保護試劑行業(yè)發(fā)展前景預測與投資戰(zhàn)略規(guī)劃報告

保護試劑行業(yè)發(fā)展前景預測與投資戰(zhàn)略規(guī)劃報告

引進和培養(yǎng)熟悉境外法律法規(guī)和市場環(huán)境的國際醫(yī)藥注冊人才，提高國際注冊能力。系統(tǒng)開展國際市場產(chǎn)品注冊，推動已獲得專利保護的國產(chǎn)原研藥國際臨床研究和注冊，加快品牌仿制藥物國際注冊認證。積極開展與醫(yī)療器械相關的計量國際比對。按照國際標準，完善工藝路線、質(zhì)量檢測和分析方法，健全環(huán)境、職業(yè)健康和安全（EHS）管理體系，建立并實施原料和輔料備案管理制度。加快藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）等生產(chǎn)質(zhì)量體系國際認證，推動企業(yè)建設符合國際質(zhì)量規(guī)范的生產(chǎn)線，提高國際化生產(chǎn)經(jīng)營管理水平，加快檢測認證國際化進程。鼓勵企業(yè)申請國外專利，形成有效的海外專利布局。到2020年，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力明顯提高，供應保障能力顯著增強，90%以上重大專利到期藥物實現(xiàn)仿制上市，臨床短缺用藥供應緊張狀況有效緩解；產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展、安全高效，質(zhì)量管理水平明顯提升；產(chǎn)業(yè)組織結(jié)構進一步優(yōu)化，體制機制逐步完善，市場環(huán)境顯著改善；醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模進一步壯大，主營業(yè)務收入年均增速高于10%，工業(yè)增加值增速持續(xù)位居各工業(yè)行業(yè)前列。深化對外合作，拓展國際發(fā)展空間（一）優(yōu)化產(chǎn)品出口結(jié)構加快開發(fā)國際新興醫(yī)藥市場，調(diào)整產(chǎn)品出口結(jié)構。發(fā)揮化學原料藥國際競爭優(yōu)勢，推動維生素、青霉素、紅霉素、頭孢菌素等優(yōu)勢品種深加工產(chǎn)品出口，大力實施制劑國際化戰(zhàn)略，加快首仿藥、重組蛋白藥物、抗體藥物、疫苗等制劑產(chǎn)品出口，提高原料藥、制劑組合出口能力，培育中國醫(yī)藥知名品牌。建立并完善境外銷售和服務體系，推動PET—CT、X射線機、心電圖機、B超等醫(yī)療器械出口，逐步提高出口附加值。加強中醫(yī)藥對外文化交流，提高國際社會認知度，增強中藥國際標準制定話語權，推動天然藥物、中成藥等產(chǎn)品出口。（二）推動國際注冊認證引進和培養(yǎng)熟悉境外法律法規(guī)和市場環(huán)境的國際醫(yī)藥注冊人才，提高國際注冊能力。系統(tǒng)開展國際市場產(chǎn)品注冊，推動已獲得專利保護的國產(chǎn)原研藥國際臨床研究和注冊，加快品牌仿制藥物國際注冊認證。積極開展與醫(yī)療器械相關的計量國際比對。按照國際標準，完善工藝路線、質(zhì)量檢測和分析方法，健全環(huán)境、職業(yè)健康和安全（EHS）管理體系，建立并實施原料和輔料備案管理制度。加快藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）等生產(chǎn)質(zhì)量體系國際認證，推動企業(yè)建設符合國際質(zhì)量規(guī)范的生產(chǎn)線，提高國際化生產(chǎn)經(jīng)營管理水平，加快檢測認證國際化進程。