藥物對(duì)機(jī)體的作用-藥效學(xué)專家講座

第二章

藥品對(duì)機(jī)體作用--藥效學(xué)藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第1頁(yè)一、藥品作用性質(zhì)和方式（一）藥品作用性質(zhì)藥品作用：是指藥品與機(jī)體組織間原發(fā)作用；藥品效應(yīng)：是指藥品原發(fā)作用所引發(fā)機(jī)體器官原有功效改變。第一節(jié)藥品基本作用藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第2頁(yè)藥品靶點(diǎn)結(jié)合效應(yīng)機(jī)體生理、生化功效或形態(tài)改變藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第3頁(yè)藥品作用性質(zhì)：興奮或抑制興奮：是指藥品使機(jī)體原有功效加強(qiáng)。如腎上腺素升高血壓，呋噻米增加尿量抑制：是指藥品使機(jī)體原有功效減弱。如阿司匹林退熱，戊巴比妥鈉催眠藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第4頁(yè)（二）藥品作用方式局部作用：是藥品在用藥局部直接發(fā)揮作用。全身作用：是藥品在吸收后，隨血液循環(huán)分布到各組織器官而發(fā)揮作用又稱吸收作用或系統(tǒng)作用。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第5頁(yè)二、藥品作用選擇性和兩重性（一）藥品作用選擇性藥品作用選擇性:是指機(jī)體各組織器官對(duì)藥品敏感性不一樣。它是藥品分類依據(jù)。藥品作用選擇性原因：①藥品與組織親和力大②組織細(xì)胞對(duì)藥品反應(yīng)性高藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第6頁(yè)意義:①選擇性高，活性高，針對(duì)性強(qiáng);②選擇性低，作用廣，針對(duì)性不強(qiáng)，不良反應(yīng)多。對(duì)臨床指導(dǎo)作用：①應(yīng)盡可能選取選擇性高藥品②有各種病因或病因未明時(shí)，可選取選擇性較低藥品。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第7頁(yè)（二）藥品作用兩重性藥理作用治療作用不良反應(yīng)對(duì)因治療對(duì)癥治療副反應(yīng)毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)繼發(fā)性反應(yīng)后遺效應(yīng)致畸作用藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第8頁(yè)1、治療作用對(duì)因治療:

消除原發(fā)致病因子。對(duì)癥治療:

用藥改進(jìn)疾病癥狀。

急則治標(biāo)，緩則治本藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第9頁(yè)2、不良反應(yīng)(1)

副作用:

藥品在治療量時(shí)，出現(xiàn)與治療目標(biāo)無(wú)關(guān)不適反應(yīng)。

多可恢復(fù)主要與藥品作用選擇性較低相關(guān)。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第10頁(yè)阿托品藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第11頁(yè)(2)

毒性反應(yīng):用藥劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，造成藥品在體內(nèi)蓄積過(guò)多，到達(dá)最小中毒量時(shí)，引發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)。有時(shí)雖劑量較小，但機(jī)體對(duì)藥品過(guò)于敏感也可出現(xiàn)。急性毒性慢性毒性藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第12頁(yè)(3)

變態(tài)反應(yīng):機(jī)體受藥品刺激時(shí)，發(fā)生異常免疫反應(yīng)。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第13頁(yè)變態(tài)反應(yīng)分型1.Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng):過(guò)敏性休克，哮喘，麻疹，血管神經(jīng)性水腫等。2.Ⅱ型溶細(xì)胞反應(yīng):溶血性貧血，粒細(xì)胞降低癥，血小板降低性紫癜等。3.Ⅲ型免疫復(fù)合物反應(yīng):血清病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，內(nèi)源性支氣管哮喘等。以上為速發(fā)型。4.遲發(fā)型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng):接觸性皮炎，藥熱等。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第14頁(yè)(4)繼發(fā)性反應(yīng):由治療作用引發(fā)不良后果。如二重感染。二重感染:長(zhǎng)久應(yīng)用廣譜抗生素，使敏感菌受抑制，耐藥菌過(guò)量增殖，而引發(fā)新感染。如偽膜性腸炎、鵝口瘡等。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第15頁(yè)(5)后遺效應(yīng):指停藥后，血藥濃度已降低至最低有效濃度以下，仍殘余生物效應(yīng)。(6)致畸作用:有些藥品能影響胚胎發(fā)育，引發(fā)畸胎。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第16頁(yè)震驚世界化學(xué)藥品中毒“反應(yīng)停(thalidomide)事件”藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第17頁(yè)反應(yīng)停：五十年恩怨藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第18頁(yè)第二節(jié)受體理論

