抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)專家講座

抗腫瘤藥品不良反應(yīng)

及臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)室

張蕊抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第1頁癌癥與心腦血管疾病和意外事故一起，組成當(dāng)今世界全部國家三大死亡原因。中國已成為世界第二大癌癥高發(fā)國?？鼓[瘤藥品可能進(jìn)入基本藥品目錄。前言抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第2頁抗腫瘤藥品腫瘤細(xì)胞殺滅正常細(xì)胞損傷前言引發(fā)不良反應(yīng)妨礙療效發(fā)揮

導(dǎo)致抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第3頁臨床藥師職責(zé)掌握抗腫瘤藥品常見不良反應(yīng)及防治辦法。幫助醫(yī)生選擇適宜化療方案。跟蹤觀察并盡力降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生。前言抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第4頁抗腫瘤藥品常見不良反應(yīng)

局部反應(yīng)

全身反應(yīng)臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)關(guān)鍵點(diǎn)

內(nèi)容提要抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第5頁組織反應(yīng)、壞死以及栓塞性靜脈炎。強(qiáng)刺激性藥品：更生霉素阿霉素柔紅霉素絲裂霉素氮芥光芒霉素長春新堿長春花堿長春瑞賓局部反應(yīng)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第6頁抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第7頁主要為骨髓抑制：白細(xì)胞（尤其是中性粒細(xì)胞）降低，血小板降低，嚴(yán)重時(shí)紅細(xì)胞也會(huì)受到影響。其發(fā)生程度與藥品種類、劑量、療程及個(gè)體造血功效等原因相關(guān)。血液系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第8頁骨髓抑制較顯著藥品有：多烯紫杉醇、長春瑞濱、伊立替康、絲裂霉素、亞硝脲類、白消安、奧沙利鉑、卡鉑、吉西他濱、順鉑

、氟尿嘧啶、博萊霉素、替尼泊苷、長春地辛、拓?fù)涮婵?、依靠泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉賓等。血液系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第9頁培美曲塞、利妥昔單抗、曲妥珠單抗干擾素、他莫昔芬少有骨髓抑制藥品：平陽霉素、門冬酰胺酶、長春新堿、糖皮質(zhì)激素

血液系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第10頁抗腫瘤藥品對(duì)白細(xì)胞抑制

藥品抑制程度最大抑制（日）恢復(fù)時(shí)間（日）氟達(dá)拉賓重度7-1414-21馬利蘭重度11-1330-60卡氮芥重度28-4235-90瘤可然重度7-1414-28環(huán)磷酰胺重度7-1421-28馬法蘭重度7-1414-28甲氨蝶呤重度7-1414-21柔紅霉素重度10-1421-28血液系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第11頁（一）惡心、嘔吐惡心、嘔吐機(jī)制1.調(diào)控嘔吐部位：嘔吐中樞、化學(xué)催吐感受區(qū)（CTZ）、腸粘膜2.化學(xué)遞質(zhì)和相關(guān)受體：乙酰膽堿、多巴胺，5-羥色胺（5-HT3）、組胺消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第12頁惡心、嘔吐類型1.急性惡心、嘔吐：常發(fā)生在化療后24h內(nèi)，多靜脈給藥后1-2h