鼓勵企業(yè)申請國外專利，形成有效的海外專利布局。（三）加快國際合作步伐貫徹落實，著眼全球配置資源，加快走出去步伐。采用多種合作形式，推動醫(yī)藥優(yōu)勢企業(yè)開展境外并購和股權投資、創(chuàng)業(yè)投資，建立海外研發(fā)中心、生產(chǎn)基地、銷售網(wǎng)絡和服務體系，獲取新產(chǎn)品、關鍵技術、生產(chǎn)許可和銷售渠道，加快融入國際市場，創(chuàng)建一批具有國際影響力的知名品牌。鼓勵企業(yè)積極參與國際公共衛(wèi)生領域合作，不斷拓展和鞏固國際市場。完善投資環(huán)境，加強配套體系建設，加大引進來力度，鼓勵海關特殊監(jiān)管區(qū)域內(nèi)的企業(yè)承接生物醫(yī)藥外包業(yè)務。推動跨國公司在華建設高水平的醫(yī)藥研發(fā)中心、生產(chǎn)中心、采購中心，加快產(chǎn)業(yè)合作由加工制造環(huán)節(jié)向研發(fā)設計、市場營銷、品牌培育等高附加值環(huán)節(jié)延伸，提高國際合作水平。強化財政金融支持創(chuàng)新財政資金支持方式，利用獎勵引導、資本金注入、應用示范補助等方式，支持應用示范和公共服務平臺建設等具有較強公共服務性質(zhì)的項目；運用和引導產(chǎn)業(yè)投資、風險投資等基金，支持創(chuàng)新產(chǎn)品研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化建設等方面具有營利性、競爭性的項目，扶持具有創(chuàng)新發(fā)展能力的骨干企業(yè)和產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟，整合產(chǎn)業(yè)鏈上下游資源。探索醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)與金融租賃公司、融資租賃公司合作，為各類所有制醫(yī)療機構提供分期付款采購大型醫(yī)療設備的服務。研究制定國內(nèi)短缺、有待突破的原料藥重點產(chǎn)品目錄，對目錄中化學結(jié)構清晰、符合稅則歸類規(guī)則、滿足監(jiān)管要求的原料藥，研究實施較低的暫定稅率，健全研制、使用單位在醫(yī)藥產(chǎn)品創(chuàng)新、增值服務和示范應用等環(huán)節(jié)的激勵機制。支持符合條件的創(chuàng)新型醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)上市融資、發(fā)行債券、并購、重組。支持創(chuàng)新產(chǎn)品推廣研究制定創(chuàng)新和優(yōu)秀藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄。加大對創(chuàng)新產(chǎn)品的宣傳力度，增強臨床醫(yī)生與人民群眾對具有自主知識產(chǎn)權醫(yī)藥產(chǎn)品的認同度。通過首臺（套）重大技術裝備保險補償試點工作，支持符合條件的高端醫(yī)療裝備應用推廣，繼續(xù)推動實施創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品應用示范工程（包括十百千萬工程等），在部分省市開展大型醫(yī)療設備配置試點。進一步加大創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品推廣力度，在不同層次的醫(yī)療機構開展試點示范應用。