離子通道概論和鈣拮抗藥專家講座

離子通道概論

鈣拮抗藥

Generaldiscussionofionchannels&calciumantagonists離子通道概論和鈣拮抗藥第1頁第一節(jié)離子通道概論P(yáng)atch-clamp技術(shù)新藥開發(fā)Na+,Ca2+,K+,Cl-等電流分子生物學(xué)技術(shù)單細(xì)胞電流統(tǒng)計(jì)離子通道結(jié)構(gòu)與功效藥品作用機(jī)制基因克隆及蛋白表示通道蛋白功效測(cè)定離子通道概論和鈣拮抗藥第2頁P(yáng)atch-clamp(膜片鉗)技術(shù)探頭計(jì)算機(jī)模數(shù)轉(zhuǎn)換膜片鉗放大器樣品池單細(xì)胞離子通道概論和鈣拮抗藥第3頁K+Ca2+Na+++-電極電極--離子通道概論和鈣拮抗藥第4頁激活態(tài)（activation）：外界原因作用下，通道允許某種或一些離子順濃度差和電位差經(jīng)過膜，相當(dāng)于開放。失活態(tài)（inactivation）：通道關(guān)閉，同時(shí)即使有外來刺激也不能使之進(jìn)入開放狀態(tài)。關(guān)閉態(tài)（靜息態(tài)）：離子通道概論和鈣拮抗藥第5頁離子通道分類離子通道按激活方式分類電壓門控離子通道voltagegatedchannels,VGC化學(xué)門控離子通道ligandgatedchannels,LGC離子通道按離子選擇性分類鈉通道（sodiumchannels）鈣通道（calciumchannels）鉀通道（potassiumchannels）氯通道（chloridechannels）離子通道概論和鈣拮抗藥第6頁鈉通道鈣通道

電壓門控鈣通道：L,N,T,P,Q,R型；配體調(diào)控性鈣通道：IP3Rs鈣通道,RyRs鈣通道鉀通道

電壓依賴性鉀通道：Ikr,Iks,Ito,If等；鈣依賴性鉀通道：BKCa,IKCa,SKCa等；內(nèi)向整流鉀通道：KATP,KAch,IK1等；氯通道

γ-氨基丁酸受體（GABA-R)

離子通道分類離子通道概論和鈣拮抗藥第7頁

鈉通道(sodiumchannels)功效選擇性允許鈉離子Na+跨膜經(jīng)過離子通道。電壓門控，維持細(xì)胞膜興奮性和傳導(dǎo)。在心臟神經(jīng)和骨骼肌，快鈉通道激活和鈉離子內(nèi)流引發(fā)動(dòng)作電位0相除極。特征電壓門控，INa激活1ms和失活10ms速度快分類：神經(jīng)類（對(duì)河豚毒素TTX敏感）骨骼肌類（對(duì)芋螺毒素μCTX敏感）心肌類（均不敏感）離子通道概論和鈣拮抗藥第8頁鈣通道（calciumchannels）心肌細(xì)胞為細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流通道，調(diào)整細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度電壓門控鈣通道：①L型(DHPs，維拉帕米敏感鈣通道）：外鈣內(nèi)流，分布于各種興奮細(xì)胞，是心肌動(dòng)作電位2相平臺(tái)期形成主要離子流。②T型：分布于心臟、神經(jīng)，調(diào)整心臟自律性。③N型；P型；Q型；R型。離子通道概論和鈣拮抗藥第9頁鈣通道（calciumchannels）受體門控鈣通道：位于肌質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，是儲(chǔ)鈣釋放進(jìn)入胞漿路徑。IP3或者Ca2+激活。名詞解釋**：Ca2+誘發(fā)Ca2+釋放（以Ca2+釋Ca2+）當(dāng)細(xì)胞膜去極化時(shí)，電壓門控鈣通道開放，鈣內(nèi)流使細(xì)胞內(nèi)鈣突然增加而觸發(fā)鈣釋放，從而引發(fā)細(xì)胞興奮收縮偶聯(lián)等生理活動(dòng)這一過程被稱為~。觸發(fā)細(xì)胞興奮收縮偶聯(lián)，心肌收縮和心臟節(jié)律調(diào)整，T淋巴細(xì)胞激活等①Ryanodine受體(RyRs)激活Ca2+通道（骨骼肌、心肌、平滑肌、腦、內(nèi)分泌等）②IP3受體激活Ca2+通道（心臟收縮和節(jié)律）離子通道概論和鈣拮抗藥第10頁

心肌細(xì)胞AP復(fù)極3期胺碘酮?

