(44)-第二十九章作用于血液及造血器官的藥物

作用于血液及造血器官的藥物

血液系統(tǒng)：血液凝固系統(tǒng)抗凝系統(tǒng)纖維蛋白溶解過程抗纖維蛋白溶解失衡：血栓性疾病出血性疾病動態(tài)平衡貧血粒細胞↑或↓等血細胞數(shù)量或功能改變血栓——抗凝血藥出血——促凝血藥貧血——抗貧血藥失血——血容量擴充藥主要內(nèi)容抗血小板藥纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥造血細胞生長因子

血液系統(tǒng)藥物作用示意圖

fpr原纖溶酶原內(nèi)源系統(tǒng)（+）凝血因子外源系統(tǒng)纖溶酶

fpr

fpr降解產(chǎn)物

凝血溶血凝血抗凝血藥纖溶抗纖溶藥內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑

VIIaII共同途徑HMWKXIIVII凝血酶原纖維蛋白穩(wěn)定因子I

IXIXIXXIIIaIIaXaIXaXIIaXIaXIXIII凝血過程組織因子III第一節(jié)抗凝血藥

定義：通過影響凝血因子，從而阻止血液凝固過程的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的防治。分類：抗凝血過程藥：肝素、香豆素類抗血小板藥：阿司匹林等纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶等肝素-體內(nèi)、體外抗凝血藥

【來源】豬腸粘膜或豬、牛肺臟【化學】粘多糖硫酸酯，帶大量負電荷，強酸性【體內(nèi)過程】1.口服不吸收，常靜脈給藥；2.不易通過生物膜及胎盤屏障；3.肝代謝，腎排泄；4.抗凝活性t1/2(生物t1/2

)與給藥劑量有關?！舅幚碜饔谩?.抗凝血特點：①體內(nèi)、體外均有抗凝作用；②抗凝作用迅速而強大；③可逆結(jié)合AT-Ⅲ，反復利用。機制：激活AT-Ⅲ：絲氨酸蛋白酶抑制劑

精氨酸反應中心賴氨酸肝素IIaIXaXaXIaXIIa絲氨酸活性中心

AT-III肝素的藥理作用機制【藥理作用】2.調(diào)血脂；3.抗炎；4.抑制血管平滑肌細胞增生，抗血管內(nèi)膜增生；5.抑制血小板聚集，避免與抗血小板藥合用。【臨床應用】1.血栓栓塞性疾?。悍乐窝ㄐ纬珊退ㄈ?，對已形成的血栓療效欠佳；2.DIC早期：（纖維蛋白原與凝血因子耗竭）；3.防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成；4.體外抗凝?！静涣挤磻?.自發(fā)性出血：監(jiān)測凝血時間或部分凝血酶時間（PTT）

停藥；iv硫酸魚精蛋白（帶正電荷）2.血小板減少癥：監(jiān)測血小板計數(shù)3.其他：過敏反應、骨質(zhì)疏松和骨折、早產(chǎn)及胎兒死亡【禁忌癥】肝腎功能不全、出血傾向、潰瘍病、嚴重高血壓、外傷及術(shù)后、孕婦等低分子量肝素(LMWH)<6.5KD特點：1.選擇性抗Xa活性，對凝血酶及其他凝血因子影響較??；2.抗血栓作用強，出血危險減小；3.生物利用度高，t1/2較長，體內(nèi)不易被清除；4.分子量小，較少受PF4抑制，不易誘導血小板減少。AT-IIIIXa/IIa肝素肝素AT-IIIXaAT-IIIXaLMWH肝素、LMWH和AT-III及凝血因子的作用臨床應用

用于預防骨外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán)常用制劑

——依諾肝素、替地肝素香豆素類

（口服抗凝藥、體內(nèi)抗凝藥）常用藥物：雙香豆素、華法林、醋硝香豆素【體內(nèi)過程】1.華法林口服吸收快而完全，生物利用度高；2.血漿蛋白結(jié)合率高，t1/2長；3.肝代謝，腎排泄；4.雙香豆素吸收慢而不規(guī)則?！舅幚碜饔谩?/p>