受體(receptor):是存在于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別特異性配體(ligand)并與之相結(jié)合，深入經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，引發(fā)生物效應(yīng)大分子化合物。

配體：藥品、激素、遞質(zhì)等。一、受體基本概念藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第19頁(yè)

1921年Loewi經(jīng)過(guò)試驗(yàn)證實(shí)神經(jīng)興奮時(shí)釋放神經(jīng)遞質(zhì)

Dale證實(shí)這種物質(zhì)就是乙酰膽堿（Ach），獲1936年諾貝爾獎(jiǎng)

VonEuler證實(shí)交感神經(jīng)末稍釋放去甲腎上腺素（NE),獲1971年諾貝爾獎(jiǎng)1878年Langley提出興奮傳遞是經(jīng)過(guò)分泌一個(gè)興奮物質(zhì)而實(shí)現(xiàn)，但缺乏試驗(yàn)依據(jù)。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第20頁(yè)OttoLoewi'sExperiment藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第21頁(yè)特異性高親和力飽和性可逆性亞細(xì)胞或分子特征配體結(jié)合試驗(yàn)資料與藥理活性相關(guān)性生物體內(nèi)存在內(nèi)源性配體二、受體特征：藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第22頁(yè)三、受體類型和調(diào)整（一）受體類型依據(jù)受體存在部位：(1)細(xì)胞膜受體：位于靶細(xì)胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片受體、組胺受體、胰島素受體等。(2)

胞漿受體：位于胞漿，如腎上腺皮質(zhì)激素受體等。(3)

胞核受體：位于胞核內(nèi)，如甲狀腺素受體。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第23頁(yè)依據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置特點(diǎn)：(1)含離子通道受體(2)G蛋白偶聯(lián)受體(3)含有酪氨酸激酶活性受體(4)調(diào)整基因表示受體藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第24頁(yè)（二）受體調(diào)整受體調(diào)整:受體和配體作用，使相關(guān)受體數(shù)目和親和力改變。向下調(diào)整:

長(zhǎng)久使用激動(dòng)劑，使受體數(shù)目降低或親和力下降。如異丙腎上腺素治療哮喘產(chǎn)生耐受性。向上調(diào)整:

長(zhǎng)久使用拮抗劑，使受體數(shù)目增多或親和力增強(qiáng)。如長(zhǎng)久應(yīng)用普萘洛爾突然停藥反跳現(xiàn)象。1.向下調(diào)整和向上調(diào)整藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第25頁(yè)（1）同種調(diào)整:

配體作用于受體，使本身受體發(fā)生改變。如-腎上腺素受體（2）異種調(diào)整:

配體作用其特異性受體，使另一個(gè)受體發(fā)生改變。如-腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素調(diào)整。2.同種調(diào)整和異種調(diào)整藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第26頁(yè)第三節(jié)藥效學(xué)概述一、作用于受體藥品(一)激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑１.激動(dòng)劑:含有高親和力和高內(nèi)在活性。２.部分激動(dòng)劑:含有高親和力和較低內(nèi)在活性；增大劑量也不能產(chǎn)生最大效應(yīng)。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第27頁(yè)激動(dòng)劑量效關(guān)系藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第28頁(yè)（二）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑1.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑與激動(dòng)劑相互競(jìng)爭(zhēng)相同受體藥品。

阿托品是乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。若以量效曲線來(lái)表示二者作用，阿托品可使此曲線平行右移，但不影響藥品最大效能。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第29頁(yè)１.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗①最大反應(yīng)不變②曲線平行右移，斜率不變激動(dòng)劑濃度激動(dòng)劑作用拮抗劑濃度藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第30頁(yè)２.非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑

不與激動(dòng)劑相互競(jìng)爭(zhēng)相同受體,但可妨礙激動(dòng)劑與特異性受體結(jié)合藥品。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第31頁(yè)2

