圍術(shù)期安全使用NS專家講座

非甾體抗炎藥安全性

及其圍術(shù)期應(yīng)用中南大學(xué)湘雅醫(yī)院郭曲練圍術(shù)期安全使用NS第1頁(yè)Contents術(shù)后疼痛治療現(xiàn)實(shí)狀況非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中地位

非甾體類抗炎藥安全性圍術(shù)期安全使用NS第2頁(yè)術(shù)后疼痛治療現(xiàn)實(shí)狀況術(shù)后疼痛（postsurgicalpain）手術(shù)后即刻發(fā)生急性疼痛（可連續(xù)7天）。傷害性疼痛。手術(shù)后中重度疼痛發(fā)生率達(dá)30～80％，是臨床最常見(jiàn)和需要緊急處理急性疼痛。中國(guó)《成人手術(shù)后疼痛處理教授共識(shí)()》圍術(shù)期安全使用NS第3頁(yè)術(shù)后疼痛治療現(xiàn)實(shí)狀況術(shù)后疼痛治療目標(biāo)緩解術(shù)后疼痛及其對(duì)機(jī)體不利影響。預(yù)防外周及中樞敏化。圍術(shù)期安全使用NS第4頁(yè)術(shù)后疼痛治療發(fā)展史圍術(shù)期安全使用NS第5頁(yè)

每年超出230萬(wàn)人（77%）經(jīng)歷術(shù)后疼痛。80%為中-重度疼痛。大于50%患者匯報(bào)術(shù)后鎮(zhèn)痛不足。治療嚴(yán)重不足美國(guó)術(shù)后疼痛治療嚴(yán)重不足圍術(shù)期安全使用NS第6頁(yè)術(shù)后疼痛治療嚴(yán)重不足51.6％患者術(shù)后疼痛未得到任何處理

14.9％患者主動(dòng)匯報(bào)疼痛,未得處處理

20.2％患者對(duì)疼痛治療效果不滿意湖南省省級(jí)醫(yī)院術(shù)后疼痛現(xiàn)實(shí)狀況調(diào)查結(jié)果術(shù)后疼痛控制仍有待提升中南大學(xué)湘雅醫(yī)院麻醉科鄢建勤等圍術(shù)期安全使用NS第7頁(yè)術(shù)后疼痛治療現(xiàn)實(shí)狀況術(shù)后急性疼痛可轉(zhuǎn)化為慢性疼痛（Chronicpost-surgicalpain，CPSP）

腹股溝疝氣手術(shù)為例1999年Callesen報(bào)道術(shù)后19%患者埋怨有慢性疼痛。年Nienhuijs報(bào)道43%患者術(shù)后存在9～33月慢性疼痛。1.CallesenT，etal.BrJSurg，1999,86：1528-1531.2.NienhuijsSW,etal.JAMCOLLSURGEONS,,200:885-889

圍術(shù)期安全使用NS第8頁(yè)術(shù)后慢性疼痛危險(xiǎn)原因術(shù)前原因術(shù)中原因術(shù)后原因術(shù)后疼痛治療現(xiàn)實(shí)狀況重復(fù)手術(shù)術(shù)前存在疼痛性疾病心理脆弱者法醫(yī)學(xué)爭(zhēng)端神經(jīng)損傷中到重度疼痛放療、化療抑郁心理易感性最為主要原因手術(shù)后疼痛控制不佳PerkinsF,KehletH.Anesthesiology,,93:1123-1133.

圍術(shù)期安全使用NS第9頁(yè)Contents1.術(shù)后疼痛治療現(xiàn)實(shí)狀況2.非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶3.非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中地位4.非甾體類抗炎藥安全性圍術(shù)期安全使用NS第10頁(yè)1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs非甾體類抗炎藥是一類含有解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用藥品。當(dāng)前全球大約天天有3000萬(wàn)人在使用非甾體類抗炎藥,用于抗炎、抗風(fēng)濕、止痛和抗凝血等方面治療。圍術(shù)期安全使用NS第11頁(yè)1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs◆

NSAIDs歷經(jīng)百年發(fā)展史標(biāo)志性事件圍術(shù)期安全使用NS第12頁(yè)1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs化學(xué)結(jié)構(gòu)差異巨大。水楊酸類（阿司匹林）

丙酸類（布洛芬）

苯乙酸類（雙氯芬酸）

吲哚乙酸類（吲哚美辛）

吡咯乙酸類（托美?。?/p>

吡唑酮類（保泰松）

昔康類（吡羅昔康）

昔布類（塞來(lái)昔布、羅非昔布）

尼美舒利、萘丁美酮。圍術(shù)期安全使用NS第13頁(yè)1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs含有共同作用