鼓勵醫(yī)藥企業(yè)與大型醫(yī)院合作建設創(chuàng)新藥品、醫(yī)療器械示范應用基地、培訓中心，形成示范應用—臨床評價—技術創(chuàng)新—輻射推廣的良性循環(huán)。多肽合成試劑在酰胺鍵合成中發(fā)揮至關重要作用得益于1955年首個碳二亞胺型縮合試劑DCC的出現(xiàn)和應用，合成酰胺鍵不再需要預先制備活性中間體，使用DCC可在反應中直接生成活性中間體，再和胺作用從而形成酰胺鍵。綜上，因縮合試劑介導的酰胺鍵形成方法不需預先制備酰鹵、酸酐和活化酯等羧酸活化中間體，不僅簡化了合成步驟，而且可以有效避免高活性中間體分離純化以及存放過程中產(chǎn)生的一些副反應，具有反應方便、綠色環(huán)保、產(chǎn)物純度高等優(yōu)點。（一）多肽合成試劑的發(fā)展歷史從1955年首個碳二亞胺型縮合試劑DCC的出現(xiàn)和應用，多肽合成試劑的發(fā)展實現(xiàn)了三次重大突破。第一次突破是HOBt等添加劑的發(fā)現(xiàn)，該類添加劑較大程度減少了消旋，提升了反應速率。同時，此類添加劑的出現(xiàn)也讓各離子型縮合試劑有了突飛猛進的發(fā)展。但HOBt對于有空間阻位的氨基酸合成效果并不理想，因此基于HOAt的鹵代離子型縮合試劑的發(fā)現(xiàn)是多肽合成試劑發(fā)展歷程中的第二次飛躍。然而，雖然鹵代離子型縮合試劑適合有空間阻位的氨基酸合成，但進行片段縮合時，產(chǎn)物伴有較大程度的消旋，并且對于羧基組份為叔丁氧羰基保護的氨基酸的縮合反應產(chǎn)物的收率較低。此外，基于HOAt的縮合試劑價格相對昂貴，因此，衍生自Oxyma縮合試劑的發(fā)現(xiàn)是多肽合成試劑發(fā)展歷程中的另一項里程碑，其綠色環(huán)保、不會存在爆炸風險、副產(chǎn)物毒性小、有較好的溶解性和穩(wěn)定性、原料廉價易得且有不錯的產(chǎn)率和抑制消旋的能力，被美國化學學會（ACS）綠色化學研究所制藥圓桌會議（GCIPR）評為更綠色的縮合試劑。1、第一代多肽合成試劑以DCC、DIC、EDC為代表的碳二亞胺型縮合試劑是發(fā)展最早、最常用的縮合試劑，具有反應條件溫和、產(chǎn)率高、選擇性好、價格便宜的優(yōu)點。2、第二代多肽合成試劑碳二亞胺型縮合試劑單獨使用縮合效率不高，容易產(chǎn)生嚴重的消旋，直到手性消旋抑制試劑（添加劑）的出現(xiàn)，才提高了產(chǎn)率、抑制了消旋，拓展了碳二亞胺型縮合試劑的應用范圍。第一個出現(xiàn)的手性消旋抑制試劑（添加劑）是HOBt，HOBt不僅有效抑制了消旋、提升了反應速率、拓展了碳二亞胺型縮合試劑的應用范圍，更重要的是，由于HOBt的發(fā)現(xiàn)，使曾經(jīng)失敗的離子型縮合試劑得以發(fā)展。最早出現(xiàn)的離子型縮合試劑是CloP，由于其性能較差、產(chǎn)物消旋較大，或操作較復雜而未被廣泛使用，但HOBt的出現(xiàn)扭轉(zhuǎn)了這一局面，基于HOBt對CloP改造，得到的第一個廣泛應用的磷正離子縮合劑BOP，BOP具有使用簡便、顯著提高縮合反應速率等特點，快速被廣泛用于酰胺鍵合成中。后來發(fā)展的可以改善BOP副產(chǎn)物具致癌毒性的弱點的PyBOP以及脲正離子縮合劑HBTU，由于成本低、性能優(yōu)異，得到了廣泛的應用。3、第三代多肽合成試劑基于HOBt的縮合試劑對空間阻位大的氨基酸合成產(chǎn)物的收率低并伴有較大程度的消旋，直到基于HOAt的離子型縮合試劑和鹵代離子型縮合試劑的出現(xiàn)，才改善了這一狀況。