌的關(guān)系，該研究于1986年納入37459名55-69歲婦女，隨訪(fǎng)至1998年，共11年、437516人年。吸煙人群發(fā)生69例膀胱癌（143232人年），而不吸煙人群發(fā)生42例膀胱癌（293284人年）。吸煙的相對(duì)危險(xiǎn)度為5.49（現(xiàn)在吸煙的）和2.10（既往吸煙的）。

第10頁(yè)/共51頁(yè)研究二、

PahorM,GuralnikJM,FerrucciL,etal.

Calcium-channelblockadeandincidenceofcancerinagedpopulations.Lancet,1996,348:493-497第11頁(yè)/共51頁(yè)主要內(nèi)容這是一項(xiàng)鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系的隊(duì)列研究，該研究收集了美國(guó)3個(gè)地區(qū)71歲以上的未患癌癥的老年隊(duì)列，分為服用鈣通道阻滯劑組和未服用鈣通道阻滯劑組。隨訪(fǎng)3.7年，在服用鈣通道阻滯劑的451例患者（1549人年）中，發(fā)生47例癌癥，幾乎包括所有類(lèi)型的癌癥。兩組的癌癥發(fā)病率分別為

3.03%和2.17%，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.4。第12頁(yè)/共51頁(yè)但在同期的雜志，還刊出了編者按、讀者來(lái)信、專(zhuān)家評(píng)論，開(kāi)展鈣通道阻滯劑與癌癥關(guān)系的討論，對(duì)該隊(duì)列研究得出的結(jié)論，尚未取得一致的意見(jiàn)。第13頁(yè)/共51頁(yè)評(píng)價(jià)病因?qū)W研究證據(jù)的真實(shí)性

第14頁(yè)/共51頁(yè)一、評(píng)價(jià)病因?qū)W研究結(jié)果真實(shí)性的原則病因?qū)W研究是否采用了論證強(qiáng)度高的研究設(shè)計(jì)方法？暴露因素、結(jié)局的測(cè)量方法是否一致？是否采用了盲法？觀察期是否足夠長(zhǎng)？結(jié)果是否包括了全部納入的病例？病因?qū)W研究因果效應(yīng)的先后順序是否合理？第15頁(yè)/共51頁(yè)危險(xiǎn)因素和疾病的發(fā)生之間有否劑量效應(yīng)關(guān)系？病因?qū)W研究的結(jié)果是否符合流行病學(xué)的規(guī)律？病因致病的因果關(guān)系是否在不同的研究中反映出一致性？病因致病效應(yīng)的生物學(xué)依據(jù)是否充分？

第16頁(yè)/共51頁(yè)1、病因?qū)W研究是否采用了論證強(qiáng)度高的研究設(shè)計(jì)方法？

第17頁(yè)/共51頁(yè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

前瞻性

差

++++隊(duì)列研究

前瞻性

較好

+++

病例對(duì)照研究

回顧性

好

+

橫斷面調(diào)查

斷面

好

+

設(shè)計(jì)類(lèi)型性質(zhì)可行性論證強(qiáng)度描述性研究前瞻/回顧

好+/－第18頁(yè)/共51頁(yè)隊(duì)列研究第19頁(yè)/共51頁(yè)隊(duì)列研究由于非隨機(jī)，暴露組的某些重要特征與非暴露組不同?；祀s因素，例：假設(shè)患高血壓的病人患癌癥的危險(xiǎn)性比正常人大，那么，在有關(guān)鈣通道阻滯劑與癌癥危險(xiǎn)性的研究中，高血壓將可能是一個(gè)混雜因素?；€(xiàn)的描述和混雜因素的調(diào)整研究者不能主動(dòng)控制暴露第20頁(yè)/共51頁(yè)基線(xiàn)的描述暴露組（各種原因服用鈣通道阻滯劑）中患有糖尿病、心血管疾病、住院等的比例多于非暴露組（未用鈣通道阻滯劑）混雜因素的調(diào)整調(diào)整前：RR=1.4（P=0.032）調(diào)整多項(xiàng)導(dǎo)致基線(xiàn)不同的因素后：