鉀通道（potassiumchannels）一、電壓依賴性鉀通道1.延遲整流鉀通道(delayedrectifierK+channels)，外向電流Ik,與膜復(fù)極化相關(guān)。慢激活整流鉀通道(Iks

)快激活整流鉀通道(Ikr)離子通道概論和鈣拮抗藥第11頁鉀通道（potassiumchannels）一、電壓依賴性鉀通道2.瞬時(shí)外向鉀通道(transientoutwardK+channels，Ito)參加動(dòng)作電位1期復(fù)極過程，去極化顯著時(shí)激活。3.起搏電流(pacemakerchannels,If)非特異性陽離子電流，K+、Na+

。是竇房節(jié)、房室節(jié)、和希浦系統(tǒng)起搏電流之一，超極化激活。

+起搏電流(If)-AdrAch↑心率↓離子通道概論和鈣拮抗藥第12頁鉀通道（potassiumchannels）二、鈣依賴性鉀通道(Ca2+dependentK+channels

)：IKCa、除極化和提升Ca2+濃度使之開放→K+外流→膜復(fù)極化和超極化→血管擴(kuò)張;參加血管張力負(fù)反饋調(diào)整調(diào)整。離子通道概論和鈣拮抗藥第13頁鉀通道（potassiumchannels）三、整流鉀通道:（1）KIR

通道：存在于心肌細(xì)胞（心室、心房、普肯耶細(xì)胞Pf），主要維持4相靜息電位。（2）

KATP通道：心肌缺血、缺氧、ATP降低時(shí)開放→K+外流→APD縮短→↓心肌收縮性↓耗氧→保護(hù)心??；引發(fā)缺血性心律失常。血管平滑肌-開放→超極化→Ca2+內(nèi)流↓→血管擴(kuò)張開放劑：克羅卡林、二氮嗪；阻滯劑：格列苯脲、D860（3）Ach激活鉀通道（KAch）:心房、竇房結(jié)、房室結(jié)；[Ach+M2-R]→通道開放→RP超極化→負(fù)性頻率作用。離子通道概論和鈣拮抗藥第14頁離子通道生理功效決定興奮細(xì)胞興奮性、不應(yīng)性和傳導(dǎo)性鈉鈣鉀通道和神經(jīng)肌肉等細(xì)胞形成動(dòng)作電位、傳遞信號(hào)，調(diào)整機(jī)能活動(dòng)相關(guān)。介導(dǎo)興奮收縮耦聯(lián)、興奮分泌耦聯(lián)鈣通道調(diào)整心肌骨胳肌收縮和腺體分泌等生理功效調(diào)整血管平滑肌舒縮鈣鉀氯通道調(diào)整血管平滑肌舒縮參加細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)突出前后膜去極化或超極化維持細(xì)胞形態(tài)功效完整調(diào)整細(xì)胞內(nèi)外滲透壓離子通道概論和鈣拮抗藥第15頁電壓敏感氯通道：1、2、3型Na+-k+-2Cl–轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（利尿藥）GABA受體氯通道（鎮(zhèn)靜催眠藥）氯通道（chloridechannels）離子通道概論和鈣拮抗藥第16頁VGC分子結(jié)構(gòu)及鈉、鈣和鉀通道共性outinIIIIIIIVNCNa+orCa2+channel(α或α1亞基)Primaryfunctionaldomains:?Ploop:ionselectivity?S4:voltagedependenceNa+,Ca2+NCs1-s6s1-s6s1-s6s1-s6離子通道概論和鈣拮抗藥第17頁VGC分子結(jié)構(gòu)及鈉、鈣和鉀通道共性1.S4–電壓感受器感受膜電位改變和通道激活開放2.S5-S6之間肽鏈形成孔道或P區(qū)（poreregion）；S5S6及其相鄰S片段連接肽鏈與通道失活相關(guān)。3.孔道和S6片斷內(nèi)側(cè)或外側(cè)有藥品結(jié)合位點(diǎn)離子通道概論和鈣拮抗藥第18頁第二節(jié)作用于離子通道藥品一、作用于鈉通道藥品－鈉通道阻滯藥

