H型高血壓與心腦血管疾病神內(nèi)

（優(yōu)選）H型高血壓與心腦血管疾病神內(nèi)現(xiàn)在是1頁\一共有71頁\編輯于星期一NOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith1999data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2008MortalityforCHDandStrokeStroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Mortality(1/100,000(logscale)Heartdisease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)StrokeCHD13854211.147China21113854現(xiàn)在是2頁\一共有71頁\編輯于星期一2008公布的全國第三次死因調(diào)查卒中是我國人口的首位死亡原因全因死亡腦血管病惡性腫瘤呼吸系統(tǒng)、心臟病等其他疾病%%%腦血管病、惡性腫瘤是我國城鄉(xiāng)居民前兩位的死亡原因ZhuChen,TheThirdNationalSurveyonthecauseofdeath.MinistryofHealth,People‘sRepublicofChina.PekingUnionMedicalUniversityPress2008現(xiàn)在是3頁\一共有71頁\編輯于星期一在中國

腦卒中是心血管病死因的第一位，遠(yuǎn)高于冠心病4150萬監(jiān)測人群1991～1995年心血管病死因構(gòu)成中國醫(yī)藥報2002.12.03男性女性45%41%15%15%0%10%20%30%40%50%占全部死因比例中國MONICA研究腦卒中冠心病心血管死亡現(xiàn)在是4頁\一共有71頁\編輯于星期一CCCTTT中國高血壓患者MTHFR基因C677TTT型分布

（北京，上海，南京，西安，沈陽，哈爾濱）我國高血壓病人MTHFR基因C677TTT型頻率（%）6050403020100我國六大城市高血壓患者TT基因型約占四分之一24.550.425.1現(xiàn)在是5頁\一共有71頁\編輯于星期一MTHFRC677T基因型

與同型半胱氨酸（Hcy）水平P=0.000P=0.000Huoetal.2009(paperunderreview)高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍現(xiàn)在是6頁\一共有71頁\編輯于星期一Lancet2005;365:224–32薈萃分析表明：MTHFRC677TTT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)現(xiàn)在是7頁\一共有71頁\編輯于星期一我國研究薈萃分析同樣表明：MTHFRC677TTT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)CerebrovascDis2008;26:48–62現(xiàn)在是8頁\一共有71頁\編輯于星期一MTHFR基因C677T多態(tài)性與高血壓

在發(fā)生腦卒中事件風(fēng)險的協(xié)同作用Hcy水平<=20μmol/L組HuoYetal.2009(paperunderreview)高血壓+TT基因型設(shè)計:巢式病例對照研究人群對象:39165成年人，中國安慶社區(qū)隨訪時間：平均6.2年病例組定義：隨訪期間新發(fā)心腦血管事件患者對照組定義：年齡、性別和入組時間相配比,無心腦血管事件的患者

現(xiàn)在是9頁\一共有71頁\編輯于星期一H型高血壓--我國卒中防治新策略中國高血壓75%是H型高血壓（伴有HCY升高的高血壓）以腦卒中為主要臨床終點歐美地區(qū)主要是C型高血壓（伴有膽固醇升高的高血壓）以冠心病為主要臨床終點FightStrokeandHeartAttack!現(xiàn)在是10頁\一共有71頁\編輯于星期一國際、國內(nèi)學(xué)術(shù)會議熱點2008年11月柳葉刀亞洲卒中論壇首次提出2009年6月捷克第7屆國際同型半胱氨酸大會2009年10月，長城會

劉力生、高潤霖、胡大一、霍勇教授聯(lián)袂主持H型高血壓專場2009年11月國際心血管論壇牛津大學(xué)Clack教授2009年10月11屆國際高血壓大會20104月嶺南會10余次大會主題報告

王隴德院士、胡大一、霍勇、孫寧玲、林金秀教授等國際心臟病大會WCC廣泛關(guān)注與認(rèn)可：主席Pekaa/前主席ShahryarAHA主席ClydeHope2PIYueself教授國際高血壓及相關(guān)疾病大會

劉力生主席霍勇教授8次主題發(fā)言現(xiàn)在是11頁\一共有71頁\編輯于星期一現(xiàn)在是12頁\一共有71頁\編輯于星期一中央電視臺新聞聯(lián)播、整點新聞16次人民日報、光明日報、健康報等報道40次，通欄、專題報道9次大眾媒體的熱點現(xiàn)在是13頁\一共有71頁\編輯于星期一心血管主要危險因素相對危險度比較*“五高”心腦血管相對危險度比較1、JAMA.1997;277:1775-17812、DiabetesCare1999;22(2):233-240.3、Epidemiology，1999，10(4)：391．

