調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用專家講座

調(diào)脂藥品聯(lián)合應用北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科嚴曉偉調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第1頁聯(lián)合降脂藥品優(yōu)點降低LDL-C附加作用-他汀類+膽酸螯合劑(BAS)-他汀類+膽固醇吸收抑制劑(ezetimibe)-他汀類+膽酸螯合劑或ezetimibe+煙酸降低顯著升高甘油三酯-貝特類+煙酸-貝特類或煙酸+魚油-貝特類+煙酸+魚油混合性血脂異常治療作用-他汀類+貝特類或煙酸-BAS或ezetimibe+煙酸或貝特類調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第2頁高危：CHD或CHD等危癥<100mg/dL≥100mg/dL≥100mg/dL

（10年危險>20%)(可選擇目標值：<70mg/dL)(<100mg/dL:考慮選擇藥品）中等高危：2+危險原因<130mg/dL≥130mg/dL

≥130mg/dL（10年危險10%~20%）(可選擇目標值：<100mg/dL)(100~129mg/dL:考慮選擇藥品）中等危險：2+危險原因<130mg/dL≥130mg/dL≥160mg/dL

（10年危險<10%)低危：0~1危險原因<160mg/dL≥160mg/dL

≥190mg/dL

(160~189mg/dL:選擇降LDL-C藥品）危險分層LDL-C目標開始TLC開始藥品治療對NCEPATPIIILDL-C目標值修改提議GrundySM,etal.Circulation,,110:227-239調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第3頁貝特類聯(lián)用他汀類

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第4頁DaColPGetal.CurrTherResClinExp1973;53:473-482.|EllenRLetal.AmJCardiol1998;81:60B-65B.他汀類與貝特類適用治療后改變％辛伐他汀+吉非羅齊–50%–39%16%22%–41%–28%普伐他汀/辛伐他汀+

非洛貝特23033238191166LDL-CTGHDL-CLDL-CTGHDL-C34調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第5頁ADA年降脂治療指南調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第6頁肌病發(fā)生他汀+貝特肌病發(fā)生率較低36個臨床研究回顧發(fā)覺共有29例肌毒現(xiàn)象發(fā)生，占0.12%1他汀+貝特應防止大劑量使用;應防止用于高?；颊?，如肝腎功效不全、嚴重感染、手術(shù)、休克與吉非貝齊適用時更易發(fā)生相互作用在關(guān)于橫紋肌溶解和他汀使用回顧中發(fā)覺23例中19例使用吉非貝齊+他汀非諾貝特+小劑量他汀沒有與臨床相關(guān)CK增高1.March15,THEAMERICANJOURNALOFMEDICINEVolume116,408-416調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第7頁吉非羅齊對辛伐他汀酸藥代動力學影響調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第8頁吉非羅奇對辛伐他汀藥動學影響辛伐他汀40mgbid辛伐他汀40mgbid+吉非羅奇600mgbid平均值SDP<0.001BackmanJTetal.ClinPharmacolTher.;68:122-12910075502501510501064208

n=10AUC(hr?ng/mL)Cmax(ng/mL)tmax(h)調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第9頁氟伐他汀與吉非羅奇適用藥動學氟伐他汀20mgbid氟伐他汀40mgbid＋吉非羅奇600mgbid平均值SDSpenceJDetal.AmJCardiol.1995;76:80A-83A40035030025020015010050010075502501086420n=15AUC(hr?ng/mL)Cmax(ng/mL)tmax(h)調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第10頁

非諾貝特在國人健康志愿者對

辛伐他汀藥代動力學影響

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第11頁健康志愿者非諾貝特/撫慰劑4天第4日予辛伐他汀血清LC/MS—辛伐他汀，HPLC—非諾貝特酸辛伐他汀藥代動力學參數(shù)調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第12頁健康志愿者單次辛伐他汀藥時曲線調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第13頁健康志愿者體內(nèi)辛伐他汀藥代動力學參數(shù)藥代動力學參數(shù)非諾貝特組撫慰劑組

pAUC0-t（μg·h·L-1）24.903±4.37223.003±4.459p>0.05Cmax

（μg·L-1）5.106±1.3114.512±0.941p>0.05tmax（h）2.7±0.52.8±0.4p>0.05t1/2β（h）2.598±1.1682.471±0.887p>0.05調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第14頁

體外非諾貝特酸聯(lián)合辛伐他汀

對骨骼肌細胞毒理研究

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第15頁骨骼肌細胞原代培養(yǎng)辛伐他汀和/或非諾貝特酸細胞存活率測定細胞膜損傷程度細胞超微結(jié)構(gòu)改變辛伐他汀IC50辛伐他汀IC50調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第16頁新生SD大鼠骨骼肌細胞原代培養(yǎng)：酶消化法3－7代細胞進行試驗骨骼肌細胞存活率測定——MTT法細胞超微結(jié)構(gòu)改變觀察