解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎。圍術(shù)期安全使用NS第14頁(yè)1.非甾體類抗炎藥

non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs含有共同作用機(jī)制主要是經(jīng)過(guò)抑制環(huán)氧化酶、阻斷前列腺素和血栓素TXA2產(chǎn)生而起到抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱、抗血小板聚集等作用。解除氧化磷酸化區(qū)耦聯(lián)，從血漿蛋白里置換出內(nèi)源性抗炎多肽，抑制溶酶體酶釋放，抑制補(bǔ)體活化，拮抗激酶活性及其產(chǎn)生，抑制氧自由基產(chǎn)生，抑制白細(xì)胞聚集和黏附等。

圍術(shù)期安全使用NS第15頁(yè)2.環(huán)氧酶經(jīng)典分類和功效VaneJR,BakhleYS,BottingRM.PharmacologyandToxicology，199838:97-120.

圍術(shù)期安全使用NS第16頁(yè)COX-1

生理性酶環(huán)氧酶生物學(xué)作用COX-2病理性酶表示

巨噬細(xì)胞成纖維細(xì)胞表皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞等

2.環(huán)氧酶經(jīng)典分類和功效表示胃腸腎臟血小板功效正常生理功效維持維持胃腸粘膜完整性調(diào)整腎血流調(diào)整血小板功效功效

抗炎、鎮(zhèn)痛作用圍術(shù)期安全使用NS第17頁(yè)NSAIDs分類（美國(guó)FDA）/cder/drug/advisory/COX2.htm圍術(shù)期安全使用NS第18頁(yè)3.環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)①

COX1和COX2均既是誘導(dǎo)性酶,也是組成性酶,推行正常生理功效。在內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素合成酶催化生成PGI2，即組成性COX2負(fù)責(zé)血液循環(huán)中PGI2

生成

。

PGI2含有舒張血管、降低血壓和抑制血小板聚集作用。

圍術(shù)期安全使用NS第19頁(yè)環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)①

COX1和COX2均既是組成性酶,推行正常生理功效。COX2在胃腸道粘膜表示，維持粘膜完整性，增強(qiáng)胃過(guò)繼性細(xì)胞保護(hù)作用，參加調(diào)整胃上皮細(xì)胞增生，增強(qiáng)粘膜對(duì)應(yīng)激性損傷抵抗力。腎臟集合管、Henle袢、部分腎血管有COX2分布，參加維持腎臟水電解質(zhì)調(diào)整。圍術(shù)期安全使用NS第20頁(yè)環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)②

COX1和COX2均參加炎癥過(guò)程。曾認(rèn)為COX1不直接參加炎癥，現(xiàn)已證實(shí)COX1參加炎癥并有加重炎癥作用。

COX2對(duì)慢性炎癥含有抗炎作用。圍術(shù)期安全使用NS第21頁(yè)環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)③可能存在更多COX同工酶或變異體，如COX3COX1和COX2模型不能解釋對(duì)乙氨基酚作用機(jī)理。對(duì)乙氨基酚作用于COX2應(yīng)含有抗炎和退熱作用，但對(duì)乙氨基酚幾乎無(wú)抗炎作用。對(duì)乙酰氨基酚可能經(jīng)過(guò)抑制COX3發(fā)揮退熱鎮(zhèn)痛作用。