局麻藥、抗癲癇藥、Ⅰ類抗心律失常藥二、作用于鉀通道藥品和作用及其應(yīng)用

1.鉀通道阻滯藥（PCBs）：?阻滯KATP磺酰脲類--降低血糖；?阻滯IK索他洛爾–延長APD抗心律失常2.鉀通道開放藥（PCOs）：KATP，促鉀外流

①苯并吡喃類：克羅卡林②吡啶類：尼可地爾；③嘧啶類：米諾地爾④氰胍類：吡那地爾；⑤苯并噻二嗪類：二氮嗪⑥硫代甲酰胺類⑦1，4二氰吡啶類

?擴(kuò)張血管---高血壓、心絞痛、心梗、CHF等離子通道概論和鈣拮抗藥第19頁第三節(jié)鈣通道阻滯藥一鈣通道阻滯藥類型二鈣通道阻滯藥作用方式三鈣通道阻滯藥藥理作用和臨床應(yīng)用離子通道概論和鈣拮抗藥第20頁心臟工作肌收縮竇房結(jié)、房室結(jié)（起搏、傳導(dǎo)）動(dòng)靜脈（冠狀、肺、外周）收縮骨骼肌收縮肥大細(xì)胞組胺釋放腺體分泌釋溶酶體酶血小板聚集、收縮、胞排神經(jīng)細(xì)胞遞質(zhì)釋放Ca2+離子通道概論和鈣拮抗藥第21頁受體調(diào)控性鈣通道（receptoroperatedcalciumchannel,ROC）電壓依賴性鈣通道L-,T-,N-,P-,Q-,R-（voltagedependentcalciumchannel,VDC）心血管系統(tǒng)以L-及T-型鈣通道為主

鈣通道類型離子通道概論和鈣拮抗藥第22頁（一）選擇性鈣拮抗藥1苯烷胺類（phenylalkylamines,PAA）

維拉帕米（verapamil,ver）,加洛帕米，噻帕米

2二氫吡啶類（dihydropyridines,DHP）

硝苯地平（nifedipine，nif）,氨氯地平，尼莫地平

3苯并噻氮卓類（benzothiazepines，BTZs）

地爾硫卓(diltiazem，dil)

（二）非選擇性鈣拮抗藥4二苯哌嗪類桂利嗪,氟桂利嗪5普尼拉明類普尼拉明6其它類派克昔林鈣拮抗藥分類離子通道概論和鈣拮抗藥第23頁開放時(shí)間較久較短暫激活電位-10mv-70mv失活電位-60mv～-10mv-100mv～－60mv主要分布心肌動(dòng)脈血管血管平滑肌心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)（竇房結(jié)）

L-型鈣通道T-型鈣通道（long-lasting）(transient)離子通道概論和鈣拮抗藥第24頁離子通道概論和鈣拮抗藥第25頁二對(duì)鈣通道作用方式失活態(tài)PAADHP離子通道概論和鈣拮抗藥第26頁鈣通道阻滯藥作用方式親水性維拉帕米和地爾硫卓與激活或失活通道結(jié)合，降低通道開放概率。疏水性硝苯地平與失活狀態(tài)通道結(jié)合延長恢復(fù)活性時(shí)間。維拉帕米和開放狀態(tài)通道內(nèi)側(cè)結(jié)合有頻率依賴性和使用依賴性?？剐穆墒С?。硝苯地平與鈣通道外側(cè)結(jié)合，抑制失活通道，有電壓依賴性，適合用于病變血管擴(kuò)張。離子通道概論和鈣拮抗藥第27頁1.[藥理作用]2.[臨床應(yīng)用]3.[作用機(jī)制]三鈣拮抗藥作用與臨床應(yīng)用離子通道概論和鈣拮抗藥第28頁（一）對(duì)心肌作用