。2.遲發(fā)性惡心、嘔吐：發(fā)生在化療24h后，連續(xù)時(shí)間長。

（PS:急性惡心、嘔吐控制不好，易發(fā)生遲發(fā)性惡心、嘔吐。)3.條件性惡心嘔吐：條件反射

消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第13頁抗腫瘤藥品致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)消化系統(tǒng)毒性致吐風(fēng)險(xiǎn)藥品高（＞90％）順鉑、氮芥、鏈脲霉素、環(huán)磷酰胺（用量≥1500mg／m2），卡莫司汀、達(dá)卡巴嗪、放線菌素D、中（30％～90％）奧沙利鉑、阿糖胞苷（用量＞1g／m2時(shí)）、卡鉑、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺（用量＜1500mg／m2時(shí)）、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、伊立替康抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第14頁低（10％～30％）紫杉醇、多西他賽、米托蒽醌、拓樸替康、依靠泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、絲裂霉素、吉西他濱、阿糖胞苷（用量≤1g／m2時(shí)）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔單抗、曲妥珠單抗極低（＜10％）貝伐單抗、博來霉素、白消安、克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗、長春堿、長春新堿、長春瑞濱消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥品致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第15頁（二）腹瀉最常見于抗代謝藥，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。較常引發(fā)腹瀉有更生霉素、羥基脲、柔紅霉素、伊立替康、亞硝脲類、紫杉醇、吉非替尼、索拉非尼等。干擾素和白介素-2也可引發(fā)腹瀉。消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第16頁（三）便秘神經(jīng)毒性化療藥品：長春花生物堿（長春新堿、長春花堿、長春酰胺、長春瑞賓）、依靠泊苷和順鉑。其它如多西他賽、米托蒽醌等也有匯報(bào)。消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第17頁（四）黏膜炎機(jī)制：影響增值活躍黏膜組織普通發(fā)生于化療后5～7天以抗代謝與抗生素類藥品多見首先見于頰黏膜和口唇交接處，對(duì)酸性刺激敏感為早期線索易繼發(fā)真菌感染消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第18頁口腔黏膜炎抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第19頁（五）肝毒性肝臟損害三種路徑直接損傷肝細(xì)胞：大多是特質(zhì)性

使肝臟基礎(chǔ)病加重：乙肝和丙肝感染改變抗腫瘤藥品代謝消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第20頁抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第21頁（五）肝毒性消化系統(tǒng)毒性肝毒性類型常見藥物肝細(xì)胞功效障礙甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、巰嘌呤、阿糖胞苷、依靠泊苷、長春新堿、門冬酰胺酶等靜脈阻塞性病氮烯咪胺、巰嘌呤、長春新堿慢性肝纖維化

甲氨蝶呤抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第22頁以蒽環(huán)類抗腫瘤藥最為常見心臟毒性分類1.急性心臟毒性：在用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)天發(fā)生，主要為心電圖改變，是可逆性。2.遲發(fā)型心臟毒性：發(fā)生于用藥1～6個(gè)月后,由劑量累積所致，主要為心肌損害而致心力衰竭。心臟毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第23頁CHF與多柔比星靜脈推注累積劑量01020304050607080901000100200300400500600700800900MDAndersonVonHoff抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第24頁抗腫瘤藥品安全累積劑量阿霉素：550mg/m2表阿霉素：1000mg/m2吡喃阿霉素：900~1000mg/m2

柔紅霉素：600mg/m2兒童<330mg/m2去甲氧柔紅霉素：400mg/m2米托蒽醌：140~160mg/m2心臟毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第25頁（一）腎毒性產(chǎn)生原因1.腫瘤細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)崩解：形成結(jié)晶，引發(fā)阻塞。2.直接損害腎臟順鉑是最易引發(fā)腎臟損害藥品泌尿系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第26頁（一）腎毒性泌尿系統(tǒng)毒性藥品常見毒性順鉑腎小管上皮壞死，嚴(yán)重時(shí)可致急性腎衰卡鉑腎功效不全較順鉑少見卡氮芥腎小球硬化，腎小管萎縮，間質(zhì)纖維化抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第27頁（一）腎毒性泌尿系統(tǒng)毒性環(huán)磷酰胺腎小管損傷絲裂霉素腎功效不全/溶血性尿毒癥綜合癥貝伐單抗蛋白尿，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)腎病綜合征甲氨蝶呤損害腎小球?yàn)V過和腎小管排泄抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第28頁主要是引發(fā)出血性膀胱炎表現(xiàn)為排尿困難、尿頻和尿痛，嚴(yán)重時(shí)產(chǎn)生血尿。常見藥品有環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、喜樹堿等。（二）膀胱毒性泌尿系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第29頁主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。最常見藥品是博來霉素、平陽霉素和亞硝脲胺、絲裂霉素等。肺毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第30頁肺毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第31頁肺毒性藥品毒性反應(yīng)表現(xiàn)博來霉素非特異性肺炎到肺纖維化平陽霉素肺纖維化絲裂霉素間質(zhì)性肺炎卡氮芥急性、遲發(fā)性肺纖維化環(huán)磷酰胺間質(zhì)性肺炎、肺纖維化馬法蘭間質(zhì)性肺炎紫杉醇肺水腫，同時(shí)伴有胸腔積液和外周水腫甲氨蝶呤間質(zhì)性肺炎吉非替尼間質(zhì)性肺炎吉西他濱輕度呼吸困難到急性呼吸窘迫綜合征抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第32頁包含周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性1.周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)：感覺異常、感覺障礙、神經(jīng)反射減弱或消失、肌無力、肌萎縮、腸麻痹、尿潴留、體位性低血壓等。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：躁動(dòng)、抑郁、嗜睡、譫妄等各種精神癥狀以及顱神經(jīng)病變所致視覺障礙、面癱等。大多與藥品劑量相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第33頁神經(jīng)系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥品引發(fā)神經(jīng)毒性藥品常見毒性反應(yīng)甲氨蝶呤急性腦膜刺激，蛛網(wǎng)膜炎/截癱，壞死性白質(zhì)腦病順鉑、卡鉑周圍神經(jīng)病變長春新堿末梢神經(jīng)炎，腸麻痹異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（嗜睡、意識(shí)含糊、昏迷、小腦共濟(jì)失調(diào)）紫杉醇外周神經(jīng)病變抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第34頁常見皮膚反應(yīng)有手足綜合征、脫發(fā)、皮疹等。手足綜合征