現(xiàn)在是14頁\一共有71頁\編輯于星期一不同危險因素對疾病的影響B(tài)MJ2003;326;1419現(xiàn)在是15頁\一共有71頁\編輯于星期一CCCTTT中國高血壓患者MTHFR基因C677TTT型分布

（北京，上海，南京，西安，沈陽，哈爾濱）我國高血壓病人MTHFR基因C677TTT型頻率（%）6050403020100我國六大城市高血壓患者TT基因型約占四分之一24.550.425.1現(xiàn)在是16頁\一共有71頁\編輯于星期一MTHFRC677T基因型

與同型半胱氨酸（Hcy）水平P=0.000P=0.000Huoetal.2009(paperunderreview)高血壓患者TT基因型Hcy水平約比CC/CT基因型高一倍現(xiàn)在是17頁\一共有71頁\編輯于星期一Lancet2005;365:224–32薈萃分析表明：MTHFRC677TTT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40)現(xiàn)在是18頁\一共有71頁\編輯于星期一我國研究薈萃分析同樣表明：MTHFRC677TTT基因型與腦卒中發(fā)生顯著正相關(guān)(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84)CerebrovascDis2008;26:48–62現(xiàn)在是19頁\一共有71頁\編輯于星期一MTHFR基因C677T多態(tài)性與高血壓

在發(fā)生腦卒中事件風(fēng)險的協(xié)同作用Hcy水平<=20μmol/L組HuoYetal.2009(paperunderreview)高血壓+TT基因型設(shè)計:巢式病例對照研究人群對象:39165成年人，中國安慶社區(qū)隨訪時間：平均6.2年病例組定義：隨訪期間新發(fā)心腦血管事件患者對照組定義：年齡、性別和入組時間相配比,無心腦血管事件的患者

現(xiàn)在是20頁\一共有71頁\編輯于星期一AsianPacificRegionStroke(2002)127.6105.997.372.668.465.557.056.343.242.441.039.931.0020406080100120140ChinaJapanSouthKoreaVietnamMyanmarLaosIndonesiaUSACambodiaMalaysiaSingaporeThailandPhilippinesIncidenceper100,000AtlasofHeartDiseaseandStroke.MacKayJ&MensahG.2004.Geneva.WHOFigures(notadjustedforage).現(xiàn)在是21頁\一共有71頁\編輯于星期一心腦血管危險因素的中美比較對比觀察美國中國高血壓28%19%高膽固醇血癥36%3%糖尿病10%4%血漿Hcy水平約10-12mol/L約15mol/L1.Hcy與葉酸水平數(shù)據(jù)分別來自HOPE-2和依葉注冊臨床試驗2.NEnglJMed2006;354.3.JAMA.2003;289:2363-23694.北京大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)2007;(39)614-618現(xiàn)在是22頁\一共有71頁\編輯于星期一1993年2008年腦卒中達(dá)280萬我國腦卒中的發(fā)病率持續(xù)攀升8.7%/年2008國際“卒中”雜志上發(fā)表的中國-MONICA-北京調(diào)查結(jié)果

LishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)現(xiàn)在是23頁\一共有71頁\編輯于星期一1993年2008年腦卒中達(dá)280萬我國腦卒中的發(fā)病率持續(xù)攀升8.7%/年2008國際“卒中”雜志上發(fā)表的中國-MONICA-北京調(diào)查結(jié)果

現(xiàn)在是24頁\一共有71頁\編輯于星期一NOTES:Estimatesareage-adjusted.Startingwith1999data,causesofdeathwerecodedaccordingtoICD–10.SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2008MortalityforCHDandStrokeStroke1950196019701980199020002005Year10,00010010Mortality(1/100,000(logscale)Heartdisease19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)StrokeCHD13854211.147China21113854現(xiàn)在是25頁\一共有71頁\編輯于星期一*依葉注冊臨床研究，霍勇，葛俊波等**AmJClinNutr2001;73:613–21.***DiabetesCare,2001,24(8):14031410傳統(tǒng)降壓藥升高血漿Hcy基線水平Framingham：1960例，降壓治療，3年，thcy升高11-23%**卡馬西平、苯妥英鈉、甲氨蝶呤、二甲雙胍等藥物也會升高Hcy***現(xiàn)在是26頁\一共有71頁\編輯于星期一

