現(xiàn)代藥劑學新進展

現(xiàn)代藥劑學新進展第1頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六藥劑學是研究藥物劑型及制劑的一門綜合性學科其主要研究內(nèi)容包括：劑型的基礎(chǔ)理論、制劑的生產(chǎn)技術(shù)、產(chǎn)品的質(zhì)量控制、合理的臨床應(yīng)用研究、設(shè)計和開發(fā)藥物新劑型及新制劑是其核心內(nèi)容。隨著科學技術(shù)的飛速進步，特別是數(shù)理、生命、材料、電子和信息等科學領(lǐng)域的發(fā)展和信息等科學領(lǐng)域的發(fā)展和創(chuàng)造，極大地推動了藥劑學的發(fā)展，使藥劑學從經(jīng)驗探索階段步入了科學研究階段。第2頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六藥劑學發(fā)展簡歷1.藥劑學：古代→近代→現(xiàn)代藥劑學2.藥物制劑（安全、有效、穩(wěn)定）：普通制劑（第一代）長效制劑（第二代）緩控釋、透皮、速釋等制劑（第三代）靶向制劑（第四代）第3頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六現(xiàn)代藥劑學的核心內(nèi)容是：在現(xiàn)代理論指導下，應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)開展藥物劑型及制劑的研究，在完善和提高現(xiàn)有普通劑型及制劑的生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制的同時，藥物傳遞系統(tǒng)（drugdeliverysystem,DDS）的出現(xiàn)是藥劑學領(lǐng)域中現(xiàn)代科學技術(shù)進步的結(jié)晶，大量新型藥物劑型及制劑的問世是藥劑學研究領(lǐng)域中取得突破性進展的重要標志性成果。綜合現(xiàn)代藥劑學研究領(lǐng)域中取得的主要成果，概括為：快速起效、緩控釋和靶向性新技術(shù)、新制劑與新劑型。第4頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六1.快速起效新技術(shù)、新制劑與新劑型根據(jù)某些需及時治療的疾?。ㄈ缧慕g痛等），盡管臨床首選方案是采用注射給藥，但該用藥方案必須在醫(yī)療機構(gòu)中實施，對處理遠離醫(yī)療機構(gòu)的突發(fā)性病例無能為力，雖然散劑、顆粒劑、泡騰制劑的沖服固然有快速起效作用，但攜帶和使用極為不便，因此，研制具有快速起效、攜帶方便的藥物制劑及劑型是其主要研究方向，口腔、鼻腔和肺部給藥系統(tǒng)為研究熱點第5頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六1.1速釋型口腔給藥系統(tǒng)藥物經(jīng)口腔粘膜吸收直接入血，具有快速起效，生物利用度高（避免胃腸道和肝臟“首過效應(yīng)”），提高服藥順應(yīng)性和臨床療效等特點。速崩和速溶技術(shù)是速釋型口腔給藥系統(tǒng)的主要技術(shù)。速崩技術(shù)系利用處方中崩解劑遇水快速膨脹特性，使片劑快速崩解，促使藥物快速釋放，達到快速起效之目的，采用該技術(shù)制備的片劑一般片型較小，硬度適中。第6頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六速溶技術(shù)系利用處方組分遇水快速溶解之特性，使片劑骨架快速溶蝕，促使藥物快速釋放，達到快速起效之目的，采用該技術(shù)制備的片劑一般片型較小，硬度較小，具有蜂窩狀結(jié)構(gòu)，需特殊包裝，可在無水情況下含服。冷凍干燥技術(shù)制備工藝較成熟，上市品種名稱有：Expidet，Lyoc，Rapidisc，Wafer，Zydis等。第7頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六口腔速崩和速溶技術(shù)

技術(shù)名稱 類型 技術(shù)特征

分散型 速崩 高效崩解劑和適量表面活性劑

微泡型 速崩 崩解劑和少量發(fā)泡劑（CO2↑）

冷凍干燥

速溶

冷凍干燥獲高空隙率骨架

噴霧干燥

速溶

噴霧干燥獲多孔顆粒直接壓片

微粒載體

速溶

閃流技術(shù)獲無定型顆粒直接壓片

固態(tài)溶液

速溶

固態(tài)溶液除溶劑獲高空隙率骨架

顆粒表面潤濕

速溶

濕材直接壓片后干燥獲多孔結(jié)構(gòu)

微型致孔

速溶 揮發(fā)組分壓片后除去獲微孔結(jié)構(gòu)第8頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六1.2