以HOBt和HOAt衍生出來的鎓鹽類縮合劑（以磷正離子型縮合試劑和脲正離子型縮合劑為代表），無論在反應活性，還是在產(chǎn)物的收率和純度方面性能都優(yōu)于其他類型縮合劑。4、第四代多肽合成試劑雖然HOBt、HOAt有良好的反應效果，但HOBt、HOAt及其衍生物存在爆炸風險，且部分衍生物的副產(chǎn)物具有致癌性和呼吸毒性。而基于Oxyma發(fā)展出的磷正離子縮合試劑PyOxP、PyOxB及脲正離子型縮合試劑TOMBU、COMBU、COMU可通過一鍋法成功合成，具有合成快速、方便簡單、有較好的穩(wěn)定性和溶解性，抑制消旋效果較好等特點。綜上，第一代為碳二亞胺型縮合試劑，第二代至第四代分別為基于HOBt、HOAt和Oxyma生產(chǎn)的離子型縮合試劑。HOBt、HOAt和Oxyma等添加劑的出現(xiàn)，不僅優(yōu)化了第一代縮合試劑產(chǎn)品的性能，而且?guī)恿肆渍x子型和脲正離子型縮合試劑的發(fā)展。縮合試劑發(fā)展至今已成功開發(fā)了第四代產(chǎn)品，新一代縮合試劑通常在產(chǎn)物消旋程度、反應收率、后處理簡便性、操作安全性等方面表現(xiàn)更佳。在多肽合成試劑的發(fā)展過程中涌現(xiàn)了一批代表性企業(yè)，當前大多數(shù)國內(nèi)企業(yè)仍然以最早的碳二亞胺型縮合試劑的生產(chǎn)為主，國外企業(yè)中，每家的發(fā)展側(cè)重點不同，擁有四代多肽合成試劑產(chǎn)品并聚焦于鎓鹽類縮合試劑和新型多肽合成試劑開發(fā)的專業(yè)型多肽合成試劑企業(yè)屈指可數(shù)。（二）多肽合成試劑的主流產(chǎn)品縮合試劑根據(jù)其分子結(jié)構可以分為碳二亞胺型、磷正離子型、脲正離子型和其他類的縮合劑。其中以碳二亞胺型、磷正離子型以及脲正離子型縮合試劑影響較大、應用較為廣泛。碳二亞胺型是發(fā)展最早、最常用的縮合試劑，脲正離子和磷正離子型縮合試劑性能最佳，無論是反應活性，還是產(chǎn)物的收率和光學純度方面都優(yōu)于其他類型的縮合劑。1、碳二亞胺型縮合試劑以DCC為代表的碳二亞胺型縮合試劑在1955年被開發(fā)后，一直在多肽合成中發(fā)揮著重要作用，它是酯化、酰胺化等反應常用的一種脫水劑，反應條件溫和，合成收率通常較高。但應用DCC進行縮合反應時，由于生成的N，N'-二環(huán)己基脲（DCU）在溶液DMF中溶解度很小，使得洗滌困難，為此化學家們在DCC結(jié)構上進行了一些改進，發(fā)展了生成水溶性反應副產(chǎn)物的碳二亞胺型縮合試劑，如DIC、EDC?HCl等。碳二亞胺型縮合試劑由于價格相對便宜，因而特別適用于多肽的大規(guī)模制備。而由于碳二亞胺型縮合試劑的活性很高，若單獨使用，會導致產(chǎn)物的消旋化程度較大，為此需要加入HOBt、HOAt等手性消旋抑制試劑抑制產(chǎn)物的消旋，DCC-HOBt復合縮合試劑已經(jīng)成為目前應用廣泛的縮合方法之一。2、磷正離子型縮合試劑1975年Castro設計并合成基于HOBt的磷正離子型縮合試劑BOP，BOP不僅使用簡便，而且能顯著提高縮合反應速率，但BOP在多肽合成中生成的副產(chǎn)物六甲基磷酰胺具致癌毒性，為此后來又發(fā)展出了副產(chǎn)物毒性低、反應活性相對更高的縮合試劑PyBOP，并已實現(xiàn)商品化?；贖OBt的磷正離子型縮合試劑在含普通氨基酸的多肽合成中表現(xiàn)出優(yōu)異的性能，但在有空間位阻的多肽合成中結(jié)果卻不令人滿意，產(chǎn)物的收率低并伴有較大程度的消旋。