維生素K的競爭性拮抗藥。機制：抑制vitK轉(zhuǎn)化，阻止其反復利用，使依賴于vitK的凝血因子生成受阻，停留于無活性的前體階段。特點:1.體內(nèi)抗凝，體外無效；2.口服有效；3.抗凝作用慢而持久。對已合成的凝血因子無效KH2KOCO2,O2羧化酶香豆素類的作用機制COOHCH2CH2CHCOOHH2NCOOHCHCH2CHH2NCOOH香豆素類GluHOOC環(huán)氧化物氫醌型II、VII、IX、X【臨床應用】1.血栓栓塞性疾病：先肝素后香豆素類維持；2.預防術(shù)后血栓形成：可與抗血小板藥合用?！静涣挤磻?.自發(fā)性出血：測定凝血酶原時間（18-24s）解救：vitK、新鮮血液對抗2.胎兒畸形：華法林3.罕見：皮膚壞死4.禁忌癥同肝素【藥物相互作用】使作用增強的因素：1.食物中vitK缺乏，或應用廣譜抗生素抑制腸道細菌，使體內(nèi)vitK含量降低；2.合用阿司匹林等抗血小板藥；3.合用水合氯醛等血漿蛋白結(jié)合率高的藥物；4.合用丙米嗪等肝藥酶抑制藥。使作用減弱的因素：合用巴比妥等肝藥酶誘導劑。第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥纖溶系統(tǒng):纖維蛋白溶解酶原(纖溶酶原)纖溶酶纖溶酶原的激活物或抑制物一、纖維蛋白溶解藥（fibrinolytics）【概述】多數(shù)無特異性，早用能夠直接或間接激活纖溶酶原，溶解纖維蛋白，使已形成的血栓溶解，治療血栓性疾病的藥物（又稱溶栓藥）鏈激酶（Streptokinase,sk）【作用機制】與纖溶酶原結(jié)合形成sk-纖溶酶原復合物，間接促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓?！九R床應用】1.急性血栓栓塞性疾病2.急性心肌梗死【不良反應】1.自發(fā)性出血：氨甲苯酸2.過敏反應：抗原性【禁忌癥】出血性疾病、消化道潰瘍、嚴重高血壓、產(chǎn)婦分娩前后尿激酶（urokinase,UK）作用機制：直接激活纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶。特點：無抗原性，不引起過敏反應，可用于對鏈激酶過敏者。阿尼普酶又稱茴?；w溶酶原鏈激酶激活劑復合物組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）特點：對血栓部位有選擇性。氨甲苯酸（PAMBA,對羧基芐胺）【作用機制】競爭性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，產(chǎn)生止血?！九R床應用】纖維蛋白溶解癥所致出血。氨甲環(huán)酸（AMCHA，凝血酸）第三節(jié)抗血小板藥分類：1.抑制血小板代謝的藥物：阿司匹林2.阻礙ADP介導的血小板活化的藥物：噻氯匹定3.凝血酶抑制藥：阿加曲斑、水蛭素4.GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥：阿昔單抗

小劑量(40~80mg)

（－）

AA環(huán)內(nèi)過氧化物TXA２

(血小板聚集、血管收縮、血栓形成）

（－）大劑量（＞300mg)小劑量防治血栓性疾病一、抑制血小板代謝的藥物㈠環(huán)氧酶抑制藥:阿司匹林血小板TXA２合成酶PGI2(TXA2的生理拮抗劑）動脈壁中PG合成酶PG合成酶㈡TXA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥:

利多格雷對血小板和冠脈血栓作用強㈢磷酸二酯酶抑制藥:雙嘧達莫(潘生丁)抑制磷酸二酯酶，使cAMP增高；激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高；增強PGI2活性或促進PGI2生成；輕度抑制血小板環(huán)氧酶，減少TXA2產(chǎn)生；作用弱，一般與口服抗凝血藥合用治療血栓栓塞性疾病。

