糖尿病及其藥物治療

糖尿病及其藥物治療第1頁/共52頁糖尿病是由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，由于胰島素分泌或作用的缺陷，或兩者同時(shí)存在，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂。久病可引起多系統(tǒng)損害，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性代謝紊亂。糖尿病已成為發(fā)達(dá)國家繼心血管疾病和腫瘤之后第三大非傳染病，是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問題。第2頁/共52頁糖尿病基本癥狀三多一少：多食

多尿多飲消瘦第3頁/共52頁糖尿病病因?qū)W分類1型糖尿病2型糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊類型的糖尿病在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約為95%。第4頁/共52頁1型糖尿病

1型糖尿病，又稱胰島素依賴型糖尿病，是一種自體免疫疾病自體免疫疾病，是由于身體的免疫系統(tǒng)對自身作出攻擊而成的。糖尿病患者的免疫系統(tǒng)對自身分泌胰島素的胰臟貝它細(xì)胞(pancreaticbetacells)作出攻擊并殺死他們。1型糖尿病多發(fā)生于青少年，因胰島素分泌缺乏，依賴外源性胰島素補(bǔ)充以維持生命。第5頁/共52頁2型糖尿病2型糖尿病，又稱非胰島素依賴型糖尿病，2型糖尿病發(fā)病原因是胰島素抵抗（主要表現(xiàn)為高胰島素血癥，葡萄糖利用率降低）和胰島素分泌不足的合并存在。胰島素是人體胰腺B細(xì)胞分泌的身體內(nèi)唯一的降血糖激素。胰島素抵抗是指體內(nèi)周圍組織對胰島素的敏感性降低，外周組織如肌肉、脂肪對胰島素促進(jìn)葡萄糖的吸收、轉(zhuǎn)化、利用發(fā)生了抵抗。第6頁/共52頁

1型糖尿病

2型糖尿病

遺傳易感HLA有關(guān)聯(lián)

強(qiáng)

環(huán)境

病毒感染

危險(xiǎn)因素自身免疫ICA、IAA、GAD65

未發(fā)現(xiàn)

機(jī)制

胰島素絕對不足

胰島素抵抗、分泌缺陷胰腺病理

殘存10%B細(xì)胞

殘存30%B細(xì)胞以上

胰島素

低

釋放延遲；高；低

年齡

青少年

成年人

癥狀

三多一少明顯

不明顯

體型

少肥胖

肥胖/脂分布異常

酮癥

易發(fā)生

不易發(fā)生

治療

胰島素

口服藥；胰島素第7頁/共52頁妊娠期糖尿病妊娠糖尿病是指婦女在懷孕期間患上的糖尿病。臨床數(shù)據(jù)顯示大約有2~3%的女性在懷孕期間會發(fā)生糖尿病，患者在妊娠之后糖尿病自動消失。妊娠糖尿病更容易發(fā)生在肥胖和高齡產(chǎn)婦。有將近30%的妊娠糖尿病婦女以后可能發(fā)展為2型糖尿病。第8頁/共52頁糖尿病并發(fā)癥急性并發(fā)癥糖尿病酮癥酸中毒高滲性非酮癥糖尿病昏迷感染慢性并發(fā)癥大血管病變微血管病變神經(jīng)病變眼的其他病變糖尿病足