而后來發(fā)展起來的基于HOAt的磷正離子和鹵代磷正離子型縮合試劑滿足了這一要求，例如AOP、PyAOP、BrOP、PyClOP、PyBrOP等，不足的是這些基于HOAt的試劑價格昂貴不適于多肽的大規(guī)模制備。3、脲正離子型縮合試劑自1978年Dourtoglou成功地將基于HOBt的脲正離子型HBTU用于多肽合成中以來，脲正離子型縮合試劑得到了迅速的發(fā)展，并開發(fā)出了一系列基于HOBt、HOAt、HOOBT等的脲正離子型縮合試劑。脲正離子型縮合試劑在多肽合成中均表現(xiàn)出較好的性能，具有反應速度快，產(chǎn)物消旋小、收率高等諸多優(yōu)點，特別是基于HOAt的脲正離子型縮合試劑可有效地促進有空間位阻的酰胺鍵的形成。但脲正離子型縮合試劑在多肽合成中，易與氨基組分反應生成相應的胍衍生物，這一副反應會在一定程度上影響環(huán)肽合成及片段縮合的產(chǎn)品純度。4、其他類型的縮合試劑一些其他類型的縮合試劑在多肽合成中也有一定程度的應用，其中有代表性的產(chǎn)品主要有：BOP-Cl、FDP、FDPP、EEDQ等。其中BOP-Cl可以高效地促進有空間位阻的酰胺鍵的形成，且產(chǎn)物消旋較小，但BOP-Cl會與游離的氨基酸反應，特別是當氨基酸組份是伯胺時，不能通過一鍋法制備多肽。FDP和FDPP都是五氟苯酚衍生物的試劑，在多肽合成中具有產(chǎn)物收率高，后處理簡單的優(yōu)點，但不適于有空間位阻多肽的合成，F(xiàn)DPP特別適用于環(huán)肽的合成。EEDQ是一經(jīng)典的縮合試劑，它主要是通過形成混合酸酐中間體促進多肽的合成，不足的是產(chǎn)物的消旋較大。優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構，提升集約發(fā)展水平（一）調(diào)整產(chǎn)業(yè)組織結(jié)構加大企業(yè)組織結(jié)構調(diào)整力度，推進企業(yè)跨行業(yè)、跨領域兼并重組，支持醫(yī)藥和化工、醫(yī)療器械和裝備、中藥材和中成藥、原料藥和制劑、生產(chǎn)和流通企業(yè)強強聯(lián)合，形成上下游一體化的企業(yè)集團，真正解決小、散、亂問題。推動基本藥物生產(chǎn)向優(yōu)勢企業(yè)集中，提升生產(chǎn)集約化水平，保障產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定供應。以行業(yè)龍頭企業(yè)為主，聯(lián)合產(chǎn)品和技術相近的創(chuàng)新型企業(yè)、科研院所等單位，采取資金注入、技術入股等合作形式，組建產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟或聯(lián)合體。發(fā)揮骨干企業(yè)資金、技術等優(yōu)勢，加強生產(chǎn)要素有效整合和業(yè)務流程再造，強化新產(chǎn)品研發(fā)、市場營銷和品牌建設；發(fā)揮中小企業(yè)貼近市場、機制靈活等特點，發(fā)展技術精、質(zhì)量高的醫(yī)藥中間體、輔料、包材等配套產(chǎn)品，形成大中小企業(yè)分工協(xié)作、互利共贏的產(chǎn)業(yè)組織結(jié)構。（二）推動區(qū)域協(xié)調(diào)發(fā)展充分發(fā)揮區(qū)域要素資源優(yōu)勢，構建東中西部協(xié)調(diào)發(fā)展新格局。利用東部沿海地區(qū)資金、技術、人才等優(yōu)勢，建設國際先進的研發(fā)中心和總部基地，發(fā)展附加值高、資源消耗低的生物藥物、藥物制劑和醫(yī)療器械，引導缺乏比較優(yōu)勢的產(chǎn)品有序轉(zhuǎn)出。