proceedingsofthenationalacademyofsciences;10.1073/pnas.162468699

圍術(shù)期安全使用NS第22頁(yè)環(huán)氧酶研究新視點(diǎn)COX1和COX2相互制約而并存

。COX存在可能起源于COX1和COX2基因各種同工酶或變異體，其功效存在重合。COX3發(fā)覺(jué)以及其存在抑制炎癥特殊作用，為研究COX3特異性抑制劑提供了理論基礎(chǔ)。圍術(shù)期安全使用NS第23頁(yè)非甾體抗炎藥研究方向◆環(huán)氧酶和脂氧酶雙重抑制劑◆選擇性COX2和COX3抑制劑◆非甾體結(jié)構(gòu)磷脂酶A2抑制劑圍術(shù)期安全使用NS第24頁(yè)Contents1.術(shù)后疼痛治療現(xiàn)實(shí)狀況2.非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶3.非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中地位4.非甾體類抗炎藥安全性圍術(shù)期安全使用NS第25頁(yè)教授共識(shí)推薦多模式鎮(zhèn)痛中國(guó)成人手術(shù)后疼痛處理教授共識(shí)（）圍術(shù)期安全使用NS第26頁(yè)多模式鎮(zhèn)痛應(yīng)用方案靈活中國(guó)成人手術(shù)后疼痛處理教授共識(shí)（）圍術(shù)期安全使用NS第27頁(yè)非甾體抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中地位主要指征BECDA輕、中度疼痛治療。其它術(shù)前給藥，發(fā)揮術(shù)前抗炎和抑制超敏作用中、重度疼痛多模式鎮(zhèn)痛，降低阿片類鎮(zhèn)痛藥用量。大手術(shù)后PCA停用后，殘留痛治療。中國(guó)《成人手術(shù)后疼痛處理教授共識(shí)()》圍術(shù)期安全使用NS第28頁(yè)非甾體抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中地位慣用NSAIDs中國(guó)《成人手術(shù)后疼痛處理教授共識(shí)()》圍術(shù)期安全使用NS第29頁(yè)普通注意事項(xiàng)1封頂效應(yīng)不應(yīng)超量給藥2遲緩靜脈滴注不易到達(dá)有效血藥濃度，應(yīng)給予負(fù)荷量3血漿蛋白結(jié)合率高，故不一樣時(shí)使用兩種NSAIDs藥品中國(guó)《成人手術(shù)后疼痛處理教授共識(shí)()》圍術(shù)期安全使用NS第30頁(yè)Contents1.術(shù)后疼痛治療現(xiàn)實(shí)狀況2.非甾體類抗炎藥和環(huán)氧酶3.非甾體類抗炎藥在術(shù)后鎮(zhèn)痛中地位4.非甾體類抗炎藥安全性圍術(shù)期安全使用NS第31頁(yè)消化道損傷、腎損害和環(huán)氧化酶-2抑制劑所發(fā)生心血管事件。NSAIDs產(chǎn)生不良反應(yīng)，嚴(yán)重可造成患者死亡。預(yù)防和降低NSAIDs不良反應(yīng)已成為全世界醫(yī)藥工作者共同關(guān)注問(wèn)題。NSAIDs產(chǎn)生主要不良反應(yīng)圍術(shù)期安全使用NS第32頁(yè)1.心血管安全性高選擇性地抑制COX2,會(huì)阻止PGI2合成,降低血液循環(huán)中PGI2

水平,因而增加了發(fā)生血栓危險(xiǎn),對(duì)心血管系統(tǒng)造成不良影響。COX2是個(gè)雙刃劍靶標(biāo)，治療炎癥同時(shí),維持正常組織中COX1和COX2功效上平衡，可防止或降低NSAIDs心血管不良反應(yīng)。

圍術(shù)期安全使用NS第33頁(yè)1.心血管安全性Days040801201602002402803203600.00.51.01.52.02.5P<.005

Rofecoxib50mg(n=4047)Naproxen500mgbid(n=4029)RR=2.38Incidenceofthromboticcardiovascularevent

(%)MukherjeeDetal.JAMA.;286:954-959.VioxxGastrointestinalOutcomesResearchStudy

（VIGOR）萬(wàn)絡(luò)造成了2.7萬(wàn)多例心源性事件，默克企業(yè)正式撤出市場(chǎng)

圍術(shù)期安全使用NS第34頁(yè)1.心血管安全性截止到年7月31項(xiàng)研究，共116429名患者。包括7種不一樣藥品（奈普生、布洛芬、雙氯芬酸、塞來(lái)昔布、依靠考昔、羅非昔布、氯美昔布）或撫慰劑。評(píng)價(jià)7種NSAIDs心血管風(fēng)險(xiǎn)。圍術(shù)期安全使用NS第35頁(yè)1.心血管安全性心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)與撫慰劑對(duì)比，羅非昔布、氯美昔布風(fēng)險(xiǎn)最高（2.12和2倍）

圍術(shù)期安全使用NS第36頁(yè)1.心血管安全性心血管性死亡事件依靠考昔和雙氯芬酸最高（4.07和3.98倍）

圍術(shù)期安全使用NS第37頁(yè)1.心血管安全性與撫慰劑對(duì)比，依靠考昔、羅非昔布、風(fēng)險(xiǎn)最高（2.31和2.29倍）任何原因引發(fā)死亡事件圍術(shù)期安全使用NS第38頁(yè)1.心血管安全性布洛芬卒中風(fēng)險(xiǎn)最高(3.36倍),其次為雙氯芬酸（2.86倍）

中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)圍術(shù)期安全使用NS第39頁(yè)1.心血管安全性Conclusions

Althoughuncertaintyremains,littleevidenceexiststosuggestthatanyoftheinvestigateddrugsaresafeincardiovascularterms.Naproxenseemedleastharmful.Cardiovascularriskneedstobetakenintoaccountwhenprescribinganynon-steroidalanti-inflammatorydrug.