第9頁/共52頁糖尿病慢性并發(fā)癥腦血管病白內(nèi)障、眼底改變口腔念珠菌病結(jié)核冠心病皮膚黃色瘤肝臟脂肪沉積體位性高/低血壓慢性腎臟疾病腹瀉陽痿、陰道炎等胰島素性脂肪萎縮或肥大夏科關(guān)節(jié)脂肪漸進(jìn)性壞死神經(jīng)性潰瘍腱反射消失骨病第10頁/共52頁大血管病變主動脈冠狀動脈腦動脈腎動脈肢體外周動脈第11頁/共52頁微血管病變微血管是指微小動脈和微小靜脈之間管脈直徑在100um以下的毛細(xì)血管及微血管網(wǎng)典型改變：微循環(huán)障礙、微血管瘤形成、微血管基底膜增厚。主要累及：視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)、心肌組織第12頁/共52頁神經(jīng)病變機(jī)制主要由微血管病變及山梨醇旁路代謝增強(qiáng)以致山梨醇增多所致。病變部位中樞神經(jīng)周圍神經(jīng)感覺異常運(yùn)動神經(jīng)受累自主神經(jīng)第13頁/共52頁1期：血流動力學(xué)改變2期：結(jié)構(gòu)改變3期：早期腎?。ㄎ⒘堪椎鞍啄颍┠虬椎鞍着判孤?UAER)20-199ug/min4期：臨床腎病UAER＞200ug/min；尿白蛋白＞300mg/24h；尿蛋白＞0.5g/24h;可有腎功能減退5期：尿毒癥微血管病變——糖尿病腎病第14頁/共52頁眼部病變—糖尿病性視網(wǎng)膜病變背景性視網(wǎng)膜病變1期：微血管瘤出血2期：微血管瘤出血并硬性滲出3期：出現(xiàn)棉絮狀軟性滲出增殖性視網(wǎng)膜病變4期：新生血管形成，玻璃體出血5期：機(jī)化物增生6期：繼發(fā)性視網(wǎng)膜脫離、失明第15頁/共52頁正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時(shí)間(分鐘)血漿胰島素第一時(shí)相第二時(shí)相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L第16頁/共52頁時(shí)間0600100014001800220002000600800600400200胰島素分泌

(pmol/min)正常2型糖尿病胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第17頁/共52頁各種狀態(tài)下胰島素的分泌情況正常T1DMT2DM胰島素分泌量時(shí)間第18頁/共52頁

糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：

1.糖化血紅蛋白A1c≥6.5%。

2.空腹血糖FPG≥7.0mmol/l。空腹定義為至少8h內(nèi)無熱量攝入。

3.口服糖耐量試驗(yàn)時(shí)2h血糖≥11.1mmol/l

4.在伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機(jī)血糖≥11.1mmol/l。

在無明確高血糖時(shí)，應(yīng)通過重復(fù)檢測來證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)1~3。

第19頁/共52頁糖尿病的治療藥物治療1、口服降糖藥2、胰島素第20頁/共52頁降糖藥分類：1、促胰島素分泌藥

①磺酰脲類：格列喹酮、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪

②餐后血糖調(diào)節(jié)劑：瑞格列奈、那格列奈2、非促胰島素分泌藥

①雙胍類：二甲雙胍

②葡萄糖酶抑制劑：阿卡波糖、伏格列波糖

③胰島素增敏劑：羅格列酮、吡格列酮第21頁/共52頁磺酰脲類磺酰脲類藥物作用于胰島β細(xì)胞膜上磺酰脲受體而促進(jìn)胰島素釋放。

第一代甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，醋磺己脲，妥拉磺酰脲。其作用弱，維持時(shí)間短。

第二代格列本脲(優(yōu)降糖)，格列吡嗪(美吡達(dá))，格列齊特(達(dá)美康）。其作用較第一代強(qiáng)，降糖作用維持時(shí)間達(dá)24h。但這種長時(shí)間的降糖作用極有可能導(dǎo)致低血糖。第22頁/共52頁第三代格列美脲克服了前兩代的缺點(diǎn)，其作用強(qiáng)，起效快，發(fā)生低血糖的可能性減小。格列美脲（1995年在瑞典首先上市）的降糖作用比甲苯磺丁脲強(qiáng)400倍，較格列本脲強(qiáng)2倍，且無抗利尿作用，每日服用1次即可控制24小時(shí)血糖，與此同時(shí)可降低空腹胰島素水平，且低血糖的發(fā)生率很低。格列美脲還有胰外作用，通過脂肪和骨骼肌細(xì)胞的葡萄糖運(yùn)載體4的轉(zhuǎn)位作用，提高外周組織對胰島的敏感性。