速釋型鼻腔給藥系統(tǒng)藥物經(jīng)鼻腔粘膜眾多的細微絨毛表面和毛細血管迅速吸收進入人體循環(huán)，避免胃腸道和肝臟“首過效應(yīng)”，具有快速起效特征。該系統(tǒng)對大多數(shù)小分子藥物具有吸收迅速、完全（如可卡因、納絡(luò)酮、阿托品、維生素、雌二醇等），提高大分子和生物技術(shù)藥物的鼻腔吸收是目前的主要研究方向之一，其中經(jīng)鼻腔接種疫苗的傳遞系統(tǒng)已取得了較大進展，研究近況見下表。第9頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六鼻腔接種疫苗的傳遞系統(tǒng)研究近況種類

疫苗種類

制劑主要組分

效果

混懸液

肺炎球菌疫苗

生理鹽水

與皮下注射相當

溶液劑

白喉毒素疫苗

吐溫、甘油等

與皮下注射相當

微粒

流感病毒疫苗

聚乳酸等衍生物

產(chǎn)生極高的抗體

微乳

合胞病毒包膜抗原

吐溫、Pluronic等促進粘膜轉(zhuǎn)運

脂質(zhì)體

滅活鼠疫菌疫苗卵磷脂等顯著增加應(yīng)答流感病毒核蛋白

卵磷脂等

促進免疫應(yīng)答

納米粒

百日咳疫苗

脫乙酰殼聚糖

與皮下注射相當

流感病毒疫苗

脫乙酰殼聚糖

比皮下注射更強第10頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六1.3

速釋型肺部給藥系統(tǒng)鑒于肺部的吸收總面積大（約為25~100m2），肺部給藥與靜脈注射具有相當?shù)钠鹦俣龋?0年代氣霧劑即用于肺部給藥，肺部給藥系統(tǒng)2002年的銷售額達23億美元，2005年預計可達91億美元。干粉吸入劑是近年來肺部給藥系統(tǒng)的研究“熱點”，該制劑的關(guān)鍵技術(shù)是：有效控制藥物粒徑（適合肺部給藥的微粒粒徑約為5μm）和改進吸入裝置。研究近況見下表第11頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六微粒制備技術(shù)

技術(shù)名稱

技術(shù)特征

微粒特征

氣流粉碎

高速運動粒子間碰撞粉碎

不規(guī)則

球磨粉碎

硬質(zhì)球體間碰撞粉碎

不規(guī)則

噴霧干燥

藥物溶液噴霧干燥

均勻球體

超臨界粉碎

CO2超臨界粉碎

不規(guī)則

水溶膠

溶膠快速沉淀

球體或不規(guī)則控制結(jié)晶

改變?nèi)軇┛焖俳Y(jié)晶

球體或不規(guī)則第12頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六給藥裝置的發(fā)展

英文名稱

中文名稱

適應(yīng)性

MDIs（MeterDoseInhaler）

壓力定量裝置液體制劑

DPIs（DryPowderInhaler）

干粉吸入裝置固體微粒

UIs（UltrasonicInhaler）

超聲動力裝置固體/液體

LBIs（Liquid-basedInhaler）

液態(tài)吸入裝置液體制劑第13頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六2．緩控釋新技術(shù)、新制劑與新劑型緩控釋技術(shù)種類繁多，上市品種已達數(shù)百種，但絕大部分屬于緩釋型，真正意義上的控釋制劑較少。根據(jù)釋藥機理，緩控釋技術(shù)可大體分為骨架型和包衣型。2.1注射型緩控釋技術(shù)新進展根據(jù)該技術(shù)總體可分為三大類見下表。第一類制劑已較早用于臨床，延效時間較短；第二類制劑具有超長效作用，已有部分產(chǎn)品上市（新技術(shù)見靶向部分）；第三類制劑中的固體植入劑已用于臨床，但因需手術(shù)埋植，前景欠佳，采用液體注射在體凝固技術(shù)制備的埋植系統(tǒng)，因避免手術(shù)埋植具有較高的開發(fā)潛力。在體凝固系統(tǒng)分類見下表。第14頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六注射型緩控釋技術(shù)總體分類