血漿Hcy水平與心腦血管事件發(fā)生率**JANA.2004;7:11-24Hcy研究回顧現(xiàn)在是27頁\一共有71頁\編輯于星期一薈萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L腦卒中的風(fēng)險升高59%缺血性心臟病的風(fēng)險增加32%Hcy每降低3mol/L腦卒中的發(fā)病風(fēng)險會降低24%缺血性心臟病的發(fā)病風(fēng)險降低16%心腦血管疾病Hcy*BMJ,2002;325:1202～1206降壓治療的主要目標(biāo)：減少腦卒中

收縮壓每降低9mmHg舒張壓每降低4mmHg腦卒中降低36%冠心病降低3%（中國高血壓防治指南2005版）Hcy水平對心腦血管事件影響現(xiàn)在是28頁\一共有71頁\編輯于星期一降Hcy與降壓對心腦血管事件影響比較現(xiàn)在是29頁\一共有71頁\編輯于星期一hcy升高是卒中復(fù)發(fā)和心腦血管事件再發(fā)風(fēng)險增加的獨立危險因素*J.Clin.Intem.Med，October2009,Vol,29,No10P666-6681823例初發(fā)卒中，4.5年隨訪校正年齡、性別、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)危險因素高h(yuǎn)cy顯著增加初發(fā)腦卒中患者心腦血管事件再發(fā)風(fēng)險

54%↑高h(yuǎn)cy顯著增加初發(fā)腦卒中患者腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險

74%↑亞型分析:初發(fā)腦梗塞組，初發(fā)腦出血組中，高同型半胱氨酸水平與4．5年內(nèi)的心腦血管事件再發(fā)風(fēng)險均顯著相關(guān)現(xiàn)在是30頁\一共有71頁\編輯于星期一hcy升高是卒中復(fù)發(fā)和心腦血管事件再發(fā)風(fēng)險增加的獨立危險因素*J.Clin.Intem.Med，October2009,Vol,29,No10P666-668現(xiàn)在是31頁\一共有71頁\編輯于星期一Hcy是腦卒中的唯一獨立危險因素Recentstudyshownthat“elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke” Volume17,Issue4,Pages165-168(July2008)JStrokeCerebrovascDis2008;17:165-168Hcy是動脈粥樣硬化血管病變的獨立危險因素*1-6（包括冠心病、卒中、周圍血管疾病

）*1NEnglJMed,1991,32:114921155*2Lancet,1995,346:139521398.*3Lancet,1999,354:4072413.*4美國缺血性卒中與TIA防治指南》2006*5《歐洲卒中防治指南》2008*6《中國卒中二級預(yù)防指南》2010現(xiàn)在是32頁\一共有71頁\編輯于星期一蛋氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物1931年Vigneaud膀胱結(jié)石60年代，McCully高胱氨酸尿癥心梗、中風(fēng)、嚴(yán)重AS70年代，動物模型證實血管損害80年代，Wilken流行病學(xué)調(diào)查心血管獨立危險因素90年代，歐洲19中心“HCY與血管性疾病”協(xié)作研究證實2004年Boushey27研究薈萃分析證實獨立危險因素*2006年,AHA動脈粥樣硬化、腦卒中/TIA獨立危險因素2008年，歐洲卒中指南2010年中國卒中二級預(yù)防指南。。。。。。*JANA.2004;7:11-24Hcy研究回顧現(xiàn)在是33頁\一共有71頁\編輯于星期一心血管主要危險因素相對危險度比較*“五高”心腦血管相對危險度比較1、JAMA.1997;277:1775-17812、DiabetesCare1999;22(2):233-240.3、Epidemiology，1999，10(4)：391．

現(xiàn)在是34頁\一共有71頁\編輯于星期一EC功能損傷血小板活化凝血因子活化蛋白C活性降低血栓調(diào)節(jié)素下調(diào)纖溶活性降低凝血活性升高HCY目前已證實Hcy可能的病理作用主要包括*：1、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞2、促進血管平滑肌細(xì)胞增殖3、促使載脂蛋白在血管壁堆積還有影響纖溶蛋白活性等4種假說Hcy研究回顧*Stroke.2004;35:345-347.現(xiàn)在是35頁\一共有71頁\編輯于星期一Hcy導(dǎo)致血管硬化過程示意圖Hcy研究回顧現(xiàn)在是36頁\一共有71頁\編輯于星期一