第23頁/共52頁藥理作用降低正常人血糖和糖尿病患者的血糖胰腺至少保留30％正常功能嚴(yán)重的糖尿病患者和完全切除胰腺的糖尿病人，或胰島素分泌能力嚴(yán)重衰竭的糖尿病人無效第24頁/共52頁臨床應(yīng)用⑴經(jīng)飲食和運(yùn)動治療，血糖控制仍不好的患者。

⑵有一定胰島素分泌的2型糖尿病患者。因?yàn)閷τ谝呀?jīng)沒有胰島素分泌能力的1型糖尿病患者來說，磺脲類藥幾乎沒什么作用。

⑶體重正?；蛘咂p的患者。第25頁/共52頁不良反應(yīng)⑴低血糖癥。這是磺脲類降糖藥最重要，也是最危險(xiǎn)的一種副作用。任何一種磺脲類降糖藥都有可能引起低血糖癥，作用越強(qiáng)引起低血糖的可能性就越大。從降糖的角度來說作用強(qiáng)者是好藥，但從引起低血糖的角度來看，它又不那么好了。

⑵體重增加?；请孱惤堤撬幨褂煤螅葝u素分泌量增加，糖分就能得到比較充分的利用，在血糖下降的同時(shí)，如不注意飲食調(diào)節(jié)和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動，可能使患者的體重增加。

⑶其他問題。如消化道反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)、血細(xì)胞減少、頭暈、視力模糊、身體平衡功能發(fā)生障礙等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，但均不常見。

第26頁/共52頁藥物相互作用磺酰脲類藥物有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此與保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等會發(fā)生血漿蛋白競爭結(jié)合，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。此外，糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥和氯丙嗪可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。第27頁/共52頁注意事項(xiàng)適用于II型糖尿病，不胖的患者一般，用磺脲類的藥只用其中的一種，不可能用兩種同樣的磺脲類的藥用在一個(gè)人身上，而且開始用藥都是用小量的開始，因?yàn)榛请孱惖乃幠軌虼碳ひ葝u分泌胰島素，胰島素分泌多了以后，假如血糖本身不太高，它可以引起低血糖，所以開始小量，然后監(jiān)測血糖，控制要是不理想，慢慢加量，所以這是磺脲類的用藥是這樣一個(gè)用藥原則，磺脲類用藥一般是在飯前半小時(shí)用藥，適合于不胖的人用。第28頁/共52頁不適合于以下情況：

1．1型糖尿病。

2．妊娠及哺乳期。

3．嚴(yán)重肝、腎功能不全。輕度腎功能不全只能使用糖適平、諾和龍，不能使用其他磺脲類降糖藥。

4．糖尿病病人發(fā)生嚴(yán)重感染、急性心肌梗死、嚴(yán)重創(chuàng)傷及手術(shù)期間。

第29頁/共52頁5．糖尿病發(fā)生急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒或高滲性昏迷期間。

6．已出現(xiàn)嚴(yán)重的糖尿病性視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變及腎臟病變，或糖尿病性視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變及腎臟病變進(jìn)展迅速時(shí)應(yīng)采用胰島素治療，嚴(yán)格控制血糖。

肥胖的2型糖尿病病人服用磺脲類降糖藥物，可能使體重進(jìn)一步增加，一般首選雙胍類降糖藥或糖苷酶抑制劑。第30頁/共52頁格列奈類藥物的種類及應(yīng)用目前的格列奈類瑞格列奈（諾和龍）那格列奈（唐力）KAD-1229:那格列奈類似物，臨床試驗(yàn)階段格列奈類的應(yīng)用單用適用于輕中度患者重度患者采用聯(lián)合用藥方式，與二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物優(yōu)勢互補(bǔ)第31頁/共52頁