卡培他賓和索拉非尼最為顯著，脂質(zhì)體阿霉素也有報(bào)道。

皮膚毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第35頁手足綜合征抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第36頁皮疹常見于靶向藥品如吉非替尼、西妥昔單抗。

皮膚毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第37頁皮疹抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第38頁脫發(fā)以蒽環(huán)類和植物類藥品最為顯著?？赡?，通常在停藥后1個(gè)月～2個(gè)月內(nèi)頭發(fā)就可再生，普通不需做特殊處理。皮膚毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第39頁臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)關(guān)鍵點(diǎn)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第40頁防勝于治控制濃度、滴速采取深靜脈置管含有擴(kuò)血管作用藥品硫酸鎂、硝酸甘油、喜療妥、肝素凝膠等。局部反應(yīng)抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第41頁（一）白細(xì)胞集落刺激因子當(dāng)白細(xì)胞<3.0時(shí)，G-GSF50μg/d，連用3～5d；1.0～1.99時(shí)，G-GSF100μg/d，連用5～7d；<1.0時(shí)，G-GSF250μg/d，連用5～7d。PS:并不能阻止白細(xì)胞繼續(xù)下降

其它藥品：鯊肝醇、利血生、生白胺及激素類血液系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第42頁患者教育輸注PLT懸液重組人血小板生成素（二）血小板血液系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第43頁急性嘔吐1.高致吐風(fēng)險(xiǎn)：5-HT3受體拮抗劑+地米+阿瑞吡坦2.中致吐風(fēng)險(xiǎn)藥品：a）蒽環(huán)類藥品和環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療：5-HT受體拮抗劑+地米+阿瑞吡坦b）其它：5-HT受體拮抗劑+地米（一）惡心、嘔吐消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第44頁急性嘔吐3.低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥：地塞米松8mg4.極低致吐風(fēng)險(xiǎn)藥：a）化療前無須常規(guī)應(yīng)用；b）對(duì)用藥后嘔吐控制不佳，單次應(yīng)用地米8mg，口服甲氧氯普胺或吩噻嗪；（一）惡心、嘔吐消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第45頁遲發(fā)性嘔吐1.高致吐風(fēng)險(xiǎn)：地米+阿瑞吡坦2.中致吐風(fēng)險(xiǎn)：a）蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療：阿瑞吡坦單藥b）其它：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用地米或5-HT3受體拮抗劑3.低致吐風(fēng)險(xiǎn)：不推薦常規(guī)應(yīng)用止吐藥（一）惡心、嘔吐消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第46頁查明腹瀉原因；進(jìn)低纖維素、高蛋白食物，補(bǔ)充分夠液體；防止對(duì)胃腸道有刺激藥品；止瀉藥：思密達(dá)、洛哌丁胺等；必要時(shí)靜脈補(bǔ)充液體和電解質(zhì)；腹瀉次數(shù)1日超出5次以上或有血性腹瀉者應(yīng)停用相關(guān)化療藥品。（二）腹瀉消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第47頁適當(dāng)運(yùn)動(dòng),多飲水,膳食富含纖維，多食新鮮水果和蔬菜，充分?jǐn)z入液體；緩瀉劑或潤腸藥軟化大便；控制使用5-HT3受體拮抗劑次數(shù)；必要時(shí)經(jīng)過腹部CT了解腸道情況。（三）便秘消化系統(tǒng)毒性抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)和臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)第48頁口腔護(hù)理合理調(diào)整進(jìn)食，防止刺激性食物。加