(9)-藥物化學(xué)藥學(xué)制劑鈉鉀離子阻滯劑

第六章循環(huán)系統(tǒng)藥物CirculatorySystemAgents2競爭性的與β-受體結(jié)合，產(chǎn)生拮抗內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)或β受體激動劑的作用。表現(xiàn)在抑制心臟興奮、舒張支氣管及血管平滑肌、降低血壓、減慢心率等。臨床用于治療心律失常、心絞痛、高血壓等心血管疾病。內(nèi)容回顧：

一、b-受體拮抗劑b-受體拮抗劑的分類①非選擇性b-受體拮抗劑：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，②選擇性b1受體拮抗劑：如美托洛爾和阿替洛爾③非典型的b受體拮抗劑：對α、β都有阻滯作用如拉貝洛爾鈣離子是心肌和血管平滑肌興奮——收縮偶聯(lián)中不可缺少的關(guān)鍵因素鈣通道阻滯劑是在通道水平上選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞上的鈣離子通道進入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。鈣拮抗劑能降低收縮系統(tǒng)細(xì)胞膜的通透性，阻滯Ca2+進入細(xì)胞內(nèi)，使心肌和血管平滑肌收縮力減弱，同時血管松弛，外周血管阻力降低，血壓下降，因而減少心肌作功量和耗氧量。二、鈣通道阻滯劑二、鈣通道阻滯劑藥物分類（一）選擇性鈣通道阻滯劑（L-亞型）

1維拉帕米苯烷胺類

2硝苯地平二氫吡啶類

3地爾硫卓苯并硫氮卓類（二）非選擇性鈣通道阻滯劑

6SodiumandPotassiumChannelsBlockers第三節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑心律失常—心動頻率和節(jié)律的異常----心動過緩型（異丙腎上腺素和阿托品類）----心動過速型8I類：鈉通道阻滯劑II類：β-受體阻滯劑（普萘洛爾）III類：鉀通道阻滯劑（胺碘酮）IV類：鈣通道阻滯劑（維拉帕米）通常分為四類（VaughanWilliams）:9鈉通道---維持細(xì)胞興奮性及正常生理功能局麻藥、抗心律失常藥物作用靶點心肌細(xì)胞膜上的鈉通道：去極化心肌細(xì)胞和傳播動作電位

一、鈉離子通道10主要是抑制Na+內(nèi)流，抑制心肌細(xì)胞動作電位振幅及超射幅度，使其傳導(dǎo)速度減慢，延長有效不應(yīng)期。一、鈉離子通道阻滯劑鈉通道阻滯劑（I類抗心律失常）分類Ia類：除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長所有心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗心律失常藥（奎尼?。㊣b類：對鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，屬窄譜藥，只用于室性心律失常，作用時間短。（利多卡因）Ic類：抑制鈉通道能力最強，能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，明顯延長有效不應(yīng)期，亦屬廣譜抗心律失常藥（氟卡尼）（一）Ia類鈉通道阻滯劑

---適度阻滯鈉通道，主要影響傳導(dǎo)速度硫酸奎尼丁QuinidineSulfate從金雞納樹皮中提取出來的生物堿含4個手性碳（2R,4S,8R)，藥用品為右旋體12（一）Ia類鈉通道阻滯劑

硫酸奎尼丁QuinidineSulfate

13(（S）-6-甲氧基喹啉-4-基)-（2R,4S,8R)-8-乙烯基奎寧-2-基）甲醇硫酸鹽二水合物喹啉環(huán)喹核堿環(huán)硫酸奎尼丁的特征反應(yīng)綠奎寧反應(yīng)

1滴樣品水溶液+1滴溴水混勻，溴的橙色消失溶液變黃，加入過量的氨溶液后生成二醌基吲哚胺銨鹽，呈翠綠色?？鼘幧飰A的特征鑒定反應(yīng)14硫酸奎尼丁應(yīng)用心房纖顫陣發(fā)性心動過速心房撲動1516用途相似的普魯卡因胺生物電子等排原理：以一個電子等排體取代另一個，常導(dǎo)致具有與母體化合物類似的生物活性或有與母體化合物起拮抗的作用，利用這一規(guī)律設(shè)計新藥的道理，稱為藥物化學(xué)中生物電子等排原理。17近代生物電子等排體的概念：

生物電子等排體不僅具有相同的外層電子數(shù)，還應(yīng)在分子大小、形狀、構(gòu)象、電子分布（極化度、誘導(dǎo)效應(yīng)、共軛效應(yīng)等）、脂水分布系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性和氫鍵形成能力等方面存在相似性。18元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似。外層電子數(shù)相等的原子、離子或基團，被稱作電子等排體。外層電子數(shù)4567N+PSClP+AsSeBrS+SbTeI先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法----利用生物電子等排體進行替換219指具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團。生物電子等排體利用生物電子電子等排體對先導(dǎo)化合物中的某一個基團逐個進行替換得到一系列的新化合物，是藥物化學(xué)家設(shè)計研究藥物的經(jīng)典方法。對得到的化合物進行藥理篩選，可能得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物。一價原子或基團的取代20可以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH，S代替—CH=CH—，N代替—CH=等如抗腫瘤代謝物21（二）IB類抗心律失常藥物

---輕度阻滯鈉通道

22鹽酸美西律MexiletineHydrochloride

慢心率、脈律定

1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺鹽酸鹽【結(jié)構(gòu)特點】氨基乙醇的醚類化合物苯氧乙胺類化合物衍生物含有手性碳