發(fā)揮中部地區(qū)承東啟西的區(qū)位優(yōu)勢，根據(jù)資源環(huán)境承載能力，積極承接東部地區(qū)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移，依托中心城市開展高端醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，因地制宜發(fā)展醫(yī)用耗材等勞動密集型醫(yī)療器械產(chǎn)品。利用西部、東北地區(qū)藥材資源和沿邊區(qū)位優(yōu)勢，建設中藥、民族藥生產(chǎn)基地和面向周邊國家的特色醫(yī)藥產(chǎn)品出口基地。（三）引導產(chǎn)業(yè)集聚發(fā)展推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)?；?、集約化、園區(qū)化，創(chuàng)建一批管理規(guī)范、環(huán)境友好、特色突出、產(chǎn)業(yè)關聯(lián)度高的產(chǎn)業(yè)集聚區(qū)。引導優(yōu)勢企業(yè)在適宜藥材生長的區(qū)域，按照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）開展規(guī)模化、規(guī)范化種植（養(yǎng)殖），在中藥材資源地建設大型中藥生產(chǎn)、加工基地，在少數(shù)民族聚居區(qū)建設特色民族藥生產(chǎn)基地。結(jié)合化學原料藥布局調(diào)整和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移，依托環(huán)境承載能力強、配套設施齊全、原料供應便捷的化工醫(yī)藥園區(qū)，建設高水平的化學原料藥生產(chǎn)基地，在沿海、沿邊地區(qū)建設符合國際標準的制劑出口加工基地。在具有人才、技術優(yōu)勢的中心城市，利用電子、信息和裝備等產(chǎn)業(yè)的輻射效應，建設高端醫(yī)療器械研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化基地。引導有條件的地區(qū)，統(tǒng)籌利用當?shù)蒯t(yī)療、中醫(yī)藥、生態(tài)旅游等優(yōu)勢資源，發(fā)揮旅游市場作用，開發(fā)建設一批集養(yǎng)老、醫(yī)療、康復與旅游為一體的醫(yī)藥健康旅游示范基地，進一步健全社會養(yǎng)老、醫(yī)療、康復、旅游服務綜合體系。多肽合成試劑行業(yè)發(fā)展概況（一）酰胺鍵及其應用酰胺鍵廣泛存在于自然界與人工合成的化合物中，其不但是自然界中最重要的化學鍵之一，也是有機合成化學中最基本的化學鍵之一。酰胺鍵亦是多肽藥物、眾多小分子化學藥物的基本結(jié)構，是維持藥物分子骨架、保持藥物活性必不可少的基礎單元。據(jù)統(tǒng)計，約有四分之一的藥物和三分之二的候選藥物含有酰胺鍵，同時酰胺鍵的形成反應是藥物合成過程中應用最為廣泛的有機化學反應。（二）酰胺鍵合成的傳統(tǒng)方法酰胺鍵（-CO-NH-）是一分子羧酸中的羧基（-COOH）與另一分子中的氨基（-NH2）經(jīng)過脫水縮合反應而形成的化學鍵。合成酰胺鍵最理想的方法是羧酸和胺直接縮合，同時產(chǎn)生唯一的副產(chǎn)物水。然而，這種理想的方法并不可行，因為這樣進行時會得到羧酸質(zhì)子遷移至胺上，形成穩(wěn)定的羧酸根銨鹽；而且只有在高溫或微波照射等較強反應條件下，才有可能發(fā)生縮合反應形成酰胺鍵，并且新形成的酰胺鍵極易受到水解反應的影響，重新形成羧酸銨根鹽。