血漿Hcy水平與心腦血管事件發(fā)生率**JANA.2004;7:11-24Hcy研究回顧現(xiàn)在是37頁\一共有71頁\編輯于星期一

血漿hcy水平與腦卒中等心血管事件有密切聯(lián)系*

中國39165例15年跟蹤hcy流行病學(xué)研究Hcy水平發(fā)生概率心血管事件腦血管事件心血管事件死亡腦血管事件死亡Hcy研究回顧現(xiàn)在是38頁\一共有71頁\編輯于星期一薈萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L腦卒中的風(fēng)險升高59%缺血性心臟病的風(fēng)險增加32%Hcy每降低3mol/L腦卒中的發(fā)病風(fēng)險會降低24%缺血性心臟病的發(fā)病風(fēng)險降低16%心腦血管疾病Hcy*BMJ,2002;325:1202～1206降壓治療的主要目標(biāo)：減少腦卒中

收縮壓每降低9mmHg舒張壓每降低4mmHg腦卒中降低36%冠心病降低3%（中國高血壓防治指南2005版）Hcy水平對心腦血管事件影響現(xiàn)在是39頁\一共有71頁\編輯于星期一高血壓與高Hcy有協(xié)同危害051015202530對照組膽固醇吸煙高血壓

正常Hcy水平

高Hcy水平影響因素*

JAMA.1997;277:1775-1781.*JAMA.1997;277:1775-1781

H型高血壓心腦血管事件風(fēng)險劇增28倍現(xiàn)在是40頁\一共有71頁\編輯于星期一中國H型高血壓發(fā)生率**AHA,血漿thcy>10umol/L*BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8

現(xiàn)在是41頁\一共有71頁\編輯于星期一“areasonableapproachistodeterminelevelsoffastinghomocysteinein“high-riskpatients”,i.e.,inthosewithstrongfamilyhistoryforprematureatherosclerosisorwitharterialocclusivediseases,particularlyintheabsenceofotherriskfactors,aswellasinmembersoftheirfamilies.StatementfromAmericanHeartAssociation小結(jié)HCY危害很嚴(yán)重，是卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)的獨立危險因素Hcy與高血壓有協(xié)同危害H型高血壓占75%Recentstudyshownthat“elevatedhomocysteinelevelwastheonlyvascularriskfactorindependentlyassociatedwithstroke”

Stroke09July,2008Pages917-1036August28,2002Positiveresultsfromthefirstlargeinterventionstudyofhomocysteine-loweringtherapyJAMA

August28,2002,Vol288,No.8現(xiàn)在是42頁\一共有71頁\編輯于星期一Hcy檢測方法：HPLC法熒光偏振免疫檢測（FPIA）法酶轉(zhuǎn)換免疫測定法毛細(xì)電泳法生化法指血快速測定儀器美國75%的內(nèi)科醫(yī)師已將hcy作為常規(guī)檢測二、Hcy的檢測現(xiàn)在是43頁\一共有71頁\編輯于星期一二、Hcy的檢測診斷參考：WHOICD11增補版，AHA2006卒中防治指南高同型半胱氨酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血漿HCY>10μmol/L現(xiàn)在是44頁\一共有71頁\編輯于星期一依葉全球唯一獲準(zhǔn)治療hcy升高的藥物依葉四周即可有效降低血漿Hcy水平

*BeijingDaXueXueBao2007;39:614-8

三、hHcy治療與依葉現(xiàn)在是45頁\一共有71頁\編輯于星期一葉酸與依那普利組合的Hcy最佳治療劑量—0.8mg/dArchInternMed.2001;161:695-700三、hHcy治療長期服用大劑量葉酸：影響鋅代謝，VB12缺乏合并降壓藥作為療效指示，提高依從性?，F(xiàn)在是46頁\一共有71頁\編輯于星期一依那普利提高Hcy治療依從性協(xié)同作用安全

上市時間久處方量最大循癥醫(yī)學(xué)研究最多廣泛

有任何并發(fā)癥的H型高血壓患者都適用聯(lián)用方便H型高血壓患者聯(lián)用任何其它藥物現(xiàn)在是47頁\一共有71頁\編輯于星期一*JAMA,May7,2008-Vol299,No.172027

葉酸與ACEI合并使用時，協(xié)同降低事件效應(yīng)明顯三、hHcy治療現(xiàn)在是48頁\一共有71頁\編輯于星期一醛固酮拮抗劑強制性適應(yīng)證利尿劑β阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)●●JNC7,不同藥物的強制適應(yīng)癥三、hHcy治療依葉無論伴有任何并發(fā)癥的H型高血壓患者都可適用現(xiàn)在是49頁\一共有71頁\編輯于星期一