--藥用其外消旋23鹽酸美西律原是局麻藥和抗驚厥藥，1972年才發(fā)現(xiàn)其有抗心律失常作用用于各種室性心律失常（如早搏、心動過速，或洋地黃中毒、心肌梗死、心臟手術(shù)所引起者）24【用途】25藥代動力學(xué)口服幾乎100％吸收主要在肝臟代謝

---大部分被代謝成為各種羥基化合物3%~15%以原形從尿液排出，在酸性中排泄加快26合成路線：二、鉀離子通道阻滯劑鉀離子通道是廣泛存在的，種類最多而最為復(fù)雜的一大類離子通道鉀通道抑制劑很多

---無機物Cs+（銫）、Ba2+，阻滯鉀通道后，能致人死亡

---動物毒素有強大的鉀通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒27藥理作用延長心肌細(xì)胞動作電位時程，延長有效不應(yīng)期，使心率失常消失，恢復(fù)竇性心率稱為延長動作電位時程藥物，又稱復(fù)極化抑制藥

III類抗心律失常藥物28鹽酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride

乙胺碘呋酮，胺碘達(dá)隆(2-{4-[(2-丁基-1-苯并呋喃-3-基）羰基]-2,6-二碘苯氧基}乙基）二乙胺鹽酸鹽胺碘酮的發(fā)現(xiàn)臨床上用于治療心絞痛發(fā)現(xiàn)它對鉀通道有阻滯作用對鈉、鈣通道也有一定阻滯作用對α、β受體也有非競爭阻滯作用30作為抗心率失常藥正式用于臨床具有廣譜抗心率失常作用可用于其它藥物治療無效的嚴(yán)重心率失常1960年1970年吸收與代謝特點本品口服吸收慢，一周左右才起效半衰期長達(dá)9.33~44天分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性。32合成路線33多是索他洛爾和N-乙酰普魯卡因胺的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物，特點是結(jié)構(gòu)上均含有甲磺酰胺基團。索他洛爾其它藥物：34學(xué)習(xí)重點重點藥物：硫酸奎尼丁，鹽酸胺碘酮各類鈉通道阻滯劑的結(jié)構(gòu)特點及作用特點

抗高血壓藥

Antihypertensivedrugs36抗高血壓藥高血壓是指動脈血壓升高超過正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過140/90mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。高血壓是常見的心血管疾病，最終可引起冠狀動脈粥樣硬化和腦血管硬化而危及生命?？垢哐獕核幬锊粌H以降壓為目的，而且也以保護靶器官(心、腦和腎)不受損傷。第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinIIReceptorAntagonists39肝臟分泌453個氨基酸十肽八肽關(guān)鍵酶----體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)無活性有活性血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）40導(dǎo)致血壓上升、最強的升壓活性物質(zhì)

----強烈收縮外周小動脈的作用

----促進醛固酮的合成和分泌進一步重吸收鈉離子和水，增加了血容量血管緊張素II(AngⅡ)及其生理作用ACE對血壓的調(diào)節(jié)作用

緩激肽擴張血管、利尿、降低血壓

－ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面－血液中內(nèi)源性AngI和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化重點學(xué)習(xí)內(nèi)容一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利*二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦4243卡托普利巰甲丙脯酸

1-[（2S）-2-甲基-3-巰基-丙酰]-L-脯氨酸結(jié)構(gòu)特點：

二肽兩個手性碳（S,S）一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑44發(fā)現(xiàn)：1971年從巴西毒蛇的蛇毒中分離出替普羅肽

--可抑制ACE

--口服無效1973年發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果

--受此啟發(fā)得琥珀酰脯氨酸45琥珀酰脯氨酸

--對ACE有特異性抑制作用

--但作用較弱研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系

D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強了15-20倍--由于推斷該酶有鋅離子

46進一步結(jié)構(gòu)改造--巰基的引入用對Zn2+親和力更大的-SH取代-COOH巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃?000倍D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超過替普羅肽

47

與鋅配位的羧基用巰基代替，因為硫原子與鋅的配位能力較氧原子強，所以巰基烷鏈氨基酸應(yīng)具有更強的抑制效果，由此得到了藥物卡托普利。羧基端之所以選擇脯氨酸，是因為天然存在的ACE抑制劑的羧基端亦多是這個氨基酸。從先導(dǎo)物替普羅肽到卡托普利的結(jié)構(gòu)改造過程Captopril與ACE相互作用酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙?；cS1′結(jié)合巰基與Zn2+結(jié)合50ACE的活性部位與卡托普利作用模型51Captopril的合成：52皮疹，嗜酸性粒細(xì)胞增高，味覺消失及蛋白尿

----與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)不良反應(yīng)：53依那普利

用α-羧基苯丙胺替代巰基，為一前藥，是一種很強的ACE抑制劑引入第二個羧基后，改善吸收，可進入中樞，在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心結(jié)合再制成單乙酯成為前藥，為長效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，1984年在美國上市54二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑血管緊張素Ⅱ血管緊張素Ⅱ受體血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑血壓升高阻斷發(fā)現(xiàn)開始尋找血管緊張素II的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床55

天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAngⅡReceptor發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體作用很弱有較好的選擇性56先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)改造1988年發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導(dǎo)結(jié)構(gòu)改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性高的氯沙坦氯沙坦鉀1995年首次在美國上市，用于治療高血壓，并成為第一個非肽類AngⅡ受體拮抗劑。5758沙坦類：聯(lián)苯四氮唑類、非聯(lián)苯四氮唑類59氯沙坦

1995年4月首次被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療高血壓，并成為第一個非肽類AngⅡ受體拮抗劑。Losartan代謝及作用