RR=1.7（P=0.0005）第21頁(yè)/共51頁(yè)病例對(duì)照研究第22頁(yè)/共51頁(yè)入院率不同造成的偏倚接觸暴露的研究對(duì)象的入院機(jī)率高于未接觸暴露的研究對(duì)象例：輸精管結(jié)扎與前列腺癌病例和對(duì)照應(yīng)有同樣的機(jī)會(huì)接觸暴露例：鈣通道阻滯劑與癌癥的關(guān)系的研究以癌癥病人為病例組，如果對(duì)照組中排除了冠心病的患者，則可造成偏倚。第23頁(yè)/共51頁(yè)適用于少見(jiàn)病、有很長(zhǎng)潛伏期疾病的研究時(shí)間短、省錢(qián)省力對(duì)病人無(wú)害

第24頁(yè)/共51頁(yè)包皮過(guò)長(zhǎng)與陰莖癌輸血與乙型肝炎吸煙與肺癌小劑量放射線(xiàn)接觸與白血病單純皰疹病毒與面神經(jīng)麻痹雌激素與陰道癌

第25頁(yè)/共51頁(yè)個(gè)案報(bào)道、病例總結(jié)無(wú)對(duì)照只能為進(jìn)一步研究提供線(xiàn)索第26頁(yè)/共51頁(yè)2、暴露因素、結(jié)局的測(cè)量方法是否一致？是否采用了盲法？暴露的確定病例對(duì)照研究的另一重要原則：對(duì)照組患者應(yīng)有同樣的機(jī)會(huì)接觸暴露第27頁(yè)/共51頁(yè)研究者可能對(duì)那些已知使用鈣通道阻滯劑的對(duì)象更加關(guān)注、更細(xì)致地診斷是否發(fā)生了癌癥調(diào)查者偏倚發(fā)生了疾病的患者可能比較關(guān)心自己的狀況，可能更容易回憶起以往接觸過(guò)的暴露回憶性偏倚盲法（試圖讓患者和調(diào)查者在不知道研究假設(shè)的情況下進(jìn)行調(diào)查）第28頁(yè)/共51頁(yè)3、觀察期是否足夠長(zhǎng)？結(jié)果是否包括了全部納入的病例？

以“吸煙是否增加患膀癌的危險(xiǎn)”為例，如果受試者僅被隨訪(fǎng)了幾周或幾月，我們則無(wú)法區(qū)分陰性結(jié)果的真實(shí)性，是吸煙確實(shí)沒(méi)有增加膀胱癌的危險(xiǎn)？還是隨訪(fǎng)期短、膀胱癌還沒(méi)有表現(xiàn)出來(lái)？第29頁(yè)/共51頁(yè)Tripathi等[2]為了解吸煙史與絕經(jīng)婦女膀胱癌的關(guān)系，于1986年納入37459名55-69歲婦女，隨訪(fǎng)至1998年，共11年、437516人年。吸煙人群發(fā)生69例膀胱癌（143232人年），而不吸煙人群發(fā)生42例膀胱癌（293284人年）。吸煙的相對(duì)危險(xiǎn)度為5.49（現(xiàn)在吸煙的）和2.10（既往吸煙的）?？梢?jiàn)類(lèi)似研究如果僅隨訪(fǎng)幾周或幾月是不會(huì)發(fā)現(xiàn)真實(shí)結(jié)果的。第30頁(yè)/共51頁(yè)了解自然病史的重要性失訪(fǎng)率<10%可以接受

10%--20%特殊處理

>20%不能接受第31頁(yè)/共51頁(yè)4、病因?qū)W研究因果效應(yīng)的先后順序是否合理？以“鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥的危險(xiǎn)”和“吸煙是否增加患膀胱癌的危險(xiǎn)”為例，鈣通道劑的使用或吸煙的暴露應(yīng)早于膀胱癌的發(fā)生。但是，如果因素和結(jié)果兩者均同時(shí)出現(xiàn)在一個(gè)人身上，誰(shuí)是因？誰(shuí)是果？必須持慎重的態(tài)度。例如高血壓患者往往同時(shí)有較高的血清膽固醇水平、糖尿病患者往往有心血管疾病，對(duì)誰(shuí)先誰(shuí)后不能草率下結(jié)論。第32頁(yè)/共51頁(yè)5、危險(xiǎn)因素和疾病發(fā)生之間有否劑量效應(yīng)關(guān)系？增加暴露量是否伴隨發(fā)生疾病的危險(xiǎn)性增加？上述隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)鈣通道阻滯劑與癌癥的發(fā)生存在劑量反應(yīng)梯度。第33頁(yè)/共51頁(yè)6、病因?qū)W研究的結(jié)果是否符合流行病學(xué)的規(guī)律？疾病的發(fā)生是否隨著暴露因素的去除而減少或消失？我們的例子則不存在這種關(guān)系第34頁(yè)/共51頁(yè)7、病因致病的因果關(guān)系是否在不同的研究中反映出一致性？