但高溫或微波照射等較強反應條件往往不適合于有機合成、藥物制備，因為高溫以及微波照射條件有可能會破壞氨基官能團的分子結(jié)構，使其失去原本的功能，因此，該種方法在有機合成、藥物制備領域早已不被使用。理論上，可以利用化學合成方法通過活化氨基與羧基反應生成酰胺鍵或者通過活化羧基與氨基進行反應形成酰胺鍵。但由于氨基太活潑，更容易與活化后的羧基進行反應，因此保護氨基、活化羧基形成酰胺鍵是應用最為廣泛的方法之一，該方法的基本原理為將羧基上的-OH轉(zhuǎn)化成良好的離去基團，然后再和胺作用形成酰胺鍵，離去基團可以是酰鹵化物、酰基疊氮物、活性脂、酸酐等。1、酰胺鍵合成酰鹵法將羧酸轉(zhuǎn)化成相應的酰鹵，再與胺反應是酰胺鍵合成最古老的方法之一。該方法反應速率很快，即使對那些位阻較大的底物，也能獲得比較好的反應效果。但本方法會產(chǎn)生氯化氫，容易破壞底物中對酸敏感的基團，且由于酰氯十分活潑甚至活性過強，容易發(fā)生很多副反應，易消旋，因此，這種合成酰胺鍵的方法目前很少被應用。2、酰胺鍵合成酰基疊氮法用羧酸衍生的?；B氮物與胺反應形成酰胺鍵應用較早，該方法最大的優(yōu)點是生成的產(chǎn)物消旋化程度較小且對水及其他親核試劑較為穩(wěn)定，且能在液相法中用于大片段的合成，十分溫和。但酰基疊氮反應活性低，對于位阻大且親核性低的胺并不適用，且酰基疊氮中間體不穩(wěn)定、產(chǎn)生的疊氮酸有毒、制備步驟繁瑣，也因為這些缺點，酰基疊氮物形成酰胺鍵被其他方式替代，應用越來越少。3、酰胺鍵合成活性酯法活性酯法形成酰胺鍵是最常用的方法之一，該方法的優(yōu)點在于能分離純化得到結(jié)晶的純品，而且比較穩(wěn)定，能夠放置保存，當其與胺發(fā)生反應的時候又可以保證足夠的活性，可選擇性的和胺結(jié)合，產(chǎn)生較少的副反應。但傳統(tǒng)的活性酯法需要預先制備活性酯，且需要大批量生產(chǎn)，存在價格高、速率低等缺點。當前廣泛使用的縮合劑如碳二亞胺型縮合劑、磷正離子型縮合劑、脲正離子型縮合劑等都是通過生成活性酯來形成酰胺鍵，相比傳統(tǒng)的活性酯法需要預先制備或購買活性酯，再胺解得到酰胺鍵，使用縮合劑后，縮合劑可以在反應中直接生成活性酯，可以大批量制作酰胺鍵，副產(chǎn)物更少，同時產(chǎn)率和反應速率均到了大幅度提升。4、酰胺鍵合成酸酐法酸酐法包括混合酸酐法和對稱酸酐法，該方法通過將羧基制備成高活性對稱/混合酸酐，酸酐制備好后，直接和胺進行縮合反應生成肽。酸酐法的優(yōu)點是方法簡單、反應速度快、比較容易得到高純度的肽。但由于混合酸酐的活性很高，極不穩(wěn)定，因此對反應條件要求較高，需要在低溫、無水條件下進行，且生成產(chǎn)物易消旋化。且當混合酸酐同氨基組分反應時，除去所需要的正常產(chǎn)物外，還可能有第二?；a(chǎn)物的生成。多肽合成試劑行業(yè)的發(fā)展趨勢（一）多肽合成試劑行業(yè)集中度提升，行業(yè)整合加速酰胺鍵的合成在生物醫(yī)藥的研發(fā)與生產(chǎn)環(huán)節(jié)是一項既常見又十分具有挑戰(zhàn)性的工作。由于原料酸和胺結(jié)構的多樣性和復雜性，單一系列的多肽合成試劑難以滿足不同客戶對其特定藥物研發(fā)和生產(chǎn)的要求，因而全系列多肽合成試劑庫的構建是解決以上問題的有效方案。