類型 主要制劑和技術(shù)類型

第一 液態(tài)注射系統(tǒng)（混懸劑、乳劑和油劑等）

第二 微粒注射系統(tǒng)（微囊、脂質(zhì)體、微球、毫微粒等）

第三 注射埋植系統(tǒng)（固體植入劑、在體凝固系統(tǒng)等）

在體凝固系統(tǒng)分類

類型 技術(shù)特征 常用材料

熱塑塑料 低熔點材料，需加熱后使用聚乳酸、乙交酯、已內(nèi)酯等

在體交聯(lián) 熱硬化，光交聯(lián)，離子交聯(lián)等海藻酸、寡糖、聚乳酸等

在體沉淀 溶劑遷移、熱誘導等 聚丙烯酸類、泊洛沙姆等

在體固化 遇水形成凝膠狀液晶結(jié)構(gòu) 植物油、脂肪酸甘油酯等第15頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六2.2水凝膠緩控釋技術(shù)新進展親水凝膠具有阻滯藥物擴散而起緩釋作用，鑒于水凝膠有吸收大量水分的能力，從生物學角度看，具有獲得免疫耐受表面和基質(zhì)的必要性質(zhì)和較好的組織相容性。水凝膠根據(jù)分子解離特性，可分為中性和離子型（其中包括陰、陽和兩性離子）分子烙?。╩olecularimprinting）技術(shù)在制備智能、刺激敏感型水凝膠方面的應(yīng)用，使水凝膠在不同pH、溫度、離子強度、電場等特定環(huán)境下調(diào)節(jié)藥物的釋放，促進了水凝膠技術(shù)在藥物傳遞系統(tǒng)方面的進一步發(fā)展。如將葡萄糖氧化酶固定在pH敏感型水凝膠已用于控釋胰島素的載體研究，葡萄糖氧化酶作為葡萄糖感應(yīng)器與葡萄糖發(fā)生酶促反應(yīng)，產(chǎn)生葡萄糖酸而降低介質(zhì)的pH，使凝膠膨脹發(fā)生顯著改變，達到控制釋放胰島素。第16頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六水凝膠緩控釋技術(shù)新進展水凝膠種類 模型藥物 特征

明膠及衍生物 胰島素 酶感應(yīng)，pH敏感

聚乙烯醇及衍生物胰島素 酶感應(yīng)，pH敏感

N-異丙基丙烯酰胺茶堿 熱和離子強度敏感

小分子明膠及衍生物亞得里亞霉素

pH敏感第17頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六2.3胃內(nèi)滯留漂浮型緩控釋技術(shù)新進展胃內(nèi)滯留漂浮型給藥系統(tǒng)旨在提高下述藥物的療效：（1）小腸上部吸收的藥物（如維生素類等）；（2）某些弱酸性、中性或堿性藥物在胃液（酸性）中溶解度大于腸道環(huán)境，當經(jīng)過腸道時會降低溶解度和吸收速度的藥物；（3）抗酸劑和在胃中起作用的藥物。最初的設(shè)計方案主要是采用輕質(zhì)材料（密度<1）提高制劑在胃中的滯留釋藥時間，氣體漂浮、生物粘附和支架滯留是其新進展（見下表）。支架滯留技術(shù)系采用體內(nèi)生物降解材料制備彈性支架折疊裝入膠囊，服用后囊殼溶解，支架恢復原狀滯留于胃中，支架形狀有：鏤空四面體、環(huán)型和幾何框架結(jié)構(gòu)等，若在支架中加入適量硬質(zhì)材料可延長胃內(nèi)滯留時間。第18頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六胃內(nèi)滯留漂浮型技術(shù)新進展類型 劑型 技術(shù)特征/主要組分

氣室漂浮型 中空小丸/微球等 內(nèi)含氣體使密度<水、空氣

微泡漂浮型 膠囊/多層片等產(chǎn)氣漂浮（酸+碳酸鹽）

體積膨脹型 膠囊/片劑等 體積膨脹滯留胃中 高膨脹親水材料

胃內(nèi)粘附型 微?；蛭⑶?材料遇水粘附于胃壁 丙烯酸類陽離子材料

胃內(nèi)支架型 膠囊 囊殼溶解支架彈開 聚乳酸等生物降解材料第19頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六3．靶向性新技術(shù)、新制劑與新劑型根據(jù)靶向制劑基本定義和發(fā)展歷程，結(jié)合臨床給藥途徑可大體分為三大類（見下表），介入療法是第一類制劑的新發(fā)展，結(jié)腸定位和微粒注射靶向是目前靶向技術(shù)的研究“熱點”，特別是微粒靶向修飾技術(shù)實現(xiàn)了主動靶向給藥系統(tǒng)。靶向制劑大體分類類型 靶向特征 給藥途徑/典型制劑

