(28)-離子通道藥物化學(xué)藥學(xué)制劑

1離子通道（IonChannel)跨膜的生物大分子作用類似于活化酶–具有離子泵的作用，產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能2在心血管系統(tǒng)，作用于心肌和血管平滑肌細胞等可興奮細胞–以電活動形式表現(xiàn)興奮性的發(fā)生和傳播出現(xiàn)異常–導(dǎo)致疾病尤其是心血管疾病產(chǎn)生藥物的靶標(biāo)–尤其對心血管藥物設(shè)計離子通道（IonChannel)3鈣通道阻滯劑抗高血壓、抗心絞痛、抗心律失常選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)鈣離子通道進入細胞內(nèi)減少細胞內(nèi)Ca2+濃度胞內(nèi)Ca2+濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強4鈣離子與鈣通道阻滯劑存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中是細胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑5

鈣通道阻滯劑類藥物的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類:硝苯地平②苯并硫氮卓類:地爾硫卓③苯烷胺類:維拉帕米

2.非選擇性鈣通道阻滯劑①氟桂利嗪類②普尼拉明類知識目標(biāo)掌握硝苯地平的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝、臨床應(yīng)用及合成路線熟悉地爾硫桌、維拉帕米的結(jié)構(gòu)、體內(nèi)代謝及應(yīng)用了解鈣通道阻滯劑的分類及構(gòu)效關(guān)系能力目標(biāo)能寫出硝苯地平的結(jié)構(gòu)及臨床應(yīng)用的能力能夠根據(jù)硝苯地平的結(jié)構(gòu)推導(dǎo)其理化性質(zhì)及制劑要求的能力能夠根據(jù)同類藥物總結(jié)歸納其構(gòu)效關(guān)系的能力8二氫吡啶類鈣通道阻滯劑1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑是20世紀(jì)60年代后期開發(fā)的一類新結(jié)構(gòu)類型藥物。1975年硝苯地平上市，是該類中第一個上市的藥物，此后已成功地研制了許多1,4-二氫吡啶類藥物。硝苯地平是第一代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑藥物中的代表，具有強烈的擴張血管作用，特別適用于冠脈痙攣所致的心絞痛。西尼地平依福地平貝尼地平1）更高的血管選擇性2）針對某些特定部位的血管系統(tǒng)（如冠狀血管、腦血管），以增加這些部位的血流量3）減少迅速降壓和交感激活的副作用4）改善增強其抗動脈粥樣硬化作用鈣通道阻滯劑主要特點11同類藥物□□地平（-dipine)——第一代尼卡地平硝苯地平12同類藥物——第二代尼莫地平非洛地平同類藥物——第三代西尼地平氨氯地平14構(gòu)效關(guān)系15硝苯地平nifedipine二氫吡啶類化合物1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯16理化性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物–將二氫吡啶芳構(gòu)化–將硝基轉(zhuǎn)化成亞硝基17

發(fā)現(xiàn)

1882Hantzsch合成二氫吡啶衍生物–吡啶合成的中間體1940s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶NADH的氫轉(zhuǎn)移作用1960s發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機制1970s發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物代謝1,4-二氫吡啶鈣離子通道阻滯劑與柚子汁一起服用時，會產(chǎn)生藥物-食物相互作用，導(dǎo)致1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的體內(nèi)濃度增加，這種相互作用的機理可能是由于存在于柚子汁中的黃酮類和香豆素類化合物抑制腸內(nèi)的CYP450酶，減慢了1,4--二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑的代謝速度。19硝苯地平合成對稱結(jié)構(gòu)NH3Hantzsch反應(yīng)20二氫吡啶類藥物立體結(jié)構(gòu)X-射線晶體學(xué)研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4為手性碳鎖定垂直構(gòu)型（活性必需）臨床應(yīng)用臨床用于輕、中、重度高血壓，各型心絞痛等。因能降低后負荷，故對充血性心衰亦有效。硝苯地平現(xiàn)已制成如滲透泵片劑及緩釋制劑。22鹽酸地爾硫卓苯并硫氮卓類手性藥物，用其順式-（＋）異構(gòu)體高選擇性鈣通道阻滯劑治療冠心病，心絞痛，心律失常23屬苯烷胺類化合物通過N原子連接兩個烷基而成有一手性碳，右旋體活性大，藥用品為消旋體。堿性的氮原子二個烷基手性碳原子鹽酸維拉帕米24理化性質(zhì)

穩(wěn)定性良好–在加熱、光化學(xué)降解條件，酸、堿水溶液，均能不變甲醇溶液經(jīng)紫外線照射2h降解50%25作用特點:強大的鈣通道阻滯作用–具一定減緩心率的作用–增加冠脈流量–對外周血管有明顯擴張作用抑制非血管平滑肌–如胃腸道平滑肌–引起便秘鹽酸維拉帕米26非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等普尼拉明類擴外周