是否在不同地區(qū)、不同設(shè)計(jì)的研究中都獲得一致的結(jié)論？已有多項(xiàng)病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究涉及鈣通道阻滯劑與癌癥（或死亡率）的關(guān)系，當(dāng)結(jié)論不盡一致。第35頁(yè)/共51頁(yè)8、病因致病效應(yīng)的生物學(xué)依據(jù)是否充分？如果病因?qū)W研究揭示的因果關(guān)系有生物學(xué)的可解釋性，則可增加因果聯(lián)系的證據(jù)，結(jié)果的真實(shí)性高。在上述的研究鈣通道阻滯劑是否增加患癌癥危險(xiǎn)的隊(duì)列研究[3]中，研究者提出這樣的假設(shè)：鈣通道阻滯劑可能干擾細(xì)胞的凋亡因而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。但這種推理性的解釋實(shí)際是作者本人的假設(shè)，其相關(guān)的生物學(xué)合理性受到討論者和讀者的廣泛質(zhì)疑。第36頁(yè)/共51頁(yè)但如果缺乏生物學(xué)上的合理解釋?zhuān)穸ㄒ蚬P(guān)系時(shí)要慎重，因?yàn)槭芸茖W(xué)水平的限制，可能現(xiàn)在無(wú)法合理解釋的因素，若干年后可以得到解釋。例如1747年Lind發(fā)現(xiàn)海員的壞血病與食用水果蔬菜有關(guān)，百年后才分離出維生素C，最終確定是維生素C缺乏所致。第37頁(yè)/共51頁(yè)二、病因?qū)W研究證據(jù)的重要性因果聯(lián)系的強(qiáng)度相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）適用于RCT或隊(duì)列研究

吸煙組膀胱癌的發(fā)生率a/a+bRR==

未吸煙組膀胱癌的發(fā)生率b/b+d第38頁(yè)/共51頁(yè)機(jī)會(huì)比（OR）適用于病例對(duì)照研究

病例組的暴露比a/cOR==

對(duì)照組的暴露比b/d

ad

=

bc第39頁(yè)/共51頁(yè)相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、機(jī)會(huì)比（OR）的分布

RR或OR>1RR或OR=1

RR或OR<1由于受偏倚的影響，RR或OR需多大才有意義？第40頁(yè)/共51頁(yè)相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、機(jī)會(huì)比（OR）的調(diào)整（sensitivityanalysis)

調(diào)整后：

RR或OR明顯變小-----結(jié)果不可信

RR或OR無(wú)明顯變小-----結(jié)果可信

RR或OR明顯變大--------結(jié)果可信上述隊(duì)列研究的結(jié)果在調(diào)整多個(gè)導(dǎo)致基線(xiàn)不同的因素后，RR從1.4增加為1.7。第41頁(yè)/共51頁(yè)因果聯(lián)系的精確度計(jì)算RR或OR的95%可信限上述隊(duì)列研究RR的95%CI為

1.27-----2.34第42頁(yè)/共51頁(yè)更為直觀的指標(biāo)

隊(duì)列研究的結(jié)果可以直接從暴露組和非暴露組疾病發(fā)生率計(jì)算ARI(Absoluteriskincrease)

絕對(duì)危險(xiǎn)增加率

ARI=暴露組疾病發(fā)生率–

非暴露組疾病發(fā)生率第43頁(yè)/共51頁(yè)NNH(Numberneedtoharm)需要多少人數(shù)接觸可能的致病因素才能導(dǎo)致1例疾病的發(fā)生

NNH=1/ARI第44頁(yè)/共51頁(yè)病例對(duì)照研究因不能直接獲得發(fā)病率，可用以下公式計(jì)算[1－Peer×(1－OR)]÷[(1－Peer)×Peer×(1－OR)]Peer:Patientexpectedeventrate

非暴露組的疾病發(fā)生率第45頁(yè)/共51頁(yè)三、是否病因?qū)W研究的結(jié)果適用于自己的具體病人？納入研究的對(duì)象是否與自己面臨的具體病人不