第一類 僅作用于給藥部位 腔道、皮膚和關(guān)節(jié)等/局部注射

第二類 經(jīng)胃腸道定位 胃腸道/腸溶或結(jié)腸定位

第三類 經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)定位 注射/微粒注射傳遞系統(tǒng) 第20頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六3.1結(jié)腸定位技術(shù)新進展表10結(jié)腸定位技術(shù)分類類型 釋藥特征 典型材料/技術(shù) 進展

pH依賴 高pH時溶解釋藥 腸溶材料 已用于臨床

時間依賴設(shè)定時間溶解釋藥 交聯(lián)/高聚物 已用于臨床

綜合時滯pH和時間綜合型 腸溶和交聯(lián) 已用于臨床

結(jié)腸粘附高聚物經(jīng)結(jié)腸酶降巖藻糖胺動物研究解成小分子粘性物及其衍生物（定位和緩釋）

酶依賴結(jié)腸酶降解釋藥 果膠、多糖、環(huán)糊精偶氮類高聚物等臨床研究

機械脈沖外部控制釋藥 電磁/超聲波 動物研究

直接靶向作用于M和巨噬細胞 靶向微球 動物研究第21頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六3.2脂質(zhì)體技術(shù)新進展脂質(zhì)體（liposomes）是最早用于靶向給藥的載體，因其生物相容性好，載藥及靶向效果明確，長期活躍在靶向制劑研究領(lǐng)域，隨著載體材料的改進和修飾，相繼出現(xiàn)了多種類型的靶向制劑，如免疫脂質(zhì)體、長循環(huán)脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、隱形脂質(zhì)體、pH和熱敏感脂質(zhì)體等，主動靶向型脂質(zhì)體是其主要研究方向。第三代抗體介導脂質(zhì)體較典型的結(jié)構(gòu)是抗體-PEG-脂質(zhì)體，抗體具有特異識別功能，PEG具有屏蔽RES的識別。受體介導脂質(zhì)體較為成功的是葉酸-PEG-脂質(zhì)體，對腫瘤細胞有明顯靶向性，采用精-甘-天冬-絲四肽修飾的脂質(zhì)體能濃集于血栓部位，甘乳糖-脂質(zhì)體有腦靶向。pH、溫度敏感脂質(zhì)體結(jié)合抗體、受體介導技術(shù)和磁性定位技術(shù)，可極大提高脂質(zhì)體的靶向性。第22頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六主動靶向型脂質(zhì)體基本類型類型 技術(shù)特性主要組分

抗體介導型 屏蔽RES識別，單抗-PEG-脂質(zhì)體抗原-抗體特異結(jié)合

受體介導型 受體-配基特異作用 葉酸、甘乳糖脂質(zhì)體

pH敏感型 酸、堿調(diào)節(jié)釋藥 pH敏感類脂或聚電解質(zhì)

溫度敏感型 溫度調(diào)節(jié)釋藥 卵磷脂酰膽堿等

磁性定位 外加磁場定位 磁性材料（Fe3O4等）第23頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六3.3微球技術(shù)新進展微球（microspheres）系用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球體或類球型微粒，其粒徑一般在1~500μm。微球可用于口服（如胃內(nèi)漂浮、胃腸道粘附等）、鼻腔、眼內(nèi)、肺吸入、注射等多種給藥途徑，根據(jù)其體內(nèi)釋藥特性，微球制劑可分為速釋型（肺吸入等）、緩控釋型（口服等）和靶向型三大類。注射型緩控釋（如肌肉、皮下注射）和靶向（如靜脈、動脈注射）制劑是其主要研發(fā)方向。第24頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六微球制備主要技術(shù)類型 技術(shù)特征 主要組分

乳化-化學交聯(lián)法載體溶于水→乳化→交聯(lián)固化明膠、白蛋白、殼聚糖等乳化-溶劑蒸發(fā)法載體溶于揮發(fā)溶劑→乳化→聚合酸酐、聚酯等揮發(fā)固化 乳化-加熱固化法載體溶于水→乳化→加熱固化白蛋白等