瑞格列奈促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素的作用機(jī)理基本同磺脲類。與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可取得良好降糖效果，明顯優(yōu)于二藥單用。單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，低血糖發(fā)生較少，且多輕微，與二甲雙胍合用時(shí)則需注意避免較重低血糖。此藥特點(diǎn)為能快速使胰島素釋放，恢復(fù)胰島素早相分泌,有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐時(shí)服用。

第32頁/共52頁雙胍類適用于II型、肥胖的患者

雙胍類藥主要不刺激胰島素分泌，它的作用主要是讓身體里面的胰島素在細(xì)胞水平的利用上能夠提高，所以雙胍類藥不會引起低血糖。雙胍類的用藥由于它對胃腸道有點(diǎn)刺激，所以剛開始用藥的時(shí)候，一般主張一頓飯吃第一口，把藥送進(jìn)去，這樣做減少對胃的刺激，或者吃飯了以后立馬把藥吃進(jìn)去。第33頁/共52頁

4種情況可放心用

⑴經(jīng)飲食控制和體育鍛煉，血糖仍未降到滿意水平者。

⑵肥胖的高血糖患者。因?yàn)檫@類患者服用這類藥物不會使體重進(jìn)一步增加，而且還有點(diǎn)減低體重的功效，有人甚至認(rèn)為雙胍類降糖藥可用于糖耐量損害者及肥胖的治療。

⑶可以與磺脲類降糖藥、葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑二酮類和胰島素合用，加強(qiáng)降糖力度。同時(shí)可以加用雙胍類降糖藥以減少胰島素的用量。

⑷年齡不太大、肝腎功能問題不大，而且沒有發(fā)生酮癥危險(xiǎn)的患者。第34頁/共52頁4大副作用

⑴乳酸性酸中毒。雙胍類降糖藥，尤其是降糖靈的最嚴(yán)重的副作用就是乳酸性酸中毒。當(dāng)降糖靈的劑量大于每日150毫克時(shí)，就會使體內(nèi)乳酸的生成量有所增加。老年人，或者年齡雖然不太大，但心血管、肺、肝、腎有問題的糖尿病患者，由于體內(nèi)缺氧，乳酸的生成增多，而其代謝、清除發(fā)生障礙，容易發(fā)生乳酸性酸中毒，這類患者如服用較大量的降糖靈，發(fā)生乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)性就明顯增大。

⑵消化道反應(yīng)。表現(xiàn)為食欲下降、惡心、嘔吐、口干、口苦、腹脹、腹瀉等，降糖靈引起胃腸道癥狀的可能性比二甲雙胍大，其程度也比二甲雙胍嚴(yán)重。第35頁/共52頁⑶肝、腎損害。對于肝功能不正常，轉(zhuǎn)氨酶升高的糖尿病患者，或是腎功能不好，尿蛋白持續(xù)陽性，甚至血中肌酐和尿素氮等堆積、升高的患者，雙胍類降糖藥有使肝、腎功能進(jìn)一步變壞的危險(xiǎn)，最好不用。

⑷加重酮癥酸中毒。降糖靈能促進(jìn)酮體的生成，所以有酮癥酸中毒或酮癥酸中毒傾向的糖尿病患者不宜用之。第36頁/共52頁

有以下情況者，應(yīng)禁用雙胍類降糖藥：

（１）伴有肝腎功能損害、慢性胃腸病、消瘦及有黃疸病的人（２）孕期及產(chǎn)后的女性糖尿病患者（３）服用雙胍類藥物后，有嚴(yán)重惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀者（４）有嚴(yán)重并發(fā)癥（如酮癥酸中毒、高滲昏迷等）的糖尿病患者（５）嗜酒及長期服用西米替丁的患者。第37頁/共52頁α-葡萄糖苷酶抑制劑作用機(jī)制可逆性地抑制小腸粘膜的α-葡萄糖苷酶活性，降低消化復(fù)雜多糖和蔗糖速度，延緩葡萄糖吸收，可降低餐后血糖升高；第38頁/共52頁應(yīng)用