名稱單藥治療有效率α受體阻滯劑~50%β受體阻滯劑50-60%鈣離子拮抗劑50-60%血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑~50%利尿劑~50%血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑50-70%BarronHV.,Amidon,TM.OptionsinantihypertensivedrugtherapyHelpinchoosingfromamongthemanyagents.PostgradMed.1996,100(4):89-94高血壓單藥治療有效率現(xiàn)在是50頁\一共有71頁\編輯于星期一ESH/ESC2007聯(lián)合用藥六邊型指南依葉方便H型高血壓患者聯(lián)用任何其它降壓藥物三、hHcy治療現(xiàn)在是51頁\一共有71頁\編輯于星期一主要降壓藥物歷史累計銷售金額對比*IMS2006年數(shù)據(jù)依葉，安全、有效最重要處方量最大臨床驗證最多金標(biāo)準(zhǔn)藥物依那普利是國家基本藥目錄的藥物到目前為止仍是美國醫(yī)生推薦使用量最高的降壓藥物世界衛(wèi)生組織推薦的兩個降壓藥之一三、hHcy治療現(xiàn)在是52頁\一共有71頁\編輯于星期一依葉，安全、有效最重要處方量最大臨床驗證最多金標(biāo)準(zhǔn)藥物三、hHcy治療現(xiàn)在是53頁\一共有71頁\編輯于星期一

主要藥物半衰期對比*FDA官方網(wǎng)站說明書

各指南一致推薦一線降壓藥歐洲ESH2007共識：三、hHcy治療現(xiàn)在是54頁\一共有71頁\編輯于星期一中國ACEI專家共識表1常用ACEI的藥理學(xué)特性藥物半衰期(h)經(jīng)腎排泄（％）劑量及標(biāo)準(zhǔn)給藥方法腎功能衰竭時的劑量及標(biāo)準(zhǔn)給藥方法a巰基類卡托普利佐芬普利羧基類貝那普利西拉普利

依那普利咪達(dá)普利賴諾普利培垛普利喹那普利雷米普利螺普利群多普利膦酸基類福辛普利24.51110118123-102-413-171.616-241295608880887075756050335012.5－100mg，3次/日7.5-30mg，2次/日5-40mg，1次/日b1.25-5mg，1次/日5-40mg，1次/日b2.5-10mg，1次/日5-40mg，1次/日4-8mg，1次/日10-40mg，1次/日b2.5-10mg，1次/日b3-6mg，1次/日1-4mg，1次/日b10-40mg，1次/日6.25－12.5mg，3次/日7.5-30mg，2次/日2.5-20mg，1次/日b0.5-2.5mg，1次/日2.5-20mg，1次/日b1.25-5mg，1次/日2.5-20mg，1次/日1-2mg，1次/日2.5-5mg，1次/日b1.25-5mg，1次/日b3-6mg，1次/日0.5-1mg，1次/日b10-40mg，1次/日現(xiàn)在是55頁\一共有71頁\編輯于星期一依葉的臨床應(yīng)用一、適應(yīng)癥H型高血壓（伴有同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓）適用人群：檢測hcy高于10umol/l的高血壓患者經(jīng)驗用藥：伴有卒中家族史、糖尿病、癲癇、吸煙、CKD、DM、DN患者，尤其是男性患者伴有各種并發(fā)癥的高血壓均可使用現(xiàn)在是56頁\一共有71頁\編輯于星期一依葉的臨床應(yīng)用二、用法用量口服，每日半片-1片終身服用血壓控制不理想者與其他降壓藥物聯(lián)用可和所有的降壓藥物聯(lián)用，首選噻嗪類利尿劑、CCB現(xiàn)在是57頁\一共有71頁\編輯于星期一依葉的臨床應(yīng)用三、療效與檢測療效：一般4周即有顯著效果，4個月后較穩(wěn)定與hcy基線水平有關(guān)建議4個月檢測一次現(xiàn)在是58頁\一共有71頁\編輯于星期一依葉的臨床應(yīng)用四、不良反應(yīng)與處理這個劑量的葉酸非常安全，孕婦都可以服用依那普利是全球處方量最大安全性與詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的降壓藥主要有干咳副作用反應(yīng)輕微建議持續(xù)服用緩激肽的心血管保護作用嚴(yán)重者減量不耐受者撤藥