噻氯匹定不可逆地抑制血小板聚集和黏附預防急性心肌再梗死、腦血管和冠脈栓塞性疾病二、阻礙ADP介導的血小板活化的藥物三、凝血酶抑制藥

水蛭素(hirudin)水蛭唾液中的抗凝成分；強效、特異的凝血酶抑制劑。1:1分子直接與凝血酶結(jié)合，抑制凝血酶活性；基因重組水蛭素(r—hirudin)作用與天然水蛭素相同。四、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥阿昔單抗GPⅡb/Ⅲa-R:血小板聚集的黏附蛋白的特異識別、結(jié)合位點抑制血小板聚集作用強第四節(jié)促凝血藥VitK基本結(jié)構(gòu)：甲萘醌1.天然形式脂溶性VitK1、VitK2：需膽汁協(xié)助吸收（作用快，持續(xù)時間長，一般肌肉注射給藥）2.人工合成水溶性VitK3、VitK4：不需膽汁協(xié)助吸收（可口服給藥）作為羧化酶的輔酶參與Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、抗凝血蛋白C、抗凝血蛋白S等的活化。注意：當Vk↓時→凝血障礙→出血還可鎮(zhèn)痛?！舅幚碜饔谩俊九R床應用】1.vitK缺乏引起的出血：①吸收障礙:梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉→膽汁↓②合成障礙:早產(chǎn)兒、新生兒→腸道菌↓2.凝血酶原過低的出血3.預防長期應用廣譜抗菌藥繼發(fā)的維生素K缺乏癥【不良反應】1.靜注過快:面部潮紅,出汗,血壓下降及虛脫等----肌肉注射；2.胃腸道反應；3.較大劑量早產(chǎn)兒、新生兒溶血性貧血。

凝血酶(thrombin)

特點：1.促進纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白而止血；2.常用于小血管及實質(zhì)性臟器出血、也可用于局部止血。第五節(jié)抗貧血藥及造血細胞生長因子正常循環(huán)血液中RBC數(shù)和Hb量分別為：貧血

紅細胞數(shù)或血紅蛋白含量低于正常臨床常見病癥及治療藥物缺鐵性貧血鐵劑巨幼紅細胞性貧血葉酸和維生素B12再生障礙性貧血

骨髓造血功能降低男：4～5.5×1012/L，12-16g/100mL

女：3.5～5×1012/L，11-15g/100mL一、抗貧血藥

鐵劑常用制劑：硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨、右旋糖酐鐵

【體內(nèi)過程】1.吸收：Fe2+在十二指腸，小腸上段吸收

2.轉(zhuǎn)運：Fe2+→Fe3++轉(zhuǎn)鐵Pr→肝、脾、骨髓儲存3.分布：65%→全身；25-30%→肝、脾、骨髓；5%→肌紅蛋白4.排泄：腸粘膜脫落、膽汁、尿、汗液排除影響鐵吸收的因素：

1.促進吸收：胃酸或稀鹽酸、VC、果糖、半胱氨酸、谷胱甘肽等

2.妨礙吸收：胃酸缺乏、抗酸藥、鞣酸、高鈣磷食物、濃茶、四環(huán)素等【藥理作用】紅細胞成熟階段合成血紅素必不可少的物質(zhì)，促進血紅蛋白等合成。【臨床應用】用于失血過多、需鐵量增加和吸收障礙引起的缺鐵性貧血。注：Hb正常后繼續(xù)減半量服用2～3個月，使體內(nèi)鐵貯存恢復正常【不良反應】1.胃腸反應：餐后服

2.急性中毒：洗胃、去鐵胺葉酸folicacid【藥理作用】VitB12→甲基B12葉酸→5-甲基四氫葉酸→四氫葉酸→參與dTMP合成，促進紅細胞生長四氫葉酸缺乏→DNA的合成障礙，細胞分裂與增殖→巨幼紅細胞貧血【臨床應用】1.巨幼紅細胞性貧血①營養(yǎng)性巨幼紅細胞性貧血:葉酸為主+VB12②應用甲氨喋呤、甲氧芐啶后所致巨幼紅細胞性貧血：甲酰四氫葉酸鈣

2.惡性貧血的輔助治療：與VB12合用3.預防神經(jīng)管畸形vitB12

【體內(nèi)過程】VB12+內(nèi)因子→復合物→吸收入血注意：胃粘膜萎縮→內(nèi)因子↓→VB12

吸收↓→

惡性貧血【藥理作用】1.參與葉酸循環(huán)利用2.維持有髓神經(jīng)纖維功能【臨床應用】1.治療惡性貧血：VB12為主+葉酸2.輔助治療巨幼紅細胞性貧血：與葉酸合用3.神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮、肝病的輔助治療二、造血細胞生長因子紅細胞生成素（EPO）藥理作用：刺激紅系干細胞生成，促進紅細胞成熟臨床應用：最佳適應癥為慢性腎衰所致貧血。對骨髓造血功能低下、腫瘤化療、艾滋病藥物治療引起的貧血有效粒細胞集落刺激因子非格司亭作用：1.刺激粒細胞集落形成單位，促進中性粒細胞成熟；