.非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗①最大反應(yīng)降低②曲線不平行右移藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第32頁(yè)二、藥品作用機(jī)制(一)非特異性藥品作用機(jī)制主要與藥品理化性質(zhì)相關(guān):1、改變滲透壓如口服硫酸鎂，靜注甘露醇。2、脂溶作用如乙醚。3、絡(luò)合作用如二巰基丁二酸鈉。4、改變pH值如碳酸氫鈉、氫氧化鋁。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第33頁(yè)（二）特異性藥品作用機(jī)制主要與藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān):1、對(duì)受體激動(dòng)和拮抗2、影響遞質(zhì)釋放和激素分泌3、影響本身活性物質(zhì)4、影響酶活性5、影響離子通道藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第34頁(yè)（三）藥品作用和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1.配體跨膜調(diào)整胞漿基因表示藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第35頁(yè)2.配體激活跨膜酪氨酸蛋白激酶藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第36頁(yè)胰島素酪氨酸激酶藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第37頁(yè)各類受體酪氨基激酶藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第38頁(yè)3.

配體門控離子通道煙堿型乙酰膽堿受體藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第39頁(yè)4.G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第40頁(yè)G蛋白信號(hào)路徑方式：藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第41頁(yè)藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第42頁(yè)(1)激活腺苷酸環(huán)化酶藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第43頁(yè)環(huán)化核苷酸藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第44頁(yè)(2)抑制腺苷酸環(huán)化酶藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第45頁(yè)(3)G蛋白介導(dǎo)離子通道藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第46頁(yè)（4）激活鈣和肌醇磷脂代謝磷脂酶C藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第47頁(yè)肌醇磷脂代謝二?；视停―AG）三磷酸肌醇（IP3）4，5-二磷酸磷脂酰肌醇藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第48頁(yè)（5）鳥苷酸環(huán)化酶信號(hào)傳導(dǎo)路徑藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第49頁(yè)藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第50頁(yè)L-精氨酸L-瓜氨酸藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第51頁(yè)三、藥品構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系(一)藥品構(gòu)效關(guān)系EstradiolDiethylstilbestrol己烯雌酚和雌二醇化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第52頁(yè)S-萘普生抗炎作用為R-萘普生28倍萘普生Naproxen光學(xué)異構(gòu)體量差異藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第53頁(yè)反應(yīng)停ThalidomideS-thalidomide致畸作用質(zhì)差異藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第54頁(yè)氯霉素Chloramphenicol藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第55頁(yè)奎寧Quinine奎尼丁Quinidine藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第56頁(yè)(二)藥品量效關(guān)系既藥品劑量和效應(yīng)關(guān)系。1.最小有效量和最小中毒量最小有效量或閾劑量:是能引發(fā)藥理效應(yīng)最小劑量最小中毒量:是能引發(fā)藥品中毒最小劑量藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第57頁(yè)藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第58頁(yè)2.量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)曲線（1）量反應(yīng):指藥理效應(yīng)大小可用數(shù)或量分級(jí)來(lái)表示。如:心率、血壓、尿量、血糖濃度等。

藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第59頁(yè)量反應(yīng)量-效曲線藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第60頁(yè)效能（efficacy):藥品所能引發(fā)最大效應(yīng)。效價(jià)（potency):藥效性質(zhì)相同不一樣藥品產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)劑量差異。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第61頁(yè)RANKORDEROFPOTENCY:A>B>C>DRANKORDEROFEFFICACY:A=C>B>DABCDRESPONSE藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第62頁(yè)藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第63頁(yè)藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第64頁(yè)（2）質(zhì)反應(yīng):

指藥理效應(yīng)大小只能用陰性或陽(yáng)性來(lái)表示。如:死亡個(gè)數(shù)。藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第65頁(yè)藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第66頁(yè)質(zhì)反應(yīng)量-效曲線藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第67頁(yè)治療指數(shù)(TherapeuticIndex，TI)ED50：可使試驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)產(chǎn)生藥效劑量。LD50：可使試驗(yàn)動(dòng)物死亡二分之一藥品劑量。TI

=LD50ED50藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第68頁(yè)TherapeuticIndex藥物對(duì)機(jī)體的作用--藥效學(xué)第69頁(yè)

━━藥品A┅

┅藥品B

對(duì)數(shù)劑量

100

75

50

25

E(%)

ED死亡

EDA

EDB

LDA

LDB