可單用或與其他降血糖藥合用治療糖尿?。á裥蛦斡脽o效）尤適用于肥胖型糖尿病患者尚有伏格列波糖（倍欣）不良反應(yīng)體內(nèi)幾乎不吸收耐受性好、安全性高胃腸脹氣，偶有腹痛、腹瀉，低血糖發(fā)生率低第39頁/共52頁胰島素增敏劑噻唑烷二酮類：如羅格列酮，吡格列酮。藥理作用

增加脂肪及肌肉組織對葡萄糖的攝取和氧化；增加糖原和脂質(zhì)合成；減少肝糖原輸出及糖原分解；增強(qiáng)對肝組織、脂肪組織和肌肉組織對胰島素的敏感性；保護(hù)β細(xì)胞及改善胰島素應(yīng)答的作用，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)；糾正糖、脂代謝紊亂降低糖化血紅蛋白(HbAIc)水平第40頁/共52頁不刺激胰島素分泌，但作用依賴于胰島素，若胰島素嚴(yán)重缺乏則不能奏效。最突出的特點(diǎn)是能改善β細(xì)胞功能和胰島素抵抗。降低血糖但不引起低血糖。可使餐后胰島素、C肽和胰島素原下降。機(jī)制：直接與過氧化物酶—增殖體受體結(jié)合并激活而產(chǎn)生作用。PPARγ存在于肝臟、脂肪組織和骨骼肌中，該藥能增加末梢組織對糖的攝取和處理作用，并抑制肝糖異生從而降低血糖。第41頁/共52頁1.羅格列酮（文迪雅）

作用特點(diǎn)是：提高機(jī)體組織對胰島素的敏感性，改善胰島素β細(xì)胞的功能。還可降低病人體內(nèi)總膽固醇和甘油三酯的濃度，起到防治糖尿病并發(fā)癥的作用。老年人和伴有腎功能不全的糖尿病患者也可選用此藥。

第42頁/共52頁2.吡格列酮（曲格列酮）（艾?。?/p>

是作用最強(qiáng)的胰島素增敏劑。它可以使人體內(nèi)的胰島素得以充分的利用。它還能顯著降低病人血漿中游離脂肪酸的濃度。而游離脂肪酸對胰島β細(xì)胞具有脂毒性。故有保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。臨床研究證明，曲格列酮可以明顯改善肥胖患者及糖耐量減低患者機(jī)體組織對胰島素的敏感性，從而延緩或防止其向２型糖尿病轉(zhuǎn)變。第43頁/共52頁適用于２型糖尿病患者，但下列病人禁用：

（１）伴有水腫的糖尿病患者；（２）伴有嚴(yán)重肝臟病變的糖尿病患者；（３）１型糖尿病患者；（４）伴有糖尿病酮癥酸中毒的患者；（５）孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；（６）１８歲以下的糖尿病患者第44頁/共52頁胰島素

適應(yīng)癥1、適用于Ⅰ型糖尿病2、Ⅱ型糖尿病患者藥物降糖效果不佳者3、糖尿病伴酮癥酸中毒、大手術(shù)前后、妊娠期糖尿病、糖尿病伴嚴(yán)重肝病、繼發(fā)性糖尿病等。4、合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)者、口服降糖藥治療繼發(fā)失效者、難以分型的消瘦糖尿病患者，均可使用胰島素治療第45頁/共52頁分類a、超短(速效)效胰島素：有優(yōu)泌樂（賴脯胰島素）和諾和銳（門冬胰島素）等?？刂撇秃蟾哐牵鹦Э欤_(dá)峰快，作用持續(xù)時(shí)間也短。b.短效：即最常用的一種普通胰島素，有豬和人胰島素兩種。諾和靈R、優(yōu)泌林R和甘舒霖R。c.中效(低魚精蛋白鋅胰島素)：有諾和靈N，優(yōu)泌林N和甘舒霖N。中效胰島素每日注射一次或兩次，應(yīng)根據(jù)病情決定。皮下或