而多肽合成試劑行業(yè)內(nèi)，受產(chǎn)線布局、成本控制、業(yè)務拓展等多重因素的影響，行業(yè)內(nèi)多數(shù)生產(chǎn)廠商僅涉及某幾種多肽合成試劑產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)，行業(yè)內(nèi)企業(yè)規(guī)模普遍較小，難以形成規(guī)模效應與品牌優(yōu)勢。行業(yè)內(nèi)能夠提供全系列多肽合成試劑研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化的優(yōu)勢企業(yè)通過多年的技術積累和規(guī)模效應，建立起了較高的行業(yè)壁壘，將通過行業(yè)整合方式進一步鞏固領先優(yōu)勢，從而迎來更大的市場機遇，提高主要產(chǎn)品市場占有率。（二）新型多肽合成試劑將陸續(xù)推出沒有任何一種多肽合成試劑可以適用于所有的酸胺縮合反應，且隨著多肽藥物研發(fā)的不斷深入以及新型化學藥物結(jié)構研發(fā)的推進，新型、高效多肽合成試劑將陸續(xù)推出。其中，高反應活性和差向異構化控制能力、新型低毒、低爆炸風險離去基團衍生化、聚合物支載型等新型多肽合成試劑將具有良好的市場前景。加強產(chǎn)業(yè)協(xié)同監(jiān)管完善監(jiān)管部門、行業(yè)協(xié)會、醫(yī)藥企業(yè)溝通機制，健全橫向到邊、縱向到底的監(jiān)管網(wǎng)絡，形成全社會共治的監(jiān)管格局。支持行業(yè)協(xié)會等社會團體開展產(chǎn)業(yè)運行監(jiān)測分析、產(chǎn)業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略研究和行業(yè)信息發(fā)布。加強對藥品和醫(yī)療器械使用過程中的管理，加強藥物不良反應監(jiān)測，落實企業(yè)產(chǎn)品上市后不良反應監(jiān)測主體責任。健全藥品上市后安全性評價工作機制，建立藥品退市制度。建立健全以基本藥物為重點的臨床用藥綜合評價體系，完善藥品短缺預警機制，動態(tài)掌握重點企業(yè)生產(chǎn)情況，提高供應保障能力和水平。加強藥品和醫(yī)療器械監(jiān)管法律法規(guī)體系建設，加大飛行檢查力度，及時依法查處違法違規(guī)企業(yè)。嚴格安全、環(huán)保監(jiān)管，堅決依法關停不符合要求的醫(yī)藥企業(yè)。對化學制藥企業(yè)要開展反應風險分析，進行正規(guī)設計，裝備可靠的自動化控制系統(tǒng)，提升本質(zhì)安全水平。對使用危險化學品的其他制藥企業(yè)，要建立健全危險化學品管理制度，加強員工培訓，提高風險管控能力。加強醫(yī)藥知識產(chǎn)權保護，加快知識產(chǎn)權社會信用體系建設，加大對侵權行為的打擊力度，建立懲罰性賠償制度，降低企業(yè)維權成本。整頓規(guī)范醫(yī)藥市場，嚴厲打擊生產(chǎn)經(jīng)營假冒偽劣醫(yī)藥產(chǎn)品、實施商業(yè)賄賂、暗中操縱價格等違法違規(guī)行為。多肽合成試劑行業(yè)競爭格局自1955年第一代碳二亞胺型縮合試劑DCC被首次報道以來1，已有200余種多肽合成試劑產(chǎn)品被開發(fā)出來。作為多肽藥物、小分子化學藥物合成中，在構建酰胺鍵時發(fā)揮重要作用的專用化學試劑，多肽合成試劑因其能夠有效提高反應活性、產(chǎn)品純度和產(chǎn)物收率以及保持藥物的手性結(jié)構而受到有機化學合成領域的青睞。然而，由于原料酸和胺結(jié)構的多樣性和復雜性，單一系列的多肽合成試劑產(chǎn)品難以滿足不同客戶對其特定藥物研發(fā)和生產(chǎn)的要求，因而具備全系列多肽合成試劑產(chǎn)