直接抑制作用

間接興奮作用

1負(fù)性肌力作用反射性興奮交感神經(jīng)2負(fù)性頻率作用3負(fù)性傳導(dǎo)作用4對(duì)缺血心肌保護(hù)作用5逆轉(zhuǎn)心室肥厚氨氯地平，nif藥理作用離子通道概論和鈣拮抗藥第29頁（二）血管●擴(kuò)張動(dòng)脈—擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，治療心絞痛擴(kuò)張外周動(dòng)脈，解除痙攣擴(kuò)張腦動(dòng)脈，增加腦血流藥理作用離子通道概論和鈣拮抗藥第30頁（三）其它平滑肌作用松弛支氣管平滑肌顯著降低組胺釋放和LTD4合成降低支氣管粘膜分泌較大劑量松馳胃腸，子宮，輸尿管平滑肌藥理作用離子通道概論和鈣拮抗藥第31頁

（四）改進(jìn)組織血流作用1抑制血小板聚集2降低鈣內(nèi)流減輕鈣超載對(duì)紅細(xì)胞損傷。藥理作用離子通道概論和鈣拮抗藥第32頁

（五）其它作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用（氨氯地平）阻滯L-型鈣通道，降低鈣超載對(duì)動(dòng)脈壁損傷。降低脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮。抑制血管壁平滑肌增生及基質(zhì)蛋白合成，增加順應(yīng)性。降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。

藥理作用離子通道概論和鈣拮抗藥第33頁

（一）心血管系統(tǒng)疾病1高血壓nif,dil,ver2心絞痛①

穩(wěn)定性心絞痛nif,dil,ver②

不穩(wěn)定型心絞痛dil,ver,nif不宜單用

③變異型心絞痛nif首選藥

臨床應(yīng)用離子通道概論和鈣拮抗藥第34頁

3心律失常室上性心律失常ver,dil①陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速（ver首選藥）②心房顫動(dòng)，心房撲動(dòng)機(jī)制：阻滯房室結(jié)鈣內(nèi)流，使房室結(jié)傳導(dǎo)減慢，ERP延長③后除極和觸發(fā)活動(dòng)造成心律失常。臨床應(yīng)用離子通道概論和鈣拮抗藥第35頁

4肥厚性心肌病ver，氨氯地平5慢性心功效不全（CHF）氨氯地平（二）

腦血管疾病尼莫地平，氟桂嗪（三）

其它雷諾病（nif，尼莫地平）支氣管哮喘急性胃腸痙攣性腹痛

臨床應(yīng)用離子通道概論和鈣拮抗藥第36頁三種主要鈣拮抗藥硝苯地平（nifedipine,nif）維拉帕米（verapamil,ver）地爾硫卓（diltiazem）[三藥體內(nèi)過程特點(diǎn)][三藥藥理作用和臨床應(yīng)用][三藥不良反應(yīng)]慣用鈣拮抗藥離子通道概論和鈣拮抗藥第37頁1PO吸收快而完全，首關(guān)消除顯著，生物利用度較低，血漿蛋白結(jié)合率高。維持時(shí)間3-5小時(shí)2主要在肝臟代謝nif無活性代謝產(chǎn)物ver,dil有活性代謝產(chǎn)物3腎，消化道排泄三藥體內(nèi)過程特點(diǎn)離子通道概論和鈣拮抗藥第38頁藥理作用1擴(kuò)張血管

擴(kuò)張外周血管++++++擴(kuò)張冠狀血管+++++++2心臟直接抑制作用較弱強(qiáng)較強(qiáng)間接興奮作用較強(qiáng)較弱較弱心率0，加緊減慢減慢心肌收縮力0，增加顯著減弱減弱房室結(jié)傳導(dǎo)0顯著減慢減慢房室結(jié)ERP0延長延長抗血小板聚集抑制血管平滑肌增生

三藥藥理作用及臨床應(yīng)用nifverdil離子通道概論和鈣拮抗藥第39頁

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