噴霧干燥法 載體溶液→噴霧法分散→干燥固化白蛋白、殼聚糖

相界面聚合 載體單體在相界面交聯(lián)聚合成微球聚氨酯、聚醚多元醇等第25頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六3.4納米粒技術(shù)新進展自1959年理查得·費因曼提出納米概念至今，納米技術(shù)已廣泛用于各個領(lǐng)域，納米粒藥物傳遞系統(tǒng)（見下表）的研究和應(yīng)用，使現(xiàn)代藥劑學研究內(nèi)容進入了一個嶄新階段。本段主要綜述固體脂質(zhì)納米粒、微乳和聚合物膠束納米粒藥物傳遞系統(tǒng)類型 粒徑范圍 主要載體組分

納米級脂質(zhì)體 10~500nm 卵磷脂等表面活性劑

納米級微球 10~500nm PLA等生物降解聚合物

固體脂質(zhì)納米粒 10~500nm 硬脂酸等類脂質(zhì)材料

微乳 10~100nm 表面活性劑、助表等

聚合物膠束 <100nm 具有兩親性質(zhì)的聚合物第26頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六3.4.1固體脂質(zhì)納米粒固體脂質(zhì)納米粒（solidlipidnanoparticles，SLN）是由多種類脂質(zhì)材料（如脂肪酸、脂肪醇等）形成的固體納米級顆粒，其性質(zhì)穩(wěn)定，制備工藝簡單（見下表）具有緩釋（口服、im、肺吸入、透皮等）和靶向（iv）作用。但載藥能力有限（一般僅1~5%），類脂轉(zhuǎn)晶或發(fā)生凝膠化等不穩(wěn)定現(xiàn)象。第27頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六固體脂質(zhì)納米粒制備方法制備方法 載體及輔料 技術(shù)特征/藥物

高壓均質(zhì)法 硬脂酸、普羅沙姆等加熱熔融高壓分散冷卻固化/喜樹堿（iv）

微乳稀釋法 脂肪酸、乳化劑加熱乳化成微乳，冷水和助乳化劑 稀釋固化/環(huán)孢素（iv）

溶劑揮發(fā)法 類脂、有機溶劑、類脂溶解后制成微乳，乳化劑 除溶劑固化/醋酸膽固醇第28頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六3.4.2微乳（microemulsions）微乳一般由油、水、乳化劑和助乳化劑組成，屬于熱力學穩(wěn)定體系，制備工藝簡單（見下表），但微乳的載藥量較小（一般<15%）；自微乳屬于高濃度微乳，載藥量大，穩(wěn)定性好；固體微乳屬于固化的自微乳體系。微乳制備方法制備方法 技術(shù)特征

加水法 藥物溶于油、乳化劑和助乳化劑混合液中，加水乳化成微乳

加助乳化劑法 藥物溶于油、乳化劑+水成乳劑+助乳化劑成微乳

交替加入法 藥物溶于油相和助乳化劑中，乳化劑分散于水中，交替加入混合成微乳第29頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六微乳、自微乳和固體微乳的特點類型 處方主要組分 用途

微乳 油、水、乳化劑口服、注射、透皮和助乳化劑（稀溶液）

自微乳油、乳化劑、助乳化劑口服（軟膠囊（或含少量水，粘稠液體）或硬膠囊）

固體微乳油、乳化劑、助乳化劑和固體吸收劑（固體）口服（固體制劑）第30頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六3.4.3聚合物膠束聚合物膠束（polymericmicelles）是由具有兩親性質(zhì)的聚合物分子鏈卷曲形成的微粒，該微粒具有內(nèi)部疏水，外部親水的特征，粒徑一般<100nm。聚合物親水區(qū)一般由PEG和聚氧乙烯（PEO）基團組成，疏水區(qū)常常是聚氧丙烯、聚笨乙烯聚酯等基團組成。聚合物膠束包埋藥物的能力與膠束和藥物性質(zhì)有關(guān)，膠束疏水鏈增長及藥物疏水性增強有利于包埋，但疏水鏈過長使膠束粒徑變大，易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，穩(wěn)定性下降。載藥聚合物膠束已用于許多難溶性藥物的載體第31頁，共34頁，2023年，2月20日，星期六載藥聚合物膠束制備方法制備方法 技術(shù)特征

物理包埋法/透析法 聚合物溶于有機溶劑，加入藥物攪拌包埋，蒸餾水透析后冷凍干燥

乳化法 聚合物、藥物溶于不同溶劑，混合乳化，揮發(fā)有機溶劑后冷凍干燥

化學結(jié)合法 藥物分子以共價鍵結(jié)合在聚合物的疏水鏈區(qū)，有效控釋藥物的釋放