——透射電鏡

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第17頁藥品溶液配制

SV0SV0.0024μMSV0.024μMSV0.24μMSV2.4μMSV24μMFA0空白和溶劑對照√√√√√FA1μM√√√√√√FA10μM√√√√√√FA100μM√√√√√√SV：辛伐他汀；FA：非諾貝特酸調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第18頁新生SD大鼠骨骼肌細胞AB調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第19頁藥品引發(fā)骨骼肌細胞損傷AB調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第20頁藥品引發(fā)骨骼肌細胞超微結(jié)構(gòu)改變-(1)正常對照損傷細胞調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第21頁藥品引發(fā)骨骼肌細胞超微結(jié)構(gòu)改變-(2)損傷細胞膜下空泡損傷細胞內(nèi)織網(wǎng)調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第22頁藥品引發(fā)骨骼肌細胞線粒體結(jié)構(gòu)改變正常對照損傷細胞調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第23頁藥品對于骨骼肌細胞存活率影響調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第24頁藥品對于骨骼肌細胞存活率影響組別回歸方程SVIC50值(μM)FA0y=-7.294x+64.4696.82FA1μMy=-7.459x+63.2065.87（NS）FA10μMy=-7.987x+54.0071.65*FA100μMy=-8.909x+25.7380.066?*與辛伐他汀單藥治療時IC50相比,p<0.05;?與辛伐他汀單藥治療時IC50相比,p<0.01調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第25頁他汀類與貝特類適用注意事項為降低骨骼肌病變發(fā)生危險，提議：使用小劑量他汀和貝特防止用于肝（酗酒）、腎功效不全者（Cr>2.0mg/dL)防止再同時適用以下藥品環(huán)孢霉素依曲康唑，酮康唑紅霉素，克拉霉素蛋白酶抑制劑胺碘酮、維拉帕米防止用于>70歲老年人，尤其是女性不與吉非羅齊適用調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第26頁他汀類與貝特類適用方法為使non-HDL-C達標，可先單獨用他汀類先加用煙酸或魚油，而不是貝特類他汀類和貝特類均采取最低有效劑量晨起服貝特，晚間服他汀確保無藥品相互作用教育患者認識肌病癥狀如有肌肉癥狀，并CK>正常上限5倍應停藥。調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第27頁煙酸適用他汀類

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第28頁煙酸與他汀類作用特點降低LDL微粒數(shù)量: A>N降低VLDL微粒: N=A增大LDL顆粒體積: N>A增加HDL微粒數(shù)量: N>A增大HDL顆粒體積: N>A*McKenneyJMetal.AmJCardiol;88:270-274.

BaysH.AmJCardiol;90:30K-43K.煙酸3000mg與阿托伐他汀10mg比較調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第29頁緩釋煙酸/洛伐他汀與

單用阿托伐他汀或辛伐他汀療效比較與治療前相比改變％8周12周緩釋煙酸/L

1000/40mgA10mg緩釋煙酸/L

1000/40mgS20mgLDL-C–39%*–38%–42%*–35%HDL-C+20%**+3%+19%**+8%甘油三酯–30%**–20%–36%**–15%脂蛋白(a)–16%**+5%–20%**–1%BaysHetal.AmJCardiol;91:667-672.*P<0.01與辛伐他汀比較;**P<0.001與阿托伐他汀和辛伐他汀比較L:洛伐他汀；A:阿托伐他??；S:辛伐他汀調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第30頁緩釋煙酸/洛伐他汀與單用他汀類比較BaysHEetal.PrevCardiol;6:179-188.P<0.001vs*atorvastatin,?simvastatin*?*?與基線相比改變絕對值PPD(?)LDLPeakParticle

Diameter與基線相比改變％Week8

Week12

Week16

*?*?HDL2bSubclassERNL1000/40mgAtorvastatin10mgSimvastatin20mgERNL/40mgAtorvastatin40mgSimvastatin40mgWeek8

Week12

Week16

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第31頁調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第32頁單獨應用煙酸未發(fā)覺出現(xiàn)肌病洛伐他汀、辛伐他汀、或普伐他汀與煙酸適用有發(fā)生橫紋肌溶解癥報道氟伐他汀、阿托伐他汀與煙酸適用無發(fā)生橫紋肌溶解報道AmJCardiol;1998調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第33頁魚油聯(lián)用他汀類

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第34頁魚油與他汀類深海魚油omega-3多不飽和脂肪酸，與他汀類適用可治療混合性血脂異常。在他汀類基礎上，魚油還有其它心血管保護作用:降低室性惡性心律失常發(fā)生增加心率變異性抗栓作用改進血管內(nèi)皮功效抗炎作用輕度降壓作用適用療效和安全性有待于臨床試驗深入證實BaysHEetal.ExpertOpinPharmacother;4:1901-1938.Kris-EthertonPMetal.Circulation;106:2747-2757.調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第35頁GISSI-Prevenzione:

Omega-3脂肪酸與CHD二級預防聯(lián)合終點：死亡、非致命心梗、非致命卒中MI患者，隨機、開放。n=11324,隨訪3.5年，Omega3脂肪酸乙酯850mg/dGISSIGroup.Lancet.1999;354:447-455調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第36頁依折麥布聯(lián)用他汀類

調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第37頁依折麥布（Ezetimibe)唯一膽固醇吸收抑制劑單藥治療(10mg/d)LDL-C約降低18%與他汀類適用對LDL-C,HDL-C和TG作用深入增強未見有臨床意義藥品間藥代動力學相互作用安全、耐受性良好調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第38頁依折麥布:藥品相互作用與他汀類在藥代動力學上無顯著相互作用膽酸螯合劑使ezetimibeAUC降低55%.所以，適用時應在膽酸螯合劑前

2h或

4h后服用。貝特類:

尚無臨床研究觀察環(huán)孢霉素:

可能增加ezetimibe血藥濃度。與抗酸劑、華法令、地高辛等無藥代動力學相互作用。Packageinsert.BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs;11:1587-1604.調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用第39頁依折麥布:與阿托伐他汀或辛伐他汀適用與治療前相比改變率（％）-40-30-20-10010阿托伐他汀辛伐他汀Ezet+他汀阿托伐他汀(n=248)(n=255)辛伐他汀(n