圍術(shù)期安全使用NS第40頁(yè)2.胃腸道安全性消化道損傷是NSAIDs最主要并發(fā)癥。1997年美國(guó)一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,傳統(tǒng)NSAIDs消化道并發(fā)癥死亡人數(shù)與HIV死亡人數(shù)相同。美國(guó)每年花費(fèi)在NSAIDs上費(fèi)用約25億美元,另外花費(fèi)40億在與NSAIDs相關(guān)胃腸病治療和預(yù)防上。圍術(shù)期安全使用NS第41頁(yè)注射用酮咯酸增加胃腸道不良事件發(fā)生率撫慰劑(n=41)

酮咯酸30mgqidIV(n=40)*P<0.001酮咯酸vs撫慰劑*StuartI.Harris,etal.JClinGastroenterol;38:575-580內(nèi)窺鏡可見(jiàn)胃十二指腸潰瘍發(fā)生率2.胃腸道安全性圍術(shù)期安全使用NS第42頁(yè)SilversteinFEetal.JAMA.;284:1247-1255.Annualizedincidence(%)

(perNo.ofpatient-years)01234UpperGIulcercomplicationsComplicationsandsymptomaticulcersP=.009P=0.020.76%1.45%2.08%3.54%CLASS:UGIUlcerComplicationsandSymptomaticUlcersat6Months—AllPatientsNonspecificNSAIDs*(n=3981)Celecoxib400mgBID(n=3987)2.胃腸道安全性昔布類NSAIDs胃腸道安全性最高圍術(shù)期安全使用NS第43頁(yè)3.血液系統(tǒng)安全性NSAIDs相關(guān)最常見(jiàn)血液系統(tǒng)副作用是抗凝效應(yīng)。阿司匹林和非選擇性NSAIDs可引發(fā)TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集使出血時(shí)間延長(zhǎng)。昔布類選擇性COX2抑制劑可引發(fā)TXA2/PGI2比值升高(抑制PGI2),有促血栓形成傾向。雙氯芬酸可引發(fā)再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥。圍術(shù)期安全使用NS第44頁(yè)注射用非選擇性NSAIDs(酮咯酸)影響血小板功效RobertJ.Noveck,etal.ClinDrugInvest;21(7):465-476020406080100基線給藥前30min2h4h6h第8天****P<0.001酮咯酸vs撫慰劑*撫慰劑(n=15)酮咯酸30mgqidIV(n=15)平均血小板聚集百分率(%)0255075100125150175200**酮咯酸30mgqidIV(n=15)撫慰劑(n=15)**P<0.05vs撫慰劑給藥后2小時(shí)出血時(shí)間平均改變(秒)抑制血小板聚集延長(zhǎng)出血時(shí)間3.血液系統(tǒng)安全性圍術(shù)期安全使用NS第45頁(yè)昔布類藥品腎臟安全性不優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDs。4.腎臟安全性全部NSAIDs因?yàn)橐种芇Gs合成,降低PG擴(kuò)血管代償機(jī)制,從而降低腎小球灌注,尤其對(duì)肝腎功效不全和心力衰竭患者有不利影響。COX2參加腎發(fā)育。給犬靜脈注射特異性COX2抑制劑可引發(fā)顯著劑量相關(guān)尿量和尿鈉排泄降低，腎血流及腎小球?yàn)V過(guò)率下降。圍術(shù)期安全使用NS第46頁(yè)5.

與其它藥品適用安全性應(yīng)用抗凝劑時(shí)，防止同時(shí)服用阿司匹林。塞來(lái)昔布代謝路徑主要是CYP4502C9氧化。與華法林相互作用使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng),而可能造成出血風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。接收氟康唑治療患者，伐地昔布血漿暴露珠平升高（AUC上升62%，Cmax上升19%）,應(yīng)降低帕瑞昔布劑量。圍術(shù)期安全使用NS第47頁(yè)5.

與其它藥品適用安全性氟比洛芬酯注射液與正在使用依諾沙星，洛美沙星，諾氟沙星患者適用，輕易發(fā)生抽搐反應(yīng)。NSAIDs與洋地黃適用時(shí)，應(yīng)注意預(yù)防洋地黃中毒。

NSAIDs能夠增加鋰血漿水平(經(jīng)過(guò)降低鋰腎臟排泄)并可到達(dá)鋰中毒水平。不提議同時(shí)使用鋰和NSAIDs

。圍術(shù)期安全使用NS第48頁(yè)5.

與其它藥品適用安全性抗高血壓藥(比如β-受體阻滯劑、ACE抑制劑、血管擴(kuò)張劑、利尿劑)：降低抗高血壓藥效果，使得高血壓病人血壓不穩(wěn)定。NSAIDs與血管擔(dān)心素II受體拮抗劑或ACE抑制劑在降低腎小球?yàn)V過(guò)率方面含有協(xié)同效應(yīng)，出現(xiàn)高鉀血癥危險(xiǎn)增加，對(duì)于已含有腎功效受損患者，可造成急性腎功效衰竭。

圍術(shù)期安全使用NS第49頁(yè)6.

外科手術(shù)與NSAIDs安全性禁用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)（CABG）圍手術(shù)期疼痛治