(11)-抗代謝藥物藥物化學(xué)藥學(xué)制劑

抗代謝藥物

AntimetabolicAgents

抗代謝藥物抗代謝藥物

通過干擾DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物。分類一、嘧啶拮抗物二、嘌呤拮抗物三、葉酸拮抗物抗代謝物結(jié)構(gòu)上的顯著特點(diǎn)是與代謝物很相似,大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得到的。例如利用生物電子等排原理,以F或CH,代替H、S或以CH代替O，NH2或以SH代替0H等。代謝拮抗原理基本代謝物相似的化合物與特定的酶競爭性結(jié)合抑制酶的催化作用干擾基本代謝物的利用形成無功能的偽生物大分子摻入作用而致致死合成影響細(xì)胞生長及存活教學(xué)目標(biāo)1、掌握典型藥物氟尿嘧啶、巰嘌呤、甲氨蝶呤的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。2、熟悉卡莫氟的結(jié)構(gòu)和用途3、了解抗腫瘤藥物的發(fā)展和主要類別、作用機(jī)理。一、嘧啶拮抗物

（一）氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶U5-氟尿嘧啶5-FUC-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解；氟化物的體積與原化合物幾乎相等，分子水平代替正常代謝物。一、嘧啶拮抗物

理化性質(zhì)（1）白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，可溶于稀鹽酸或氫氧化鈉溶液；（2）在空氣和水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液、強(qiáng)堿中不穩(wěn)定，分別生成6-磺酸基尿嘧啶和開環(huán)產(chǎn)物；（3）結(jié)構(gòu)中含有稀鍵，遇Br2液發(fā)生加成，Br2的紅色消失。

一、嘧啶拮抗物

作用機(jī)理一、嘧啶拮抗物

抗代謝藥物——胸腺嘧啶脫氧核苷酸+HNu-Enz+FH2作用機(jī)理一、嘧啶拮抗物

臨床應(yīng)用廣譜抗腫瘤藥，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎結(jié)腸癌、直腸癌胃癌乳腺癌頭頸部癌等可引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用第一、嘧啶拮抗物

作用特點(diǎn)和適應(yīng)證與氟尿嘧啶相似，但毒性較低。氟尿嘧啶的前藥替加氟雙呋氟尿嘧啶一、嘧啶拮抗物

卡莫氟氟尿嘧啶的前藥抗瘤譜廣，治療指數(shù)高，用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌及乳腺癌的治療，特別是結(jié)腸癌和直腸癌的療效較高。主要用于胃癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌的治療。去氧氟尿苷二、嘌呤拮抗物

（一）巰嘌呤（6-MP）次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體；嘌呤類拮抗物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物；主要用于各種急性白血病的治療，但水溶性差。鳥嘌呤腺嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤二、嘌呤拮抗物

作用機(jī)制

在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘?-巰代次黃嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脫氫酶，從而抑制DNA和RNA的合成。（一）巰嘌呤（6-MP）二、嘌呤拮抗物

水溶性好，選擇性高水溶性差前藥，被腫瘤細(xì)胞中巰基化合物和酸性介質(zhì)選擇性分解釋放出6-MP巰嘌呤mercaptopurine磺硫嘌呤鈉（溶癌呤)tisupurine自主研制（二）溶癌呤（磺巰嘌呤鈉）二、嘌呤拮抗物

硫鳥嘌呤噴司他丁三、葉酸拮抗物

葉酸在小腸細(xì)胞內(nèi)經(jīng)二氫葉酸還原酶還原并甲基化，轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆臍淙~酸，然后才能起輔酶作用；葉酸缺少時(shí)，白細(xì)胞減少；葉酸拮抗劑用于緩解急性白血病。葉酸（Folicacid）

三、葉酸拮抗物作用機(jī)制甲氨蝶呤（MTX）干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；可抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長。三、葉酸拮抗物

臨床應(yīng)用主要治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎；對頭頸部腫瘤、乳腺